生物化学检验技术 课件 第十六章 内分泌疾病的生物化学检验

职业教育医学检验技术专业教学资源库生物化学检验技术第十六章内分泌疾病的生物化学检验BASICCLINICALLABORATORYMEDICINE2雷呈目录

概述1下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查2甲状腺内分泌功能紊乱的检查3肾上腺内分泌功能紊乱的检查45性腺内分泌功能紊乱的检查第一节概述激素的概念、分类及作用机制内分泌（endocrine）：是指机体某些腺体或散在的特定细胞，所产生的具有生物活性的物质直接分泌到血液中，通过血液循环运输到靶细胞，调节各系统、器官、细胞代谢和功能，促进其生理、生化应答的现象。由内分泌细胞分泌的具有生物学活性（传递信息）的化学物质称为激素（hormone），内分泌系统通过所分泌的激素发挥调节作用。第一节概述内分泌系统包括内分泌腺及分散于心、肺、肝等脏器中的内分泌组织和细胞，是体内信息传递系统。垂体髓质胰腺肾上腺甲状腺胸腺睾丸卵巢松果体皮质第一节概述广义的激素还包括众多的生长因子、细胞因子、神经肽和神经递质激素除经血液的内分泌传递途径外，也可经自分泌和旁分泌、内在分泌等多种方式发挥作用激素种类不同，成分不同，功能也不同激素作用时要通过受体激素的合成与分泌遵循平衡原则第一节概述激素的分类根据化学本质不同，可将激素分为4类：

①蛋白质及肽类

主要有甲状旁腺激素、下丘脑激素、垂体激素、心肌激素、胃肠道激素等

②氨基酸衍生物类

主要有肾上腺髓质激素等

③类固醇类主要有肾上腺皮质激素和性激素

④脂肪酸衍生物类主要有前列腺素等第一节概述按照激素作用的受体分类，可分为2种：（1）膜受体激素：

往往是亲水性，包括蛋白质及肽类激素、氨基酸衍生物类、神经递质、生长因子、前列腺素等（2）核受体激素：

脂溶性，包括类固醇激素、甲状腺激素、VA与VD等。第一节概述激素与受体结合的特点：高度专一性：激素只能与它相应的受体结合高度亲和性：激素与受体有很强的亲和力，激素浓度很低亦能与受体结合可逆性结合：激素与受体是非共价键结合量-效成正比：激素与受体结合量与激素效应成正比类似物的竞争性：与激素相似的化合物可竞争性地与受体结合而抑制激素效应第一节概述激素的作用机制激素与靶细胞特异受体结合，从而启动细胞内一系列化学反应的信号，最终表现出激素的生物学效应第一节概述激素分泌的调节

以反馈调节方式，通过下丘脑-垂体-内分泌腺/内分泌细胞-激素系统进行的反馈调控方式，是普遍而主要的调节机制。该调节系统任一环节异常，都将导致体内激素水平的紊乱，从而发生相应的内分泌疾病。内分泌腺或细胞高级中枢、应激等其他刺激长反馈短反馈调节

激素调节

激素超短

反馈下丘脑靶组织腺垂体功能激素第一节概述内分泌疾病的临床生化诊断方法1.激素或其代谢物或转运蛋白的直接测定

2.激素生物效应及其生化标志物的检测3.动态功能试验

兴奋试验用于内分泌功能减退的分析；抑制试验用于内分泌功能亢进的分析。两类动态功能试验有助于确定内分泌疾病的病变部位与性质。第一节概述激素水平测定的影响因素1.生物节律性变化如TSH分泌存在昼夜节律，每天分泌高峰出现在2:00-4：00，低谷则在17:00-18:00。在收集标本时间和结果判断时有重要意义。一般在清晨起床前采血。2.年龄影响3.体位的影响4.药物的影响5.妊娠影响第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查主要的垂体激素及生理作用激素名称主要生理作用腺垂体激素生长激素（GH）促进生长发育促肾上腺皮质激素（ACTH）促进肾上腺皮质激素的合成及释放促甲状腺激素（TSH）促进甲状腺激素的合成及释放卵泡刺激素（FSH）促进卵泡或精子生成黄体生成素（LH）促进排卵和黄体生成，刺激孕激素、雄激素分泌催乳素（PRL）刺激乳房发育及泌乳黑色细胞刺激素（MSH）刺激黑色细胞合成黑色素神经垂体激素

抗利尿激素（ADH）收缩血管，促进集尿管对水的重吸收催产素（OT）促进子宫收缩，乳腺泌乳第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查下丘脑分泌的主要调节激素激素分类与名称调节的腺垂体激素释放激素

促甲状腺激素释放激素（throtropin-rreleasinghormone,TRH）TSH、GH、FSH、PRL促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasinghormone,CRH）ACTH促性腺激素释放激素（Gonadortropin-releasinghormone,GnRH）LH、FSH、PRL生长激素释放激素（growthhormone-releasinghormone,GHRH）GH

催乳素释放激素（prolactin-releasinghormone,PRRH）PRL黑素细胞刺激素释放激素（melanocytestimulatinghormone-releasinghormone,MRH）MSH抑制激素生长素激素抑制激素（growthhormone-inhinitinghormone,GHIH）GH、TSH、ACTH、PRL催乳素释放抑制激素（prolactin-inbibitinghormone,PRIH）PRL黑素细胞刺激素抑制激素（melanocytestimulatinghormone-inhibitinghormone,MIH）MSH

第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查生长激素的化学、作用及分泌调节GH由腺垂体嗜酸细胞分泌。GH不与血浆蛋白结合，以游离形式输送到各靶组织发挥作用，其最重要的生理作用是促进骨骺软骨细胞DNA、RNA合成，软骨细胞分裂增殖，蛋白黏多糖合成活跃，骨骺板增厚，身材长高。GH对糖代谢影响显著，生理水平时，刺激胰岛素分泌，加强糖的利用，使血糖降低；过量分泌则抑制糖的利用，使血糖水平升高。GH促进脂肪分解血游离脂肪酸升高并向肝脏转移；GH促进蛋白质合成，使机体呈正氮平衡。GH参与性发育调节。血液半寿期仅20min。第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查GH的分泌主要受下丘脑释放的GHRH和GHIH调控。GH呈脉冲式分泌，并有明显的昼夜节律。白天仅在餐后3h左右各有一次较小的脉冲式释放，主要在夜间熟睡后约1h有数次较大的脉冲式分泌，脉冲式分泌期外基本无释放。第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查当下丘脑或垂体病变时，可导致GH分泌异常。幼年期GH分泌过多，因骨骺未融合可导致长骨纵向生长过度，形成巨人症；如发病于青春期后，骨骺已经融合，骨纵向生长受限，则成为肢端肥大症。儿童期若GH分泌不足，将影响生长发育，出现身材特别矮小的侏儒症，但患者的智力正常。多数患者还伴有促性腺激素、TSH、ACTH缺乏，表现为第二性征缺失。第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查生长激素依赖性胰岛素样生长因子（IGF）

为一族化学结构与胰岛素相近，有促进生长作用和一定胰岛素样作用的细胞因子。血液中的IGF-I几乎全部和IGF结合蛋白（IGFBP）等血浆蛋白结合，其中80％左右与IGFBP-3结合。第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查生长激素缺乏症（GHD）是很多种原因导致生长发育期GH分泌不足或功能障碍，产生的儿童及青少年生长发育障碍。按病因可分为：①特发性GHD；②遗传性GHD；③继发性GHD第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查GHD突出的临床表现是躯体生长受阻，骨骼发育不全，性器官发育受阻及第二性征缺乏。若未伴发甲状腺功能减退，智力一般正常，有别于呆小症。患儿大多血糖偏低，若伴ACTH缺乏者更显著，甚至可发生低血糖昏迷或抽搐。第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查巨人症及肢端肥大症

均由GH过渡分泌所致。两者起病年龄不一样，在生长发育期GH过渡分泌可致巨人症，而成年后GH过渡分泌则可形成肢端肥大症。持续GH过渡分泌，巨人症亦可发展为肢端肥大症。病因多为垂体腺瘤、腺癌或垂体嗜酸细胞异常增生，少数为异源性GHRH或GH综合症，见于胰腺瘤、胰岛细胞癌、类癌等。第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查血清（浆）GH测定

GH分泌具有昼夜时间节律性，并具有脉冲式分泌特点（夜间熟睡后约1h有数次较大的脉冲式分泌），半衰期仅20~30min，一般采血时间应在午夜或清晨起床前安静平卧时，

现临床实验室都用免疫法测定血清或血浆中GH浓度。

参考范围：婴幼儿15～40μg/L，2岁儿童约4μg/L，4岁以上儿童及成人为0～0.5μg/L，女性略高于男性。第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查由于GH主要以脉冲式分泌及半寿期仅20min，在不能确定是否正好处于脉冲式分泌期或脉冲式分泌后较长间隔后采血的情况下，GH水平再高或为零，均无多大价值，不能单凭GH测定做出GH功能紊乱的有关诊断，通常同时进行GH的激发试验。第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查生长激素的激发试验（动态功能试验）

常使用按标准化的药理或生理激发试验对生长激素缺乏症进行诊断和分析。（1）药物激发试验：主要包括胰岛素低血糖激发试验、精氨酸激发试验、左旋多巴激发试验、可乐定激发试验及生长激素释放激素激发试验。（2）运动激发试验：运动试验适合于4岁以上儿童，由于该试验较难标准化，其结果常表现不稳定。GH受体缺陷等导致的遗传性IGF-1缺乏者，临床表现为GHD，但GF水平多升高，刺激试验为正常人样反应，甚至更强，可通过测定IGF-1加以排除。第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查抑制试验

对GH基础水平高，疑为巨人症或肢端肥大症者，应进行高血糖抑制GH释放试验。

尿液GH测定

用于反映体内内源性GH的分泌。血液循环中约不到0.01％的GH自尿中排出，尿中GH含量甚微。收集24h或过夜的12h尿液，测定GH含量，可作为对GHD的筛查手段或常规性检测的一种辅助诊断方法。第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查血清（浆）IGF-1及IGFBP-3测定血液中总IGF-1的半寿期长达2h左右。IGF-1在血中浓度相对稳定，其结果与年龄相关，并受甲状腺激素、催乳素、皮质激素，尤其是营养摄入状况的影响，对测定结果应全面分析。IGFBP-3在GH作用下由肝细胞合成的。IGFBP-3和IGF-1的合成均呈GH依赖性，但不如IGF-1，因为IGFBP-3反映IGF-1与IGF-2的总浓度，而后者并不依赖GH。其优点在于不受年龄、肥胖等因素影响，尤其适合于青春期前GHD的辅助诊断。现均推荐以免疫法检测血清（浆）IGF-1或IGFBP-3，作为GH紊乱诊断的首选实验室检查项目。第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查血清IGF-1参考范围：1~2岁为31~160μg/L，以后随着年龄增加缓慢升高，至青春期（11~16岁）迅速达到180~800μg/L峰水平，成人随增龄逐渐下降。血清IGFBP-3参考范围：新生儿0.4~1.4mg/L，随年龄增加逐渐升高，青春期达到2~5mg/L的成人水平。IGF-1或IGFBP-3显著降低，应考虑GH缺乏症，异常升高则应考虑巨人症或肢端肥大症。在诊断青春期前GH缺乏症上，IGFBP-3优于IGF-1。IGF-1测定配合GH测定，可直接诊断遗传性IGH生成障碍。当然，营养不良、严重肝功能损害及消耗性疾病可致IGF-1、IGFBP-3降低，但对IGFBP-3影响较小。第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查甲状腺是人体最大的内分泌腺，重约20～25克左右。甲状腺分为许多小叶，小叶又由无数囊状的滤泡构成，甲状腺激素就是在这些滤泡上皮细胞中合成的

第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查甲状腺激素的代谢与分泌调节甲状腺激素的化学结构甲状腺分泌的激素包括甲状腺素（thyroxine，T4）和三碘甲状腺原氨酸（3，5，3‘-triiodothyronine，T3），T3、T4化学本质为Tyr的含碘衍生物，具有脂溶性第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查甲状腺激素的合成甲状腺激素形成在甲状腺球蛋白上进行在过氧化物酶催化下，结合一个碘的MIT，结合两个碘的DIT：MIT+DITT3

DIT+DITT4（1）甲状腺对碘的摄取甲状腺上皮细胞可通过细胞膜上“碘泵”主动摄取血浆中的碘（I-）（2）碘的活化I-被H2O2氧化为“活性碘”（3）甲状腺球蛋白的碘化第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查甲状腺激素的分泌、运输与降解甲状腺球蛋白水解甲状腺激素滤泡周围毛细血管99%与甲状腺结合球蛋白（TBG）结合：运输至靶细胞血液中甲状腺激素约98%为T4、约2%为T3极少量游离T3、T4：0.4%T3、0.04%T4弥散第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查甲状腺激素的降解包括脱碘、脱氨基或羧基、结合等反应。以脱碘反应为主。T4在5’位脱碘生成T3，T3再脱碘则失去生物活性。如T4在5位上脱碘，则生成反T3（rT3）第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查甲状腺激素分泌的调节下丘脑-垂体-甲状腺轴之间的调节游离T3、T4水平对腺垂体释放TSH的负反馈调节最重要第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查血浆TBG的影响（甲状腺素结合球蛋白，TBG）血浆TBG正常时T4、T3分泌改变，可导致游离T4、T3的增减，而引起疾病。但血浆TBG浓度改变，也可导致甲状腺激素结合形式的动态平衡的变化，从而导致甲状腺分泌功能的改变。

TBG非特异性增多（降低），常伴有T3、T4总含量的升高（降低），而游离T3、T4无明显变化，患者一般没有甲状腺功能亢进（减退）。如家族性TBG增多症（降低症）。

甲状腺功能减退（亢进）时TBG升高（降低），但T3、T4总含量降低（升高）。

为排除TBG浓度改变对TT4、TT3水平的影响，可用TT4(μg/L)/TBG（mg/L）的比值进行判断。若此比值在3.1～4.5，提示甲状腺功能正常；比值在0.2～2.0，应考虑存在甲减；而比值在7.6～14.8时，则应考虑为甲亢。第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查甲状腺激素的生理功能1.促进三大营养物质代谢，调节生长发育过程:当甲状腺激素缺乏时，生长、发育受阻，甚至发生永久性中枢神经发育不全，称为呆小症2.提高大多数组织的耗氧量，促进能量代谢，增加产热和提高基础代谢率3.甲状腺激素对糖、脂肪和蛋白质的作用各不相同，其作用很复杂第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查甲状腺功能紊乱常见的是甲亢，其次是甲状腺功能减退(一)甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进简称甲亢，系指由多种病因导致甲状腺激素分泌过多引起的临床综合征1.病因自身免疫反应；垂体瘤；外源性碘过多2.临床症状乏力、怕热、多汗、体重锐减、心悸、气促、食欲亢进、紧张、焦虑、易怒等，还可使糖耐量减低，糖尿病加重，血胆固醇降低，蛋白质分解加强等第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查病因（1）垂体性甲亢，如垂体TSH瘤（2）伴瘤综合征，如恶性肿瘤（肺、胃、肠、胰等）伴甲亢（分泌TSH类似物）（3）医源性甲亢和暂时性甲亢等（4）甲状腺性甲亢，其中以Graves病（即弥漫性甲状腺肿伴甲亢）最为多见，为自身免疫性甲状腺疾病的一种特殊类型，但与其他自身免疫性甲状腺病，如慢性淋巴细胞性甲状腺炎等有密切关系第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查Graves病（即弥漫性甲状腺肿伴甲亢）临床表现

高代谢征候群（产热、散热增多，畏热多汗；多食但消瘦；疲乏，易激动；失眠）；甲状腺肿大，突眼症，杵状指。实验诊断基础代谢率测定，甲状腺131I摄取率测定，血清甲状腺激素测定。第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查甲状腺功能减退甲状腺功能减退简称甲减或甲低，是由于多种原因引起甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所致的一组内分泌疾病。病因：①原发性甲减（甲状腺性甲减）：甲状腺被损毁或甲状腺激素合成障碍、先天性甲状腺不发育等。

②继发性或下丘脑-垂体性的甲状腺功能减退：放射治疗后出血性垂体坏死以及TSH合成障碍等。③TSH或甲状腺素不敏感综合征：如TSH受体缺陷全身性甲状腺素不敏感型等。第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查临床表现新生儿甲减：呆小症（克汀病）低代谢症候群：体温低怕冷无汗精神委靡、迟钝食欲减退反甲粘液性水肿第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查甲状腺激素的测定(一)血清总甲状腺素（TT4）和总三碘甲状腺原氨酸（TT3）测定1.血清TT4：是判定甲状腺功能最基本的筛选试验，是诊断甲减可靠和敏感的指标TT4包括结合形式的99.95%，游离状态的0.05%，常用测定方法RIA法TT4测定受TBG等结合蛋白的含量和结合力变化的影响TT4测定最好用血清，并应尽量避免溶血，因为溶血会对样品本身有稀释作用【参考区间】TrFIA：69～141nmol/LCLIA：78.4～157.4nmol/LECLIA：66～181nmol/L第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查2.血清TT3：TT3是诊断甲亢最可靠和灵敏的指标，尤其是对诊断T3型甲亢的病人有特殊意义，这类甲亢病人血清TT4浓度不高，但TT3却显著增高。血清中T3与蛋白结合量达99.5％以上，故TT3也受血清TBG量的影响，TT3浓度的变化常与TT4平行

【参考区间】TrFIA：1.3～2.5nmol/LCLIA：1.34～2.73nmol/LECLIA：1.3～3.1nmol/L第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查【临床意义】（1）血清TT3增加:甲亢和血TBG增加降低:见于甲低、低T3综合征和药物的影响（如服用心得安,糖皮质素）（2）血清TT4增加:甲亢和血TBG增加降低:甲低、甲状腺炎、TBG减少、肾病综合征、低T4综合征和药物的影响（如服用糖皮质素,大伦丁等）第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查【临床意义】

（3）约有5%的甲亢病人T3增高而T4正常，称T3型甲亢。而在饥饿、慢性消耗性疾病（如肝硬化、控制不佳的糖尿病等）时,外周T4转变为rT3增加，转变为T3减少，此时血清T4正常而T3减低，即所谓的低T3综合征（4）从单项指标来说，T3是诊断甲亢最可靠和敏感的指标，而T4则是诊断甲低最可靠和敏感的指标第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查(二)血清游离甲状腺素（FT4）和三碘甲状腺原氨酸（FT3）的测定

正常情况下，血浆甲状腺激素结合型和游离型之间存在着动态平衡，但只有游离型才具有生理活性，故不受甲状腺激素结合球蛋白影响，更能真实地反映甲状腺功能状况，其敏感性和特异性明显高于TT3和TT4目前认为联合进行FT3、FT4和超敏TSH测定，是甲状腺功能评估的首选方案和第一线指标【参考区间】TrFIA：FT4：8.7～17.3pmol/L；FT3：4.7～7.8pmol/LCLIA：FT4：2.8～7.1pmol/L；FT3：66～181pmol/LECLIA：FT4：12～22pmol/L；FT3：2.8～7.1pmol/L第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查【临床意义】1.甲状腺功能亢进对于诊断甲亢来说，FT4、FT3均较TT4、TT3灵敏，对甲亢病人治疗效果的观察，FT4、FT3的价值更大2.甲状腺功能减退大多数口服T4治疗的病人，在服药后1～6h血中FT4浓度达到高峰，其升高程度与服药剂量有关。FT4是甲状腺素替代性治疗时很好的检测指标3.妊娠孕妇的血中TBG明显增加，因此，FT4、FT3的检测较TT4、TT3更为准确4.药物影响肝素可能对FT4、FT3的测定产生影响，使结果偏高第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查(三)血清反T3（rT3）测定

rT3与T3结构基本相同，仅是三个碘原子在3、3’、5’位，主要来源于T4，在外周组织（如肝、肾等）经5-脱碘酶作用生成。rT3也是反映甲状腺功能的一个指标。血清中T4、T3和rT3维持一定比例，可以反映甲状腺激素在体内代谢情况临床采用RIA法和CLIA法测定血清中rT3浓度【参考区间】0.15～0.45nmol/L第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查【临床意义】1.甲亢时血清rT3增加，与血清T4、T3的变化基本一致。而部分甲亢初期或复发早期仅有rT3的升高2.

rT3是鉴别甲减与非甲状腺疾病功能异常的重要指标之一。甲减时血清rT3降低；非甲状腺疾病，如心肌梗死、肝硬化、糖尿病、尿毒症、脑血管意外和一些癌症病人，血清中rT3增加，T3/rT3比值降低，这一指标对上述疾病程度的判断、疗效观察及预后估计均有重要意义3.羊水中rT3浓度可作为胎儿成熟的指标。如羊水中rT3低下，有助于先天性甲低的宫内诊断第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查131I摄取试验131I摄取试验：利用甲状腺主动摄取浓集碘的功能，给受试者一定剂量131I后，定时连续观察甲状腺区的放射性强度，以甲状腺摄取碘的速度（峰面积）和量（摄取率），间接反映甲状腺合成与分泌甲状腺激素的功能。(四)甲状腺摄131I率试验第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查甲亢者摄取速度快（峰前移）、量多，诊断甲亢的符合率达90％；缺碘性甲状腺肿也可升高，但无峰前移。甲减者峰平坦且摄取率下降。第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查甲状腺分泌调节功能测定(一)血清促甲状腺激素测定化学本质：TSH为腺垂体合成和分泌一种糖蛋白，由α和β两亚基组成。TSH-α亚基与FSH和LH的α亚基的结构完全相同，由92个氨基酸组成；β亚基为其功能亚基，由112个氨基酸组成，而与其他的激素有较大的不同，从而表现其特有的生物学活性TSH水平不受TBG浓度影响。单独或配合甲状腺激素测定及动态功能试验，对甲状腺功能紊乱及病变部位诊断很有价值国内外均推荐将TSH测定作为甲状腺功能紊乱实验室检查的首选项目第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查TSH测定采用血清样本，4℃稳定5d，不宜使用有明显溶血和脂血的标本

TSH分泌有明显节律性，一般在清晨起床前采血。紧张、恐惧、寒冷、运动等应激状态可通过大脑皮质等途径导致TSH分泌迅速显著增加，采样时应注意避免

TSH测定均用免疫化学法，根据标记物不同有放射免疫法（RIA）、酶联免疫法（ELISA）、竞争性荧光免疫分析法（TrFIA）、化学发光免疫法（CLIA）和电化学发光免疫法（ECLIA）等第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查【参考区间】TrFIA：0.63～4.19μU/LCLIA：0.2～7.0mU/LECLIA：0.27～4.2mU/L【临床意义】主要用于甲亢或甲低的鉴别诊断如T3↑T4↑TSH↓原发性甲亢，主要病变在甲状腺（正常的负反馈）如T3↑T4↑TSH↑继发性甲亢，主要病变在垂体或下丘脑（如垂体瘤）如T3↓T4↓TSH↑原发性甲低,主要病变在甲状腺（正常的负反馈）如T3↓T4↓TSH↓继发性甲低，主要病变在垂体或下丘脑（说明垂体或下丘脑有损害）第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查在反映甲状腺功能紊乱上，血清TSH是比甲状腺激素更敏感的指标。TSH不和血浆蛋白结合，其他干扰因素也比甲状腺激素测定少，更可靠。为保证血清TSH测定结果的可靠，应注意以下几点：1.取样时间：TSH的分泌存在昼夜节律，每天分泌高峰出现在2:00-4:00，低谷则在17:00-18:00.一般在清晨起床前采血。2.因住院和穿刺采血引起的紧张恐惧、寒冷、运动、其他疾病等所致的应激状态，可通过大脑皮层等途径导致TSH分泌迅速显著增加，应注意避免。评价第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查(二)甲状腺功能动态试验第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查TRH兴奋试验TRH可迅速刺激腺垂体合成和释放贮存的TSH,因此分别测定静脉注射200~400μg(儿童按4~7μg/kg)TRH前及注射后0.5小时(必要时可加测1小时及1.5小时)的血清TSH水平，可了解垂体TSH合成及贮备能力。第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查正常阳性判断标准为：注射TRH后0.5小时，男性血清TSH较基础水平(注射前)升高3~9mIU/L。女性升高4~12mIU/L。升高值˂2mIU/L为阴性反应，表明垂体无足够合成和贮存TSH的功能。若升高值远远超过正常阳性反应的上限，通常˃25mIU/L，称强阳性反应，提示垂体合成和贮存TSH的能力异常活跃。阳性反应不在0.5h出现，而在1h或1.5h才出现，则称延迟反应，表明垂体本身无病变，但因长期缺乏足够的TRH刺激，TSH贮存减少。甲状腺病变所致的甲状腺功能亢进者不但TSH基础值低，而且垂体TSH贮存少，注射TRH后血清TSH无明显升高。第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查TRH兴奋试验临床意义

注射TRH后阴性反应:血清TSH升高<2mU/L强阳性反应：升高值>25mU/L延迟反应：阳性反应在1h以后出现提示垂体无足够合成和储存TSH的功能表明垂体合成和储存TSH的能力旺盛垂体本身无病变，TSH储存减少第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查

TRH兴奋试验临床意义：主要用于鉴别垂体性甲状腺疾病和下丘脑性甲状腺疾病。垂体病变时，TSH基础值低，对TRH无反应（阴性）；下丘脑病变时，TSH基础值低，但对TRH有延迟性反应。

甲状腺性甲亢病人不但TSH基础值低，而且垂体TSH贮存少，注射TRH后血清TSH无明显升高，阴性反应。甲状腺功能减退症：第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查项目甲状腺功能亢进症甲状腺功能减退症Graves病甲状腺腺样瘤垂体腺瘤异源性TSH甲状腺性垂体性下丘脑性血清甲状腺激素升高升高升高升高降低降低降低血清TSH降低降低升高升高升高降低降低TRH兴奋试验阴性阴性阳性阴性强阳性阴性延迟反应常见甲状腺功能紊乱的主要临床生物化学检验结果第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查T3抑制试验T3抑制试验：是利用T3对下丘脑-腺垂体-甲状腺调节轴的负反馈抑制作用，给受试者口服T3每次20μg，每日3次，连续6d，分别进行用药前和用药后的131I摄取试验。对比结果，正常人及单纯甲状腺肿者摄131I率下降50%以上；而甲亢患者不能被抑制，故摄131I率下降小于50%。本实验对甲亢患者有诱发严重心脏反应的危险，要慎重选择应用。第三节甲状腺内分泌功能紊乱的检查临床上确诊为甲亢或甲低步骤：国内外一致认为S-TSH（超敏TSH检测）、FT3、FT4的联合检测诊断甲亢明显优于TT3、TT4，前者不受血清TBG含量的影响，可使一些TT3、TT4正常的早期甲亢得到确诊，S-TSH又可使甲亢的诊断提高到亚临床水平。甲亢的诊断灵敏度顺序：S-TSH>FT3>TT3>FT4>TT4甲低的诊断灵敏度顺序：S-TSH>FT4>T4>FT3>T3被膜球状带束状带网状带皮质髓质第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查肾上腺激素的代谢与分泌调节第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查(一)肾上腺皮质激素球状带盐皮质激素：醛固酮（aldosterone，Ald）束状带糖皮质激素：皮质醇（cortisol）网状带睾酮雌二醇

均为胆固醇的衍生物，故称类固醇激素。是由17个碳原子组成的四环烷，C17位有酮基者称17酮类固醇（17-KS）；C17位为羟基者称17羟基类固醇（17-OHCS）第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查释放入血的糖皮质激素主要与血浆中的皮质素结合球蛋白（CBG）可逆结合而运输。皮质激素的灭活、降解主要在肝脏进行。经过加氢、结合、还原等反应之后的降解产物通过肾和肠道排出。代谢产物有17-羟类固醇（17-OHCS

）；17-酮类固醇（17-KS

）1．肾上腺皮质激素的代谢（1）皮质激素的生物合成：胆固醇是合成皮质激素的基本原料。（2）皮质激素的运输、失活和排泄：第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查2.皮质激素对物质代谢的作用（1）糖皮质激素：促进糖原异生，增加肝、肌糖原含量，抑制除脑和心肌外的其他组织对葡萄糖的利用，从而升高血糖。脂肪动员增强，抑制外周组织蛋白合成（分解增强），促进肝脏蛋白质的合成（2）盐皮质激素：保钠排钾，增加细胞外液容量

（3）性激素：雄性激素睾酮雌性激素雌激素雌二醇孕激素孕酮第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查（4）雄性激素睾酮，除对生殖系统作用外，对全身代谢也有明显作用，如促进蛋白质合成，促进骨骼生长，刺激红细胞生成等（5）雌性激素

雌二醇，除促进女性副性器官发育和维持副性特征外，还可促进蛋白质合成，降低血清胆固醇，促进肾脏对水、钠的重吸收（6）孕激素

孕酮，主要作用在于保证受精卵着床和维持妊娠，对代谢也有一定的影响，促进蛋白质分解，拮抗盐皮质激素作用等第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查3.肾上腺皮质激素分泌的调节肾上腺皮质激素的合成和分泌主要受下丘脑-垂体-内分泌腺调节轴的控制。血液中游离的肾上腺皮质激素水平的变化，可负反馈地引起下丘脑及垂体分别释促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH），CRH可促进腺垂体释放ACTH，ACTH通过作用于肾上腺皮质束状带细胞膜上的ACTH受体，激活腺苷酸-cAMP-蛋白激酶系统，促进糖皮质激素和性激素的合成第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查ACTH和糖皮质激素的分泌存在明显的昼夜变化，分泌的高峰在清晨6～8时，谷点在午夜22～24时。此外，糖皮质激素是机体应激反应时释放的主要激素，因此，伤害性刺激均可通过高级神经中枢-下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，促进糖皮质激素的释放第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查4.肾上腺皮质功能紊乱（1）皮质醇增多症

又称Cushing综合征，是肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素所致。按病因可分为ACTH过多（垂体瘤或下丘脑－垂体功能紊乱、异位ACTH样肿瘤）或肾上腺增生性病变（肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质癌），医源性糖皮质激素增多症第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查（1）皮质醇增多症临床表现①外貌脸部及躯干的向心性肥胖为本病特征性体型。包括满月脸，颈背部脂肪堆积，隆起水牛背，腹部膨出。四肢由于脂肪及肌肉萎缩显得相对细小。皮肤变薄，易出现紫癜和瘀点，毛细血管脆性试验多呈阳性。紫纹亦为本病特异性的体征，约56%阳性，紫纹中央宽，两端细，呈紫红色

皮质醇增多症向心性肥胖水牛背满月脸第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查皮质醇增多症皮肤菲薄第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查②代谢障碍由于负氮平衡，肌肉萎缩，尤以横纹肌为明显。糖代射紊乱，约70％患者可有糖代谢紊乱，对胰岛素不敏感。治疗可以使糖代谢恢复正常。但如果病程太长，胰岛β细胞变性，则将导致永久性糖尿病。血钾多偏低，如改变显著者应考虑腺癌。高血压，约80%患者收缩压和舒张压升高③精神症状情绪不稳定，易冲动，失眠，定向障碍。严重者可呈抑郁状态，个别病例可出现幻觉、幻想（1）皮质醇增多症第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查（2）肾上腺皮质功能减退症

慢性肾上腺皮质机能减退症，又称阿狄森病，是由于双侧肾上腺因自身免疫、结核等严重感染，或肿瘤等导致严重破坏，或双侧大部分或全部切除所致，也可继发于下丘脑分泌CRH及垂体分泌ACTH不足所致.

临床表现:除危象发作外，起病多缓。早期表现为易疲乏、衰弱无力、精神萎靡、食欲不振、体重明显减轻、酷似神经官能症。病情发展后可有以下典型临床表现：

①色素沉着系原发性慢性肾上腺皮质机能减退早期症状之一，且几乎见于所有病例，无此症象者诊断可疑第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查（2）肾上腺皮质功能减退症

慢性肾上腺皮质机能减退症，又称阿狄森病，是由于双侧肾上腺因自身免疫、结核等严重感染，或肿瘤等导致严重破坏，或双侧大部分或全部切除所致，也可继发于下丘脑分泌CRH及垂体分泌ACTH不足所致.

临床表现:除危象发作外，起病多缓。早期表现为易疲乏、衰弱无力、精神萎靡、食欲不振、体重明显减轻、酷似神经官能症。病情发展后可有以下典型临床表现：

①色素沉着系原发性慢性肾上腺皮质机能减退早期症状之一，且几乎见于所有病例，无此症象者诊断可疑色素沉着第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查②循环症状

常见者为头晕，眼花，血压降低，有时低于80／50mmHg，可呈姿位性低血压而昏倒，危象时可降至零。心浊音界及X线心阴影缩小，心收缩力下降，曾见一例比正常小29％第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查③消化系症状

食欲不振为早期症状之一。较重者有恶心、呕吐、腹胀、腹痛，偶有腹泻。腹痛位于上腹部，系隐痛，似消化性溃疡。腹泻每日3～8次不等④肌肉、神经精神系统

肌肉无力是主要症状之一，常由于软弱导致明显疲劳。中枢神经系统多无异常表现。但均有脑电图异常。此外，常易激动，或抑郁淡漠，思想不集中，多失眠。有时因血糖过低而发生神经精神症状，严重者可出现昏迷第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查

(二)肾上腺髓质激素肾上腺髓质主要分泌肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA），三者在化学结构上均为儿茶酚胺类，故统称为儿茶酚胺

肾上腺所释放的肾上腺素约为去甲肾上腺素的4倍，仅分泌微量的多巴胺。血液及尿中的肾上腺素几乎全部为肾上腺髓质分泌。去甲肾上腺素、多巴胺还可来自其他组织中的嗜铬细胞1.儿茶酚胺的代谢（1）儿茶酚胺的合成：体内合成儿茶酚胺的基本原料是酪氨酸，主要来源于蛋白质分解，苯丙氨酸也可转化生成（1）合成：酪氨酸多巴多巴胺NEE（2）分解：主要酶是MAO和COMT

变肾上腺素

变去甲肾上腺素NE或E香草扁桃酸（VMA）

3，4-二羟扁桃酸DA（多巴胺）分解代谢的终产物是高香草酸（HVA）NE和E的主要终产物是香草扁桃酸（VMA）N-甲基化羟化脱羧β̶

羟化COMTCOMTMAOMAO1.儿茶酚胺的代谢第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查

2.儿茶酚胺的生理功能

肾上腺素和去甲肾上腺素都可直接作用于心脏，使心脏收缩力增强，心跳加快，心搏量增加；去甲肾上腺素对血管的收缩作用较为广泛；多巴胺在增加内脏和肾血流量同时，使血压下降

肾上腺素对代谢的影响比去甲肾上腺素明显。它可促进肝糖原的分解及糖异生作用，使血糖增加，加速脂肪动员，加强能量的利用和产热，使机体处于能量的动员状态第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查

3.儿茶酚胺的代谢异常

儿茶酚胺的代谢异常的主要疾病是嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤是发生于嗜铬细胞组织的肿瘤，绝大多数为良性。嗜铬细胞瘤能自主分泌儿茶酚胺，包括肾上腺素、去甲肾上腺素以及多巴胺。因过量的E及NE释放入血，产生持续或阵发性高血压，并伴有血糖、血脂肪酸升高。1.血浆和尿中儿茶酚胺类及其代谢物测定2.动态功能试验第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查

3.儿茶酚胺的代谢异常儿茶酚胺的代谢异常的主要疾病是嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤是发生于嗜铬细胞组织的肿瘤，起源于由神经嵴中移行出来的嗜铬细胞，绝大多数为良性。肾上腺髓质为最好发部位，约占90%。嗜铬组织能合成儿茶酚胺，在胚胎期分布广泛，出生后仅少量残留在肾上腺髓质、交感神经节和体内其他部位。可形成肿瘤并合成及释放儿茶酚胺临床表现主要为高血压症候群，可为阵发行或持续性的高血压。病程长者可有左心室肥大、心力衰竭、冠状动脉硬化、肾小动脉硬化、脑出血、血栓形成等病人基础代谢率增高，产热增多，体温升高第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查二、肾上腺皮质功能测定(一)血、尿中的糖皮质激素及其代谢产物测定

血液皮质醇测定是检测总皮质醇包括与血浆蛋白结合及游离的皮质醇，可直接反映肾上腺糖皮质激素分泌情况，已被推荐为肾上腺皮质功能紊乱的临床生化检查的首选项目

尿中皮质醇是由血中游离型皮质醇经肾小球滤过而来，反映血中有生物活性的糖皮质激素水平正常人皮质醇的分泌存在昼夜节律，皮质醇增多症时节律消失，为诊断依据之一。24h尿皮质醇测定不受昼夜节律的影响，能可靠地反映皮质醇的浓度第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查皮质醇测定方法有放射免疫法、CLIA法、ECLIA法、HPLC等1.放射免疫法快速，简便，灵敏，有商品试剂盒选用，为目前最常用的方法【参考区间】血浆（清）皮质醇：138～635nmol/L（8AM～10AM）83～359nmol/L（4PM～6PM）（RIA法）24h尿皮质醇：成人55～276nmol/24h尿（RIA法）第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查

2.CLIA法原理是待测抗原（F）与过量的碱性磷酸酶标记抗原（ALP-F）在反应体系中竞争性地结合特异性抗F抗体（Ab）的结合位点，当反应达到平衡时，反应系统中光子的产出量与ALP-F-Ab的量成正比，而与F的含量成反比。严重溶血的标本会影响本法检测结果【参考区间】血浆（清）皮质醇：0.17～0.44μmol/L（8AM）

0.06～0.25μmol/L（4PM）【临床意义】

血中皮质醇浓度增高主要见于肾上腺皮质功能亢进、肾上腺肿瘤、应激、妊娠、口服避孕药、长期服用糖皮质激素药物等；降低主要见于肾上腺皮质功能减退、Graves病、垂体功能减退等第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查

(二)类固醇激素及其代谢产物的测定1.尿17-酮类固醇的测定

尿17-KS在女性青春期前可较粗略地代表肾上腺皮质的内分泌功能，男性则反映了肾上腺皮质和睾丸二者的内分泌功能状态。实际测定中，17-KS包括雄酮、异雄酮、脱氢异雄酮等及其代谢物常规17-KS测定采用的是Zimmermann比色法，测定结果受很多因素影响．应严格按照操作规程进行。尿样采用浓盐酸（5m1）防腐。测定前病人应停服中药和四环素、维生素B2等带色素的药物。某些降压药、安定药对测定也有影响。该方法有较好的精密度，但不够灵敏，操作较费时第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查【参考区间】男性：28.5～61.8μmol/24h尿女性：20.8～52.1μmol/24h尿【临床意义】尿17-KS测定主要反映睾丸功能和肾上腺皮质分泌功能。尿17-KS增多见于肾上腺皮质功能亢进，垂体前叶功能亢进，睾丸间质细胞瘤，甲亢以及应用ACTH、雄性激素和皮质激素之后。尿17-KS减少见于肾上腺皮质功能减退，腺垂体功能减退，睾丸功能减退以及甲减等第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查

2．尿17-羟类固醇测定尿17-羟类固醇（17-OHCS）是皮质醇、皮质酮、17-羟黄体酮、11-脱氧皮质醇等代谢物的总称。尿中17-OHCS有80％来自皮质醇途径，因此17-OHCS浓度可反映血中皮质醇的含量，但特异性较差【参考区间】男性：（27.88±6.6）μmol/24h尿女性：（23.74±4.47）μmol/24h尿【临床意义】17-OHCS主要反映肾上腺皮质分泌功能。当肾上腺皮质功能亢进，如Cushing病、肾上腺皮质瘤时17-OHCS增高；甲亢、应激、肥胖病、胰腺炎等可见升高。17-OHCS含量减少见于肾上腺皮质功能减退、垂体前叶功能低下、肾上腺切除术后及甲减等第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查

(三)下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能检测血浆ACTH测定ACTH是腺垂体分泌的微量多肽激素。正常ACTH分泌存在着与皮质醇相同的昼夜节律，在肾上腺皮质功能紊乱时，ACTH的分泌节律大多消失【参考区间】早上8点<26pmol/L，午夜22点<2.2pmol/L（RIA法）【临床意义】先天性肾上腺皮质增多症、下丘脑及垂体性皮质醇增多症时，午夜ACTH明显增多，昼夜节律消失；在继发性肾上腺皮质功能减退症、原发性皮质醇增多症的病人，早上8点血浆ACTH明显降低，昼夜节律也消失第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查血浆ACTH升高或降低，昼夜节律消失，提示存在肾上腺皮质功能紊乱。但血浆ACTH测定一般不作为筛查首选项目，多配合皮质醇测定用于诊断肾上腺皮质功能紊乱的种类及病变部位。ACTH及皮质醇均升高，提示为下丘脑、垂体病变（库欣综合征）或异源性ACTH综合征所致的肾上腺皮质功能亢进。若需要鉴别两者，可通过静脉插管，同时采集岩下窦及外周静脉血，测定ACTH。第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查评价因ACTH分泌存在昼夜节律，故最好分别收集清晨和午夜血样。采血装置应为塑料制品，内壁用EDTA或肝素处理，因为ACTH极易被玻璃器皿大量吸附，并且易被血液中的肽酶水解成无免疫活性的代谢物。采血后迅速低温离心分离血浆，尽快测定。若需批量测定，可于-20摄氏度冷冻贮存。岩下窦血ACTH为外周血的2倍以上，可诊断为库欣综合征；岩下窦血ACTH反低于外周血，则可确定为异源性ACTH综合征。第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查皮质醇升高而ACTH降低，应考虑原发性肾上腺皮质功能亢进，但也可见于单纯性肥胖症。皮质醇降低而ACTH升高，见于原发性肾上腺皮质功能减退或某些先天性肾上腺皮质增生症。两者均降低提示为下丘脑、垂体病变所致的继发性肾上腺皮质功能减退。第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查ACTH兴奋试验肾上腺皮质功能紊乱诊断常需借助相关动态功能试验，用于病变部位及性质的鉴别诊断。ACTH兴奋试验：适用于诊断原发或继发性皮质功能减退。由于ACTH可迅速刺激肾上腺皮质合成释放皮质醇，故可通过静脉注射ACTH评价肾上腺皮质的可兴奋性。第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查正常人注射ACTH后，30分钟将出现血浆皮质醇＞200μg/L的峰值。第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查地塞米松抑制试验适用于诊断和鉴别诊断库欣综合征。在健康者中，地塞米松通过负反馈机制抑制ACTH的分泌，从而也抑制了内源性类固醇的产生。临床怀疑病人有皮质醇增多症时，该抑制实验是适宜的筛选方法。如果血浆皮质醇水平能被抑制到小于83nmol/L则基本可排除库欣综合征第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查三、肾上腺髓质功能测定临床检测儿茶酚胺的主要标本是血浆（血清）和尿。采血时应在病人情绪稳定和安静状态下进行。收集的尿应及时检测或加防腐剂后置冰箱暂时保存。试验前两天应限用茶、咖啡等兴奋性饮料

(一)肾上腺素和去甲肾上腺素测定1.HPLC-电化学检测法采用高灵敏度的HPLC-电化学检测法直接分离测定血浆中的肾上腺素和去甲肾上腺素2.荧光法荧光法有乙二胺法和三羟吲哚法【临床意义】嗜铬细胞瘤时，二者明显升高。如肾上腺素升高较去甲肾上腺素显著，则提示可能为肾上腺髓质嗜铬细胞瘤。原发性高血压、甲减、交感神经母细胞瘤等也可升高。降低见于甲亢、Addision病等第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查

(二)尿儿茶酚胺测定利用HPLC法可测定尿中游离型儿茶酚胺将尿液去蛋白并经阳离子交换树脂处理后，在pH6.5条件下，游离型儿茶酚胺可选择性吸附于层析柱上。改变洗脱条件，可将其洗脱下来。经电化学检测器测定，与标准物（二羟苯胺）对比后，可根据各洗脱峰的保留时间和峰高，对儿茶酚胺进行定性、定量分析

【参考区间】肾上腺素：2.7～108.7nmol/24h尿去甲肾上腺素：82.4～470.6nmol/24h尿多巴胺：420～2600nmol/24h尿第四节肾上腺内分泌功能紊乱的检查

(三)尿香草扁桃酸测定

VMA是儿茶酚胺的主要代谢产物，尿液VMA测定是内分泌试验的常规项目。VMA测定有分光光度法和HPLC法。临床常用分光光度法由于昼夜VMA的分泌率有波动，建议收集24h尿液混合送检。收集器应用一个大的具塞洁净玻璃瓶，加入6mol/L盐酸10ml作为防腐剂。整个留尿过程中，留尿器须置冰箱内。送检尿样须放入4℃冰箱或冰冻保存【参考区间】10～35μmol/24h尿（2～7mg/24h尿）【临床意义】尿VMA测定可帮助了解体内儿茶酚胺的水平。主要用于嗜铬细胞瘤的诊断和高血压的鉴别诊断。增高见于嗜铬细胞瘤、交感神经母细胞瘤、原发性高血压、甲状腺功能减退等；降低见于甲亢