第5讲细胞因子、分化抗原及黏附分子(第6、7章)j

▼1957年，发现干扰素(IFN)▼1969年，提出淋巴因子(lymphokine)的概念

▼1974年，定名细胞因子(cytokine)▼近十余年,细胞因子发展迅猛,现已发现几十种细胞因子▼形成专门学说——细胞因子学(cytokinology)▼成立专门学会，如国际细胞因子学会(internationalcytokinesociety)▼创办专门杂志，如《Cytokine》等▼许多国家开办了细胞因子的研制公司一、细胞因子(cytokine)当前1页，共29页，星期日。第一页，共二十九页。(一)概述1、细胞因子的概念(cytokine)细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。细胞因子——是由多种细胞分泌的，具有调节细胞生长和免疫应答、参与免疫反应等多种生物学功能的高活性小分子蛋白质。当前2页，共29页，星期日。第二页，共二十九页。2、细胞因子的命名通常根据来源及生物学作用命名。单核因子(monokine)淋巴因子(lyphokine)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)白细胞介素(interleukin,IL)当前3页，共29页，星期日。第三页，共二十九页。3、细胞因子的共同特点

(2)以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用

①自分泌②旁分泌③内分泌内分泌endocrine血液循环远距离作用旁分泌paracrine作用于比邻细胞自分泌autocrine作用于分泌细胞自身(1)小分子多肽，低浓度高活性，与细胞表面相应受体结合发挥作用。当前4页，共29页，星期日。第四页，共二十九页。多效性：IFN-γ

----MHC分子、激活巨噬细胞重叠性：IL-6、IL-13----B增殖分化

拮抗性:Th0----------Th1协同性:IL-3和IL-11----造血干细胞

IL-4-IFN-γ+(3)其效应具有多向性CK在体内相互促进或抑制，形成十分复杂的细胞因子调节网络。当前5页，共29页，星期日。第五页，共二十九页。当前6页，共29页，星期日。第六页，共二十九页。TH1MjIL-4骨髓基质细胞IL-1IL-6IL-7SCF造血干细胞IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF单核细胞TH2B中性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1IL-8TNF-aIL-1TNF-aIL-10IL-4IL-4IL-6IL-10IL-13IL-4TGF-bIL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-bIL-4IL-4内皮细胞IL-4TcIL-4IL-2IFN-gIL-10IL-13IL-4NK1+TNK细胞IFN-gIL-2IL-2IFN-gIL-2IL-2IL-12G-CMFIFN-gGM-CSFIL-12IL-1TNF-aTGF-bPDGFFGFM-CSFGM-CSF内皮细胞纤维母细胞下丘脑IL-1TNF-aM-CSFGM-CSFIL-1IL-6TNF-aIL-4IL-6IL-4细胞因子调节网络当前7页，共29页，星期日。第七页，共二十九页。(二)细胞因子的分类1、白细胞介素（interleukin，IL）由白细胞和其他细胞产生的介导细胞间相互作用的细胞因子。已发现35种：IL-1~IL-35功能：（1）促进细胞免疫：IL-1、IL-2、IL-12、IL-15（2）促进体液免疫：IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13（3）刺激造血：IL-3、IL-7、IL-11（4）参与炎症反应：IL-1、IL-6、IL-8、IL-16

其中IL-1、IL-6、和TNF-称为内源性致热原。当前8页，共29页，星期日。第八页，共二十九页。T细胞生长因子参与促进体液免疫参与促进细胞免疫当前9页，共29页，星期日。第九页，共二十九页。当前8页，共29页，星期日。当前10页，共29页，星期日。CD(clusterofdifferentiation)的概念：当前15页，共29页，星期日。第十二页，共二十九页。已批准上市的细胞因子基因工程药物转化生长因子（TGF-）：基因工程技术——制备细胞因子“细胞因子风暴”：指由于机体感染微生物后引起体液中多种CK（TNF-、IL-1、IL-6、IL-8等）大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要原因。外用药治疗烧伤、外周神经炎慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血IL-2IFN-g4、集落刺激因子(colonystimulatingfactor，CSF)当前18页，共29页，星期日。第十七页，共二十九页。2、干扰素(interferon，IFN)IFN-

：白细胞(LC/MΦ)IFN-

：成纤维细胞IFN-

：活化的TL、NKI型IFNII型IFN免疫干扰素病毒及干扰素诱生剂诱导细胞产生的具有干扰病毒复制、抗肿瘤和免疫调节等功能的糖蛋白。分3类主要产生细胞两型当前10页，共29页，星期日。第十页，共二十九页。3、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)TNF-

:由活化的单核-巨噬细胞等产生TNF-

:由活化的T细胞产生，又称淋巴毒素4、集落刺激因子(colonystimulatingfactor，CSF)如：GM-CSFM-CSFG-CSFEPO1975(Garwell)

,能使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子

Lymphotoxin,LTSCFTPO概念：指能够刺激多能造血干细胞和不同分化阶段的造血祖细胞增值、分化的细胞因子。当前11页，共29页，星期日。第十一页，共二十九页。当前12页，共29页，星期日。第十二页，共二十九页。5、趋化性细胞因子(chemokine)是一个有众多成员的前炎症性因子家族。主要功能是招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位。

如：MCP-1----单核细胞趋化蛋白-1IL-8----趋化中性粒细胞淋巴细胞趋化蛋白–趋化T、NK、DC当前13页，共29页，星期日。第十三页，共二十九页。趋化作用当前14页，共29页，星期日。第十四页，共二十九页。6、生长因子(growthfactor,GF)转化生长因子（TGF-

）：

可促进成纤维细胞转化;可抑制多种免疫细胞的增殖、分化和效应,对免疫应答有免疫负调节作用（免疫抑制作用）表皮细胞生长因子（EGF）

血管内皮细胞生长因子(VEGF)

一类具有刺激细胞生长功能的细胞因子。例如：神经生长因子(NGF)；成纤维细胞生长因子（FGF）当前15页，共29页，星期日。第十五页，共二十九页。当前3页，共29页，星期日。细胞因子也可参与多种疾病的发生——协同刺激分子：CD28-B7(CD80/CD86)成纤维细胞生长因子（FGF）通常根据来源及生物学作用命名。外用药治疗烧伤、外周神经炎当前21页，共29页，星期日。1975(Garwell),能使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子3、黏附分子的常见功能由白细胞和其他细胞产生的介导细胞间相互作用的细胞因子。第十六页，共二十九页。M-CSFGM-CSF由白细胞和其他细胞产生的介导细胞间相互作用的细胞因子。IL-1IL-6IL-7SCF表皮细胞生长因子（EGF）(三)细胞因子的生物学活性1、调节固有免疫和适应性免疫应答2、刺激造血如：EPO3、促进凋亡，直接杀伤靶细胞：如：TNF4、促进创伤的修复

如：EGF当前16页，共29页，星期日。第十六页，共二十九页。神经生长因子(NGF)；▽选择素家族(selectinfamily)第十四页，共二十九页。(3)其效应具有多向性分3类主要产生细胞两型当前12页，共29页，星期日。IL-8----趋化中性粒细胞3、黏附分子的常见功能拮抗性:Th0----------Th1(2)以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用▼许多国家开办了细胞因子的研制公司2、干扰素(interferon，IFN)IL-10IL-4当前1页，共29页，星期日。是一个有众多成员的前炎症性因子家族。当前17页，共29页，星期日。第十七页，共二十九页。(四)细胞因子与临床1、治疗感染性疾病

2、治疗肿瘤

3、治疗血细胞减少症；骨髓移植 细胞因子也可参与多种疾病的发生“细胞因子风暴”：指由于机体感染微生物后引起体液中多种CK（TNF-

、IL-1、IL-6、IL-8等）大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要原因。细胞因子的临床应用：当前18页，共29页，星期日。第十八页，共二十九页。

基因工程技术——制备细胞因子

从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子。大肠杆菌细胞因子的基因大肠杆菌表达细胞因子的蛋白纯化细胞因子（产品）当前19页，共29页，星期日。第十九页，共二十九页。名称适应症IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDSIFNγ慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎G-CSF自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、白血病、再生障碍性贫血GM-CSF自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、AIDS、再生障碍性贫血、Epo慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血IL-2癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂IFNβ多发性硬化症IL-11放化疗所致血小板减少症干细胞因子(SCF)与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植EGF外用药治疗烧伤、溃疡bFGF外用药治疗烧伤、外周神经炎

已批准上市的细胞因子基因工程药物当前20页，共29页，星期日。第二十页，共二十九页。二、白细胞分化抗原和黏附分子(P67)免疫细胞表面功能分子，又称细胞表面标记包括抗原、受体、黏附分子等

特异性抗原识别受体(TCR、BCR)；模式识别受体(pattern-recognitionmolecules)；细胞因子受体、补体受体、IgGFc受体等。当前21页，共29页，星期日。第二十一页，共二十九页。（一）白细胞分化抗原和CD的概念白细胞分化抗原----指造血干细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及成熟细胞活化过程中出现或消失的细胞表面标记分子。CD(clusterofdifferentiation)的概念：应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，将不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为同一个分化群。CD分子是位于细胞膜上一类分化抗原的总称。有时直接称CD分子为白细胞分化抗原。当前22页，共29页，星期日。第二十二页，共二十九页。CD的结构、功能与分组

在免疫应答过程中，参与抗原的识别，细胞间相互作用，细胞的活化、增殖、分化和效应过程等。CD1——CD350(分为14个组):见附录IIP256大多是跨膜蛋白或糖蛋白，含膜外区、跨膜区、胞浆区三个部分

当前23页，共29页，星期日。第二十三页，共二十九页。(二)黏附分子

1、基本概念细胞黏附分子(cell-adhesionmolecules,CAM)是介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子的统称。黏附分子以受体-配体结合的形式发挥作用，参与细胞间的识别、细胞的活化和信号转导，细胞的增殖与分化，细胞的伸展与移动等多种生物学效应。当前24页，共29页，星期日。第二十四