医院培训课件：《糖尿病的胰岛素治疗》

糖尿病的胰岛素治疗

胰岛素的基础胰岛素的临床应用胰岛素的治疗策略胰岛素的副作用使用胰岛素的障碍胰岛素的来源

胰岛素是由胰岛中β细胞分泌的肽类激素胰岛素单体胰岛胰腺胰岛素的结构两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链猪胰岛素与人胰岛素仅在B链第30位氨基酸上有所不同，牛胰岛素在A链上还有两个氨基酸不同。人胰岛素的一级结构胰岛素的合成与分泌

ß合成胰岛素原，由胞吐作用经细胞膜释放入血

释放过程中脱去一段C肽，形成A、B链结构的胰岛素

血液中内生胰岛素和C肽的比例是对等的胰岛素原C肽

B链A链C肽

B链

A链食物中的糖提供能量血糖来源血糖去路肝糖元消化吸收分解非糖物质

（蛋白质、脂肪等）转化

（糖异生）氧化分解合成肝糖元糖异生非糖物质

（蛋白质、脂肪等）血糖

（3.9~6.1mmol/l）

胰岛素+胰岛素+胰岛素+胰岛素-胰岛素-肾脏排泄胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相

细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右0204060801000306090Time(mins)第一时相第二时相时间(分钟)血浆胰岛素mU/L静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌胰岛素的代谢与分解半衰期：4~5分钟清除：主要在肝脏和肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2胰岛素的主要代谢作用

一、碳水化合物代谢增加葡萄糖利用减低糖异生增加糖原合成二、脂肪代谢增加脂肪合成减少脂肪分解降低酮体生成三、蛋白代谢增加蛋白合成降低蛋白分解核心作用：降血糖10影响胰岛素释放的因素I营养物葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳 反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。神经系统植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大， 血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖 升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降；中枢神经神经肽11内分泌激素胰岛激素：胰升血糖素、生长抑素；胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等药物：如离子通道活性剂钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；钙离子通道激动剂钙离子通道阻滞剂：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等影响胰岛素释放的因素II12其它：饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。影响胰岛素释放的因素III13胰岛素分泌与血糖的关系

早餐午餐晚餐3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250基础胰岛素基础胰岛素胰岛素(µU/mL)血糖(mg/dL)时间胰岛素的历史1889年胰腺与糖尿病的关系：德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病1921年制备出胰岛素：Banting和Best从狗提取出胰岛素，并22年第一次在1型糖尿病患者使用，23年获诺贝奖1926年重结晶胰岛素于40年代开始广泛应用1936年与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间1946年NPH：N,中性;P,鱼精蛋白;H,Hagedorn-发明者1961年中性胰岛素1963年从人体胰腺提取及分离人胰岛素1970年单峰胰岛素：胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的发展(层析技术)1973年单组份胰岛素：离子交换技术、分子筛技术1980年半生物合成人胰岛素：化学修饰，酶切割技术1981年生物合成人胰岛素：基因重组(rDNA)1992年胰岛素类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素(诺和锐TM)、地特胰岛素、甘精胰岛素胰岛素的基础胰岛素的临床应用胰岛素的治疗策略胰岛素的副作用使用胰岛素的障碍胰岛素治疗的适应症1型DM2型DM急性并发症时，如创伤、手术、酮症酸中毒、高渗综合征、感染等肝、肾功能严重损害不能耐受口服降糖药口服降糖药疗效减弱，磺脲类药物失效口服降糖药效果渐差，可合用或改用胰岛素空腹血糖大于250mg/dl糖尿病合并妊娠其它因素引起的糖尿病，如继发性胰腺疾病、内分泌疾病、

伴糖代谢遗传的一些遗传性疾病的糖尿病高血糖时都可以用分类:按来源动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物猪胰岛素、牛胰岛素可用于人类；可能产生过敏反应，或产生抗体后药效降低；来源广泛，价格便宜基因重组技术合成，免疫原性低；不能更好地模拟生理胰岛素分泌；NPH作用有峰值，存在变异性，易致血糖波动，作用时间不够长基因工程技术合成；与人胰岛素相比更好地模拟生理性胰岛素分泌；与人胰岛素相比低血糖发生风险低第1代胰岛素制剂第2代胰岛素制剂第3代胰岛素制剂第1-2-3代胰岛素：

满足了糖尿病治疗不断提高的临床需求分类：按作用时间和效应胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间餐时胰岛素短效人胰岛素（第2代）15-60min2-4h5-8h超短效胰岛素类似物（第3代）（门冬胰岛素）10-20min1-3h3-5h（赖脯胰岛素）10-15min1-1.5h4-5h基础胰岛素中效人胰岛素（NPH）（第2代）2.5-3h5-7h13-16h长效胰岛素类似物（第3代）2-3h无明显峰值24h预混胰岛素预混人胰岛素（第2代）（HI30R,HI70/30）30min2-12h14-24h(HI50R)30min2-3h10-24h预混胰岛素类似物（第3代）（预混门冬胰岛素30）10-20min1-4h≤24h（预混赖脯胰岛素25）15min30-70min16-24h胰岛素制剂外观起效时间峰值时间作用时间作用特点餐时胰岛素短效胰岛素清30分钟1~3h8h降低餐后血糖速效胰岛素类似物清10~15分钟1~2h4~6h更有效降低餐后血糖，等待时间更短基础胰岛素中效胰岛素混悬1.5h4~12h最长24h疗效较长，多在睡前注射，控制清晨高血糖长效胰岛素类似物清2~3h无明显峰值长达30h平稳降低全天和空腹血糖预混胰岛素预混人胰岛素混悬30min2~8h最长24h同时控制餐后及空腹血糖预混胰岛素类似物混悬10-20min1~4h14~24h同时控制餐后及空腹血糖分类:按时间

分类:按作用特点作用特点胰岛素类型通用名商品名餐时胰岛素（超短效）

胰岛素类似物

门冬胰岛素诺和锐赖脯胰岛素优泌乐分类:按作用特点作用特点胰岛素类型通用名商品名餐时胰岛素（短效）

人胰岛素

生物合成人胰岛素诺和灵R基因重组人胰岛素优泌林R重组人胰岛素重和林R常规重组人胰岛素甘舒霖R分类:按作用特点作用特点胰岛素类型通用名商品名基础胰岛素(中效)

人胰岛素

低精蛋白重组人胰岛素诺和灵N精蛋白锌重组人胰岛素优泌林N精蛋白重组人胰岛素重和林N低精蛋白重组人胰岛素甘舒霖N分类:按作用特点作用特点胰岛素类型通用名商品名基础胰岛素(长效)

胰岛素类似物

甘精胰岛素来的时地特胰岛素诺和平分类:按作用特点作用特点胰岛素类型通用名商品名预混胰岛素

人胰岛素

低精蛋白生物人胰岛素预混诺和灵30R

诺和灵50R预混精蛋白锌重组人胰岛素优泌林70/30精蛋白锌重组人胰岛素重和林M3030/70混合重组人胰岛素甘舒霖30R50/50混合重组人胰岛素甘舒霖50R胰岛素类似物

门冬胰岛素30诺和锐30预混精蛋白锌重组赖脯胰岛素优泌乐25生理胰岛素作用模式可溶人胰岛素双相人胰岛素30RNPH胰岛素制剂的比较长效胰岛素类似物超短效胰岛素类似物我们需要什么样的胰岛素？快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌胰岛素的基础胰岛素的临床应用胰岛素的治疗策略胰岛素的副作用使用胰岛素的障碍模拟生理性胰岛素基础-餐时分泌模式根据不同患者制定个体化方案控制血糖在理想范围胰岛素治疗的策略胰岛素治疗方案调整胰岛素起始治疗:进一步强化降糖治疗:1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.

3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.基础－餐时多次胰岛素预混胰岛素TID预混胰岛素

BID基础胰岛素

+OADsOAD不达标患者方案一：口服药+基础胰岛素治疗睡前注射基础胰岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖；口服药控制餐后血糖4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间基础胰岛素口服药口服药口服药早餐继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2U/kg或10U根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量3～5日调整一次剂量，每次调整量在1～4U空腹血糖控制在4～7mmol/L(个体化)如三个月后空腹血糖控制理想但是HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案2016中国2型糖尿病防治指南基础胰岛素治疗方案病人简单操作的1-2-3剂量调整方案首先锁定空腹血糖FBG到100mg/dL每次增加2IU

每3天一次FBG5.6mmol/L100mg/dl起始剂量3天＋2IU3天3天3天3天＋2IU＋2IU＋2IU＋2IU如果连续3天FBG＞100mg/dL，剂量增加2IU如果连续3天FBG＞180mg/dL，剂量增加4IU时间剂量(IU/天)Yki-JarvinenH,etal.Diabetogia,2006,49(3);442-451医生简单应用的2-4-6-8剂量调整方案从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量FBG<5.6mmol/L调整剂量（IU/日）+8+6+4+2连续六天自我监测FBG,无严重低血糖或即时血糖≤4.0mmol/L≥10.0mmol/L(≥180mg/dL)7.8-9.9mmol/L(140-179mg/dL)6.7-7.7mmol/L(120-139mg/dL)5.6-6.6mmol/L(100-119mg/dL)从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量常见的联用方案基础胰岛素格列奈类/磺脲类双胍α-糖苷酶抑制剂方案二：预混胰岛素的治疗方案可同时提供基础和餐时胰岛素，全面控制血糖，减少注射次数，平衡疗效与方便性4:0025507516:0020:0024:004:00胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间预混胰岛素预混胰岛素生理胰岛素分泌预混胰岛素药代模拟曲线短效/速效成分中效成分早餐午餐晚餐停用胰岛素促泌剂初始剂量为0.4～0.6U/kg/日，按1:1比例分配到早餐前和晚餐前监测血糖，根据患者空腹、早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整晚餐前及早餐前胰岛素用量3～5日调整一次剂量，每次调整量在1～4U直至血糖达标2016中国2型糖尿病防治指南预混胰岛素作为起始方案基础胰岛素装换为预混胰岛素停用促泌剂及基础胰岛素起始剂量：基础部分胰岛素总量保持不变举例：因预混胰岛素30基础胰岛素成分占70%，故起始剂量为原基础胰岛素量/0.7早晚餐前剂量1∶1起始监测并根据血糖调整胰岛素用量两次预混胰岛素类似物的不足之处午饭后血糖不好控制

解决办法：

1.午餐时加用格列奈类、α-糖苷酶抑制剂或二甲双胍

2.午餐前注射速效胰岛素类似物或预混胰岛素类似物1.杨文英国外医学内分泌学分册2005年5月第25卷第3190-192一天三次注射中效部分叠加少，且午餐一般从小剂量开始（4—6u）晚餐后血糖控制好的患者，晚餐前胰岛素可能要减量诺和锐®30人胰岛素30R午餐白天夜间预混门冬或赖脯胰岛素每日三次预混胰岛素剂量调整空腹或餐前血糖(mmol/L)剂量调整(U)<4.4-24.4~6.106.2~7.8+27.9~10+4>10+6参考：专家共识1、RCT研究2,3,4（INITIATE、中国BIAsp-1707研究、中国BIAsp-3984研究）Unnikrishnan,etal.IntJClin

Pract,2009;63:1571–1577.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260-5.WenyingYangetal,DiabetesCare.2008;31:852-856.Yangwenyingetal.JDiabetesInvestig2016;7:85–93.DiabetesObes

Metab2009;11:27-32。方案三：基础-餐时胰岛素治疗方案组合基础胰岛素—长效胰岛素（甘精或地特）餐时胰岛素—速效胰岛素类似物或短效人胰岛素基础胰岛素作用时间能维持24小时，持久稳定控制空腹血糖低血糖风险小餐时胰岛素满足生理性餐时胰岛素的需要，有效控制餐后血糖，低血糖风险小可根据进食情况灵活调整注射方式4:0016:0020:0024:004:00早餐午餐晚餐8:0012:008:00基础胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素血浆胰岛素MayfieldJA.AmericanFamilyPhysician2004;70(3):399-500中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.基础-餐时胰岛素治疗方案基础-餐时胰岛素治疗剂量潘长玉主译.Joslin糖尿病学北京：人民卫生出版社，2005.5.P684剂量分配：早餐前全天总量的20%午餐前全天总量的20%晚餐前全天总量的20%睡前全天总量的40%睡前一长效早餐午餐晚餐示意图长效速效起始剂量：未应用过胰岛素治疗：0.5U/公斤体重/天正在应用其它胰岛素治疗方案者，全天胰岛素总量不变方案四：胰岛素泵（CSII）

持续性皮下胰岛素输注(CSII)

可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量和餐前大剂量人工胰腺一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置.通过植入的葡萄糖感受器随时监测血糖变化,再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素方案四：胰岛素泵（CSII）运动时使用减量的基础率基础率：预设的持续输注的速(短)效胰岛素满足代谢需要补充大剂量:解决高血糖大剂量:提供进食碳水化合物所需的胰岛素MealBolus654321增加基础率，防止黎明现象12am12am12pm4am8am12pm4pm8pm12am胰岛素的单位采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵方案四：胰岛素泵（CSII）采用连续静脉微量泵输注胰岛素使用胰岛素：人短效胰岛素（诺和灵R）和门冬胰岛素（诺和锐）适用于需要皮下微循环欠佳、快速降血糖的患者患者不自由，监测血糖频繁方案五：胰岛素微量泵泵入方案五：胰岛素微量泵泵入用法：胰岛素50u+生理盐水至50ml微量泵泵入1—2u/h起根据血糖下降水平来调整速度开始使用可以监测血糖Q1H，了解血糖下降速度后再延长监测间隔血糖（mmol/L）速率（U/h）4.1—70.5—17.1—101—210—142—314.1—203—5>205—6个体化的胰岛素治疗方案方案什么时候启用2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，血糖仍然未达标2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，血糖仍然未达标1型糖尿病在蜜月期阶段每日多次皮下注射基础-餐时方案每日三次双时相门冬胰岛素30基础胰岛素方案绝大多数1型糖尿病患者2型糖尿病患者在胰岛素起始治疗后，血糖仍未达标或出现反复低血糖患有妊娠糖尿病初诊2型糖尿病患者的高血糖1型糖尿病患者计划受孕和已孕的糖尿病妇女需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者胰岛素泵注射的治疗胰岛素强化治疗方案预混胰岛素方案基础胰岛素治疗方案的优缺点优点缺点简单且容易被患者接受严重低血糖的危险性较低体重增加的比率较低剂量的调整相对简单无法有效控制餐后高血糖预混胰岛素治疗方案优缺点优点缺点简单容易学习比多次皮下注射胰岛素方案注射次数少，方便比一天一次的基础胰岛素更容易控制餐后高血糖每日两次注射方案不能提供完全接近生理的胰岛素分泌模式每日两次注射方案的患者生活作息较没有弹性每日多次皮下注射治疗每日多次皮下注射方案基础-餐时胰岛素方案每日三次预混胰岛素类似物方案每日多次皮下注射治疗方案优缺点优点缺点提供基础胰岛素控制夜间和空腹血糖水平进餐时予以餐时胰岛素模拟β细胞的快速胰岛素分泌模式模拟生理性胰岛素分泌模式，使血糖控制更为理想低血糖的发生率较低生活方式更灵活需要一天多次注射，尤其是基础+餐时胰岛素治疗方案，需多次监测血糖基础+餐时胰岛素治疗方式比较复杂，不容易自行调整剂量胰岛素泵治疗方案优点更接近生理性胰岛素分泌模式低血糖发生风险小缺点费用较贵胰岛素泵治疗方案短效人胰岛素或速效胰岛素类似物，常规浓度为U-100（100mU/L）中效、长效及预混胰岛素不能用于胰岛素泵治疗使用的胰岛素类型胰岛素治疗的发展趋势血糖控制目标越来越接近生理胰岛素制剂及其作用模式越来越接近生理胰岛素注射装置及给药模式越来越简便接近无痛胰岛素的基础胰岛素的临床应用胰岛素的治疗策略胰岛素的副作用使用胰岛素的障碍胰岛素治疗的副作用胰岛素注射注意事项体重增加过敏水肿视力模糊注射部位脂肪萎缩皮下脂肪增生低血糖（一）体重增加学习交流监测体重协调胰岛素、饮食和运动间的平衡控制高血糖后，过多的葡萄糖从尿中丢失减少，而转变成脂肪贮存体内防御低血糖性进食使体重增加幅度减至最小可能原因措施（二）过敏某些情况下，局部过敏可自行缓解使用抗组胺药物可改善局部反应改为纯度较高的胰岛素不纯的动物胰岛素胰岛素添加的化学成分，如鱼精蛋白及锌可能原因措施（三）水肿一般无须特殊处理与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关多见于首次使用胰岛素，尤其剂量偏大者可能原因措施（四）视力模糊属暂时性变化，不致发生永久性改变一般无需特殊处理血糖迅速下降晶状体及玻璃体内渗透压增加晶状体内水分逸出屈光率下降多见于胰岛素使用初期，或血糖波动较大的幼年患者远视可能原因措施（五）注射部位脂肪萎缩换用人胰岛素或胰岛素类似物可降低或缓解发生率经常更换注射部位或使用高纯度的胰岛素使用未纯化动物胰岛素造成的免疫反应可能原因措施（六）皮下脂肪增生选择提纯工艺好的胰岛素产品轮换注射部位勿重复使用针头注射点和注射点间隔距离1厘米医护人员应注意患者体型与所用针头长度、注射角度是否适当每天多次在相同部位注射胰岛素的患者较常发生，且多位于腹部胰岛素吸收速率在肿块部位变慢，造成血糖控制不良可能原因措施（七）低血糖可表现为无先兆症状低血糖昏迷心悸、焦虑、出汗、饥饿感等不易及时发现和处理交感神经兴奋中枢神经症状神经改变、认知障碍、抽搐和昏迷夜间低血糖屡发者老年患者行为异常或其他非典型症状糖尿病患者的低血糖标准为≤2.8mmol/L（70mg/dl）诊断标准表现低血糖诱因小剂量开始，逐渐加量，谨慎调整剂量对策患者应定时定量进餐，如果进餐量减少应相应减少药物剂量，有可能误餐时应提前做好准备胰岛素或胰岛素促泌剂未按时进食或进食过少低血糖的诱因与对策运动量增加酒精摄入，尤其空腹饮酒避免酗酒和空腹饮酒低血糖反复发生者运动前增加额外的碳水化合物摄入调整治疗方案或适当调高血糖控制目标对策对策对策对策每15分钟监测血糖一次低血糖的诊治护理流程怀疑低血糖时立即测定血糖水平以明确诊断口服15-20g糖类食品（葡萄糖为佳）意识清楚者无法测定血糖时暂按低血糖处理给予50%葡萄糖液20ml静推意识障碍者再给予15g葡萄糖口服血糖≤3.9mmol/L（70mg/dl）血糖在3.9mmol/L（70mg/dl）以上，但距离下一次就餐时间在一个小时以上给予含淀粉或蛋白