抗高血压药物的合理应

抗高血压药物的合理应用中南大学湘雅三医院湖南省高血压研究中心

袁洪脑卒中病人李欣等，抗生素合理应用倡议中国处方药2002.11,（9）：9医院不合理用药年“杀”50万人—唐静波教授我国5千万残疾人中，1/3为听力残疾，病因的60-80%是氨基糖苷类抗生素使用不当。1千3百万人是氨基糖苷类抗生素耳聋，巧合的是21位千手观音演员有17位是抗生素所致聋哑（央视报道）这种ADE所致药源性耳聋占80.9%安全性有效性适当性经济性合理用药基本要素01一般人群及特殊人群05影响药物作用的因素04个体化治疗02药物的选择03降压药物的联合应用06药物的相互作用07药物的安全性评价高血压合理用药研究基本内容2007ESC/ESH治疗目标2007ESH/ESC中国高血压防治指南2005血压目标至少应<140/90mmHg，如能耐受，全体高血压患者均可进一步降低有糖尿病或肾病的高血压患者，其血压应<130/80mmHg老年高血压患者目标血压为150/90mmHg以下，主要是根据已有的临床试验目标值,同时考虑到老年高血压患者收缩压的控制难度相对较大及自身特点抗高血压药作用部位及机制中枢性降压药β受体阻断药减少交感神经放电活动（减少心排出量、降低外周阻力）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药β受体阻断药减慢心率和减弱收缩力（减少心排出量）α受体阻断药钙拮抗药血管扩张药RAS抑制药钾通道开放药舒张血管平滑肌（降低外周阻力）利尿药RAS抑制药β受体阻断药

降低血容量（减少心排出量）科学的理论基础及选择性的作用机理简单的药代动力学持续的降压效果突出的安全性和耐受性优于目前其他降压药物治疗易于特殊人群的使用降压外的其他有利作用理想抗高血压药物的条件药物选择的临床参考英国高血压学会(BHS)建议青年(如<55岁)

和非黑人老年人(如

55岁)

或黑人Step1

Step2

Step3

Step4

顽固性高血压加用:利尿剂；或

-阻滞剂；或β-阻滞剂A:ACEI或ARB C:CCB D:噻嗪类利尿剂A

A

CorDCorD+++CDHypertension:managementofhypertensioninadultsinprimarycare:partialupdate.London:RoyalCollegeofPhysicians,2006.AALLHAT研究中药物使用和血压控制年年年%患者1种药物01基线2种026个月控制%<140/90mmHg04Cushmanetal.JClinHypertens.2002;4:393-404.3种03试验设计DavisBR,etal.AJH.1996;9:342-360.42,418名高危高血压患者随机络活喜®氯噻酮多沙唑嗪赖诺普利X适合降脂治疗不适合降脂治疗普伐他汀常规治疗(UsualCare)随访：发生冠心病，死亡，或研究结束随机ALLHAT:冠心病事件和脑卒中JAMA2000;283:1967-75;JAMA2002;288:2981-97.-2氯塞酮更好新药更好CHD复合CHD–40–200+20+40脑卒中-1+30+5+10-7+15+19*每1000病人年；†Cox回归分析苯磺酸氨氯地平赖诺普利多沙唑嗪0.650.810.710.970.180.050.280.020.0418.819.015.733.234.732.69.010.510.619.231.29.3氯塞酮*新药*p†ALLHAT:ACEIvsCCB

RR(95%CI)赖诺普利更好苯磺酸氨氯地平更好

1.01(0.91-1.11)CHD

1.05

(0.97-1.13)

死亡

1.04(0.97-1.12)复合CHD

脑卒中复合CVD

ESRD

癌症GI出血HF心绞痛

血管再通术PAD0.51.02.01.23(1.08-1.41)1.06(1.00-1.12)

0.99(0.77-1.26)

1.01(0.91-1.12)1.20(1.06-1.37)p=0.004

0.87(0.78-0.96)p=0.0071.12(1.00-1.24)

1.00(0.91-1.11)1.19(1.01-1.40)p=0.036p=0.045p=0.047p=0.003高血压病的药物治疗降压药的联合应用“规范化”要求相同一致，而“个体化”要求因人而异，必须同时坚持“规范化”和“个体化”1规范化就是按“指南”办事2个体化的核心是紧密结合每一位患者的“具体情况”3高血压治疗的规范化和个体化抗高血压药物个体差异药物剂量范围（mg）速尿20-250利尿酸50-400氨体喋啶25-200普萘洛尔10-240美托洛尔12.5-200卡托普利6.25-25异喹胍20-400缬沙坦80-320维拉帕米80-480利血平0.125-1不同类型降压药物单药治疗总有效率比较

——BarryJ.Materson,DomenicJ，etal.Single-DrugTherapyforHypertensioninMen–AComparisonofSixAntihypertensiveAgentswithPlacebo.NEnglJMed,1993,328:914-921地尔硫卓阿替洛尔可乐定氢氯噻嗪卡托普利哌唑嗪N=1292P>0.05amonggroups导致降压疗效个体差异的影响因素年龄01体重02性别03身高04遗传（基因型）05环境因素06妊娠07并发症08病程09临床医师一直梦想有一种方法能够预测患者属何种反应人群，以便为患者选择有效药物和剂量经验治疗阶梯治疗循证医学个体化治疗属于群体治疗，不能指导个体用药经验治疗阶梯治疗个体化治疗循证医学传统诊断导向治疗诊断常规剂量安全/有效无效/毒性调整剂量/改药安全/有效基因导向性量体裁衣治疗诊断依基因型选药/确定剂量安全、有效确定基因型根据指南确定一线降压药物基因筛查排除疗效和不良反应方面不适个体合并用药有无不良药物相互作用根据多因素预测个体药物反应根据激素水平、血流动力参数推荐药物优化的药物降压治疗方案高血压个体化用药优化方案遗传决定了多少性状？遗传可以决定身高、体重……同样，遗传也决定了药物反应的个体差异β1肾上腺素受体基因多态性的指导作用

基因型相应基因型诊断用药建议药物名称平均剂量(mg)推荐剂量(%)Arg389纯合子亲和力正常美托洛尔25mg/次，2次/日100％阿替洛尔50mg/次，1日/次100％比索洛尔5mg/次，1日/次100％Arg389/Gly389杂合子亲和力下降美托洛尔25mg/次，2次/日150％阿替洛尔50mg/次，1日/次150％比索洛尔5mg/次，1日/次150％Gly389纯合子无亲和力美托洛尔25mg/次，2次/日建议改用其他药物阿替洛尔50mg/次，1日/次建议改用其他药物比索洛尔5mg/次，1日/次建议改用其他药物药物代谢酶-CYP2D6基因多态性对降压药物的影响基因型表型相应代谢酶活性用药建议药物名称平均剂量(mg)推荐剂量(%)CYP2D6*1/*1EM活性正常美托洛尔25mg/次，2次/日140％普罗帕酮100mg/次，3次/日130％曲匹西隆10mg/日130％卡维地洛25mg/次，1次/日110％氟卡尼200110％CYP2D6*1/*10IM活性下降美托洛尔25mg/次，2次/日60％普罗帕酮100mg/次，3次/日80％曲匹西隆1080％卡维地洛25mg/次，1次/日100％氟卡尼20090％CYP2D6*10/*10PM无正常活性美托洛尔25mg/次，2次/日30％普罗帕酮100mg/次，3次/日40％曲匹西隆1030％卡维地洛25mg/次，1次/日80％氟卡尼20080％体内药物浓度差异药物效应差异代谢酶功能差异受体功能差异临床疗效差异不良反应差异基因多态性酶蛋白差异受体蛋白差异β受体阻滞剂基因导向降压治疗疗效评价CYP2D6*10*10基因型患者给予25mg/d～100mg/d即有较好的疗效老年人β1-AR数目减少，但若为Arg389Arg敏感基因型，给予高剂量美托洛尔可减弱这种作用使血压进一步下降CellBioInt,2008,(31)S7JINTMEDRES,2008,inpressCYP2D6*10基因型的影响β1-AR基因389位基因型的影响

N=128P＜0.05

N=98P＜0.01

CCB基因导向降压治疗疗效评价携带CYP3A5*3*3基因型肾移植后高血压患者血压下降值显著高于CYP3A5*1*1

中华心血管病学杂志，2008，36（s）：241CYP3A5基因型对5mg/d氨氯地平降压疗效的影响

N=150P＜0.05*络活喜®:独特的CCB

好的安全性,迄今无药物相互作用报道络活喜®硝苯地平控释片非洛地平缓释片有相互作用的药物未发现地高辛阿卡波糖西咪替丁酮康唑伊曲康唑氟康唑苯巴比妥卡马西平西咪替丁酮康唑伊曲康唑红霉素苯巴比妥卡马西平01强效02平稳03持久04有效控制晨峰血压05联合降压的理想选择苯磺酸氨氯地平高质量降压高质量降压：强效VALUE:

JuliusSetal.Lancet.June2004;363.FransH.H.Leenenetal.Hypertension.2006;48:374-384ASCOT-BPLA:BjornDahlof,etal.Lancet2005;366:895–906降压幅度(mmHg)5年4.2年5.5年治疗时间病人数152451810219257基线血压155/88mmHg146/84mmHg164/95mmHg-11.5-10-17.3-15.2-27.5-25.7赖诺普利缬沙坦阿替洛尔高质量降压：平稳CanJCardiol.1998May;14(5):682-8.在同等条件下比较3种长效CCB的T/P比值苯磺酸氨氯地平的T/P比值高于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片硝苯地平控释片60mg苯磺酸氨氯地平10mg非洛地平缓释片5mgDBPSBPDBPSBPDBPSBPT/P比值高质量降压：平稳ZannadFetal.AmJHypertens1996;9:633-643.ZanchettiAJournalofHypertension1994;12(Suppl8):S97-S106.苯磺酸氨氯地平100%患者T/P比值>50%，这一分布规律说明它在普遍人群中拥有降压平稳性100%患者

T/P比值>50%72%患者

T/P比值>50%硝苯地平控释片苯磺酸氨氯地平高质量降压：持久OleLederballePedersenetal.JournalofHypertension2007,25:707–712苯磺酸氨氯地平控制服药后20-24小时血压,显著优于缬沙坦VALUE研究24小时动态血压亚组(n=695):服药后24小时内缬沙坦组vs.苯磺酸氨氯地平组收缩压差值*P=0.0392.7mmHg最后4个小时

收缩压差值达1611162124给药后时间(小时)210-1-2-3-4两组平均收缩压差值(mmHg)苯磺酸氨氯地平药代动力学KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990血药浓度达峰时间(小时)血浆半衰期(小时)生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43-缓释片2734-43-控释片62-334-43非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37与硝苯地平的显著区别：

氯离子取代硝基；二氢吡啶环的侧链上有一个碱性氨基硝苯地平氨氯地平带正电荷的氨基侧链

苯磺酸氨氯地平的分子作用机制苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，可与带负电荷的细胞膜结合，并缓慢地与钙通道受体结合与解离，持久发挥阻滞钙通道的作用。苯磺酸氨氯地平安全性高1苯磺酸氨氯地平降压治疗不仅强效、长效，而且安全，不良反应相对较少、较轻，具有较高的服药依从性和治疗持续性。2与安慰剂相比:不良反应较少、较轻NORVASC®(amlodipinebesylate)Tablets[prescribinginformation].;NewYork,NY:PfizerLabs;2003.苯磺酸氨氯地平(n=1730)安慰剂

(n=1250)停药率(%)P=NS较少的不良反应增加治疗依从性ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.1年2年3年4年5年未服用随机分配药物的患者比例(%)ALLHAT研究：苯磺酸氨氯地平治疗组的患者治疗依从性和最高苯磺酸氨氯地平降压治疗优点具有强效、平稳、持久的高质量降压和改善动脉内皮功能作用的苯磺酸氨氯地平能有效改善动脉弹性，进而有效阻遏动脉粥样硬化病变进展。苯磺酸左旋氨氯地平苯磺酸氨氯地平®左旋氨氯地平右旋氨氯地平阻断L型钙离子通道不促进内源NO释放阻断L型钙离子通道促进内源NO释放降压无血管内皮功能保护降压保护血管内皮功能+右旋氨氯地平具有抗动脉粥样硬化作用PREVENT:颈动脉内膜中层厚度(IMT)内膜中层厚度变化(mm)苯磺酸氨氯地平Pittetal.Circulation2000;102:1503-10P=0.007安慰剂

0.033

0.013CAMELOT/NORMALISE:

阻遏和消退冠状动脉粥样硬化的进展安慰剂(n=49)依那普利

(n=40)苯磺酸氨氯地平

(n=47)P<.001所有随机入组患者N=274基线血压>平均值患者N=136安慰剂

(n=95)依那普利

(n=88)苯磺酸氨氯地平

(n=91)粥样斑块体积百分比的改变(%)P=0.02P<0.001P=0.08P=0.31P<0.01P=0.20P=0.76ACEI基因导向降压治疗疗效评价同时携有ACEII和BDKRB2

TT基因型患者，咳嗽不良反应发生率显著高于其他基因型组合，降压疗效无差别

中华心血管病学杂志，2006，34（s）：153中华高血压杂志，2008，inpressACE基因型的预测价值咳嗽例数发生率(%)II组(n=56)3257.14ID组(n=74)2635.14DD组(n=36)1027.78BDKRB2基因型的预测价值咳嗽例数发生率(%)CC组(n=42)1433.33TC组(n=90)3437.78TT组(n=34)1058.82P＜0.05P＜0.05年龄与氨氯地平降压疗效－－ZhaoXE，YeTP.ClinicalMedcine，2006，26（6）：71<50岁51-59岁＞60岁三个年龄组总有效率比较，P<0.05总有效率（％）n=204n=206n=248N=658药物的相互作用（二）影响药动学的相互作用（一）配伍禁忌吸收血浆蛋白结合肝脏生物转化肾排泄（三）影响药效学的相互作用生理性拮抗或协同受体水平的拮抗或协同干扰神经递质的转运药物方面的因素机体方面的因素影响药物作用的因素影响药物相互作用结果的因素药物相互作用的临床结果根据Hanston,Science&Medicine,1998;5:16-25.修改病人因素药物使用遗传疾病饮食/营养环境吸烟饮酒剂量持续时间使用次数使用频率用药途径剂型高度可变性No.1药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类No.2药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段，其中代谢性相互作用发生率最高，占到40％。就是两种或两种以上药物合用或先后使用时，彼此间在代谢过程中发生相互影响，使药效和不良反应发生改变的作用CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异同功酶人种差异CYP2C9在1-5%的高加索人、<2%的非裔美国人或韩国人中活性弱CYP2C19缺乏：_20%的亚洲人和2-5%的高加索人CYP2D6缺乏：_8%的高加索人、1-3%的非裔美国人、_1%的亚洲人LevyRH,ThummelKE,TragerWF,HanstenPD,EichelbaumM.MetabolicDrugInteraction,LippincottWilliams&Wilkins,2000.致死的药物相互作用

对乙酰氨基酚+乙醇庆大霉素+二性霉素苯妥英+异烟肼胺碘酮+造影剂劳拉西泮+氯氮平喷司他汀+环磷酰胺匹罗齐特+克拉霉素三唑仑+阿米替林

氟西汀+氯氮平美贝地尔+硝苯地平氟脲嘧啶+索立夫定美贝地尔+美托洛尔西伐他汀+吉非贝齐特非那定+多种被CYP3A4代谢药物阿司米唑+多种被CYP3A4代谢药物美国1976－1995年，因ADR死亡447例，其中26例为药物相互作用致死危及生命的药物相互作用伊曲康唑+特非那定卡马西平+地尔硫卓克拉霉素+麦角胺环磷酰胺+吲哚美辛依那普利+别嘌呤醇洛伐他丁+吉非贝齐氨甲喋呤+萘普生对乙酰胺基酚+华法林胺碘酮+地高辛卡马西平+红霉素西咪替丁+美沙酮环丙沙星+茶碱雷尼替丁+麻醉椒(Kava)环孢素+地尔硫卓地高辛+阿普唑仑地高辛+红霉素

美国1976~1997年共发生1520例,其中184例为药物相互作用所致地高辛+伊曲康唑地高辛+喹尼丁布洛芬+锂盐氨甲喋呤+复方新诺明美托洛尔+氟西汀咪达唑仑+舒芬太尼硝苯地平+镁诺氟沙星+茶碱苯妥英+胺碘酮苯妥英+氯霉素苯妥英+西咪替丁普萘洛尔+氟西汀罗红霉素+地高辛索他洛尔+地尔硫卓链霉素+泮库溴铵布洛芬+芬太尼常用心血管药物相互作用表中南大学湘雅三医院湖南省高血压研究中心监制药物相互反应失误A+B开具处方者的知识计算机监测药剂师的知识患者风险因素药物使用患者教育监控HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990防御潜在失败不良药物反应DCBA一般安全性评价低血压和血压反跳影响心率（律）作用器官损伤作用E伴随疾病的不利影响F伴随危险因素的作用安全性评价心血管药24.8%利尿药22.1%非阿片镇痛药15.4%降血糖药10.9%抗凝药10.2%致ADR主要药物:1结论:非住院老人ADR很普遍,但多数是可预防的,尤其是严重反应,预防的重点是处方和用药监护阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药2非住院老人ADR越来越多新药的安全性受到质疑美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中,检查了1975~1999年所有FDA批准上市的新药共548个，经分析显示其中有20%的药品曾受到警告或撤出市场。JAMA2002/287:2215抗高血压药物ADR的发生男性多于女性；从年龄结构来看，ADR发生集中于45～75岁年龄段，且男性多于女性；而45岁以下，女性多于男性抗高血压药物的ADR是以心血管系统损害、神经系统损害、精神紊乱、呼吸系统损害为主抗高血压药物心血管和神经系统损害的ADR中，钙拮抗剂占绝大多数；呼吸系统损害主要由卡托普利引起ACEI与血管再狭窄意大利和比利时最近进行的一项回顾性研究表明，在平均61岁的897例放置血管支架的、口服ACEI的患者,与未服ACEI者相比，两组血管再狭窄发生率分别为36.3%与22.9%，即增加了60%，经各种因素修正后，OR为1.84，证明ACE