医学教材 2020 ESMO HR+HER2-乳腺癌内分泌治疗进展

2020ESMOHR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗进展目录1.HR+/HER2-转移性乳腺癌患者在化疗前或化疗后使用内分泌治疗的无进展生存期一项全国多中心观察性研究—280MOProgressionfreesurvivalwithendocrinetherapy,beforeorafterchemotherapy,inpatientswithHR+/HER2-metastaticbreastcancerAmulticenternationalobservationalstudy2.一种选择性雌激素受体下调剂SAR439859在ER+/HER2阴性转移性乳腺癌（mBC）：一项1/2期试验生物标志物分析—277MOSAR439859,anoralselectiveestrogenreceptor(ER)degrader(SERD),inER+/HER2-metastaticbreastcancer(mBC):BiomarkeranalysesfromaPhase1/2studyHR+/HER2-转移性乳腺癌患者在化疗前或化疗后使用内分泌治疗的无进展生存期

一项全国多中心观察性研究Progressionfreesurvivalwithendocrinetherapy,beforeorafterchemotherapy,inpatientswithHR+/HER2-metastaticbreastcancerAmulticenternationalobservationalstudy背景国际指南1：前线内分泌治疗（ET）后续ET方案除外：内分泌耐药内脏危象化疗（CT）主要终点：PFS-ET1=一线ET的PFS取决于与CT的相对位置次要终点：PFS-ET2=二线ET的PFS取决于与CT的相对位置1.CardosoFetal.4thESO-ESMOInternationalConsensusGuidelinesforAdvancedBreastCancer,AnnOncolOffJEurSocMedOncol.2018HR+/HER2-转移性乳腺癌方法学ESME（流行病学策略及医学经济学）：全国性观察性研究法国18所综合癌症中心转移性乳腺癌（mBC）队列：2008年至2014年间初治的mBC16702例患者主要分析：PFS-ET1次要分析：PFS-ET2纳入标准（主要分析）HR+/HER2-转移性乳腺癌≥1线ET治疗（单药）：1线/2线阶段，包括ET维持治疗（ET-M）一线ET组一线CT组一线二线一线二线不考虑之后的方案不考虑之后的方案首次进展首次进展二线一线一线二线结果：PFS-ET1一线一线二线二线首次进展一线ET组一线CT组不考虑之后的方案不考虑之后的方案主要ET（一线）=非甾体芳香化酶抑制剂（一线ET组中66.5%，一线CT组中61.0%）中位随访=44.7个月变量一线ET组N=3832（60.9%）一线CT组N=2461（39.1%）所有N=6293P值年龄（岁）中位（最小，最大）66.0

(26,96)57.0(23,

87)62.0(23,96)WilcoxonP＜0.001诊断时转移状态M0M12761(72.1%)1071(27.9%)1307(53.1%)1154(46.9%)4068(64.6%)2225(35.4%)Chi-2P＜0.001转移类型内脏非内脏1508(39.4%)2324(60.6%)1465(59.5%)996(40.5%)2973(47.2%)3320(52.8%)Chi-2P＜0.001一线ET组一线CT组一线ET一线CTN=6293结果：PFS-ET2一线一线二线二线首次进展一线ET组一线CT组主要ET（二线）=非甾体芳香化酶抑制剂（一线ET组中52.9%%，一线CT组中42.2%）一线ET一线CT一线ET组一线CT组变量一线ET组N=1069（64.1%）一线CT组N=599（35.9%）所有N=1668年龄（岁）中位（最小，最大）67.0(26,93)58.0(26,89)63.0(26,93)诊断时转移状态M0M1745(69.7%)324(30.3%)342(57.1%)257(42.9%)1087(65.2%)581(34.8%)转移类型内脏非内脏385(36.0%)684(64.0%)311(51.9%)288(48.1%)696(41.7%)972(58.3%)N=1668总结HR+/HER2-转移性乳腺癌大型真实世界数据：约40%患者接受CT作为前线治疗在CT之前与之后接受ET治疗的PFS无差异无论是一线ET还是二线ETCT不会导致内分泌耐药2020：CDK4-6抑制剂：新的标准治疗CT导致交叉耐药？一种选择性雌激素受体下调剂SAR439859在ER+/HER2阴性转移性乳腺癌（mBC）：

一项1/2期试验生物标志物分析SAR439859,

an

oral

selective

estrogenreceptor(ER)degrader(SERD),inER+/HER2-metastaticbreastcancer(mBC):BiomarkeranalysesfromaPhase1/2study背景对ER+转移性乳腺癌（mBC）标准治疗的耐药机制包括ESR1突变及非ER依赖基因的基因组畸变1SAR439859在体内具有拮抗已知可恢复的ESR1突变（Y537S）的活性，同时对既往经过多种治疗的ER+/HER2-mBC有抗肿瘤活性，包括ESR1突变携带者2,3激素治疗敏感ESR1MAPKMYC/TF其他/不详氟维司群他莫昔芬mBC患者的PDX模型ET耐药，ESR1突变Y537S该研究：提供SAR439859靶向治疗活性的证据描述既往经过多线治疗的ER+/HER2-mBC患者的肿瘤分子特征探索SAR439859治疗时及疾病进展时的分子景观变化1.RazaviPetal.CancerCell2018;34:427-438.2.Sanofi.Dateonfile3.CamponeMetal.ASCO2020:Abs1070.研究设计及生物标志物分析首次在人体进行的开放标签，1/2期研究：SAR439859在绝经后ER+/HER2-转移性乳腺癌的应用（NCT03284957）A部分（剂量爬坡）B部分（剂量扩展）筛选阶段治疗期随访SAR439859给药基线周期1周期2周期3周期n治疗结束成对活检胚系突变IHC检测ER，PR及Ki67RNA测序检测ER活跃分，基因标记（B部分仅400mgqd）中心ddPCRBEAMing12基因检测（SYSMEXInostics）热点，病理性ESR1突变罗氏AVENIO扩展检测盒，77基因NGS测序盒（AmbryGenetics）唾液突变检测作为可能的cfDNA胚系突变（Sanofi）的参考Response根据RECIST1.1评价患者人群基线特征特征所有（n=65）中位年龄，岁（范围）63（37-88）ECOGPS，n（%）0139（60.0）26（40.0）晚期既往治疗线数，中位（范围）2（1-8）晚期既往治疗类型氟维司群CDK4/6imTORi芳香化酶抑制剂31（47.7）42（64.6）23（35.4）62（95.4）基线ESR1cfDNA情况野生型突变型不详32（49.2）32（49.2）1（1.5）特征所有（n=65）诊断时/既往分期疾病分期0ⅠⅡⅢⅣ不详2（3.1）6（9.2）17（26.2）8（12.3）21（32.3）11（16.9）SAR439859治疗剂量，n（%）20mgQD150mgQD200mgQD400mgQD600mgQD3（4.6）3（4.6）4（6.2）52（80.0）6（4.6）58例（95.1%）的患者因疾病进展停止治疗，1例（1.6%）因不良事件停止治疗，2例（3.3%）因其他原因停止治疗4例患者仍在治疗成对肿瘤活检靶向治疗活性证据筛选筛选筛选之前之后时间点ER活跃度评分（GSVA）ER细胞核H评分PR细胞核H评分阳性细胞百分比,%ER活跃分靶向治疗具有活性（下调/抑制）的有力证据：ER蛋白表达明显下降（＞50%）PR蛋白表达下降Ki67蛋白表达下降ER活跃基因评分下降在临床获益患者中，靶向活性更明显图示临床获益（部分缓解）临床获益（无部分缓解）无获益基线及SAR439859治疗时的ESR1突变情况基线ESR1突变（NGS）cfDNA

(ddPCR)–基线vs治疗期间（第2周期结束时）ESR1突变n（%）CB，临床获益临床获益N=9无获益N=22所有ESR1突变等位基因频率（%）基线第2周期28天突变数基线第2周期，28天在基线cfDNA

ESR1突变（包括可恢复的Y537S及D538G）的肿瘤中，SAR439859获得临床获益；93%（13/14）存在≥1ESR1突变的患者，在SAR439859治疗期间，ESR1等位基因频率下降未检测未检测大多数ESR1突变检测，包括可恢复的D538G和Y537S均有下降，有时完全清除既往经过多线治疗人群中的基线基因组畸变cfDNA检测到多个同时存在的基因组畸变（不限于ESR1突变），包括临床前试验中与ET耐药相关的畸变临床获益患者的基线突变景观图（n=19）突变异常拷贝数无临床获益患者的基线突变景观图（n=41）SAR439859治疗的患者在进展时的分子景观变化进展时（EOT）的cfDNA等位基因频率分析显示：等位基因频率（%）基线CB，临床获益所有ESR1突变所有TP53突变所有PIK3CA突变TP53升高PIK3CA保持所有KRAS突变所有PTEN突变KRAS无变化PTEN无变化ESR1多种变化趋势包括出现和保持突变，和较小程度上一些突变的降低，清除（包括D538G和Y537S）基线基线基线基线总结和结论在多种基因组畸变，既往接受多线治疗的ER+/HER2-患者中，SAR439859可有临床获益及靶向活性（ER下调/通路抑制）基线时检测到多种ESR1突变，包括D538G、Y537S和Y537N。SAR439859可降低（部分病例中可清除）大部分cfDNA中的ESR1突