流感抗病毒药物治疗进展

流感抗病毒药物治疗进展汇报人：医学生文献学习01概述概述一、流感病毒基础信息病毒分类：流感病毒属于正黏病毒科，是有包膜的负链RNA病毒，按抗原特性分为甲型、乙型、丙型和丁型，其中甲型流感病毒对人类健康威胁最大。危害数据：世界卫生组织估计，全球每年因流感致29万-65万例呼吸道疾病相关死亡；我国2010-2011至2014-2015年流感季，平均每年有8.8万例流感相关超额死亡。在甲型流感病毒里，H1N1和H3N2亚型可引发季节性与大流行性感染

。防治难点：流感病毒突变迅速、抗原变化难预测，使得疫苗生产滞后，难以及时保护人群。概述二、流感治疗策略依据我国《流行性感冒诊疗方案（2020年版）》，重症或有重症流感高危因素的流感样病例，应尽早接受抗流感病毒经验性治疗，以此减少并发症、降低病死率，所以药物治疗很关键。概述三、现有抗流感药物情况已批准药物类型：美国FDA批准用于流感治疗的小分子抗病毒药物有神经氨酸酶抑制剂（NAI）、M2离子通道抑制剂、病毒RNA聚合酶抑制剂（巴洛沙韦）

。药物局限：M2离子通道抑制剂因流感病毒广泛耐药，不再用于临床；NAI的代表药奥司他韦，仅在症状出现48h内用药才有效，且部分病毒突变已产生耐药性。概述四、研究新进展通过查阅近年文献，目前流感治疗领域有这些新方向：长效NAI：改良传统NAI，延长作用时间，突破奥司他韦时效性限制。病毒RNA聚合酶抑制剂：如巴洛沙韦，抑制病毒RNA聚合酶，干扰病毒复制。病毒核蛋白抑制剂：针对病毒核蛋白，阻止病毒组装、复制。其他：还有些处于研究阶段、具治疗前景的药物与方法，待深入挖掘。02NAI（神经氨酸酶抑制剂）NAI（神经氨酸酶抑制剂）NAI作用机制流感病毒相关蛋白流感病毒表面有血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）两种关键糖蛋白。HA助力病毒进入宿主细胞，而NA负责切割细胞表面唾液酸，促使子代病毒从宿主细胞释放。NAI作用机制NAI正是通过抑制NA活性来抗击流感病毒。NAI（神经氨酸酶抑制剂）已获批的NAI药物常见NAI：获FDA批准用于流感治疗的NAI包含奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦。长效NAI：辛酸拉尼米韦属于拉尼米韦的前药，是长效NAI。它有强大的抗病毒能力，能抑制各亚型甲型、乙型流感病毒的NA活性，连奥司他韦耐药毒株也不例外。NAI（神经氨酸酶抑制剂）辛酸拉尼米韦应用情况上市情况：其吸入制剂2010年在日本上市，用于治疗急性单纯型甲型或乙型流感，自2013年起还用于流感预防。临床优势：2016年双盲多中心随机安慰剂对照临床研究显示，暴露后吸入单剂拉尼米韦预防，可降低临床流感感染风险。它只需单次吸入给药就能实现治疗效果，极大提升患者依从性，为不便口服、静脉用药的人群提供了理想用药方案。03病毒RNA聚合酶抑制剂病毒RNA聚合酶抑制剂流感病毒RNA聚合酶结构与作用流感病毒RNA聚合酶是异源三聚体复合物，含3个亚单位：负责合成病毒RNA的PB1结合宿主细胞pre-mRNA的PB2有内切酶活性、夺取pre-mRNA帽状结构的PA它在病毒复制里有关键作用，成抗流感新靶点。病毒RNA聚合酶抑制剂（一）PA抑制剂巴洛沙韦上市情况：2018年获FDA批准治12岁及以上单纯型流感，2021年中国上市。前体药转化成巴洛沙韦酸，抑制PA亚基内切酶活性，对甲型、乙型流感及NAI耐药毒株均有效。临床效果：Ⅰ期临床显示，中国成年人单次服40或80mg耐受性佳，和其他亚洲人群差异不大。CAPSTONE-1试验：单剂巴洛沙韦比安慰剂更能缩短成人H3N2感染后症状缓解中位时间，首日病毒载量下降幅度超奥司他韦。CAPSTONE-2试验：高危患者症状出现48h内用，可缩流感症状缓解时间、减并发症。miniSTONE-2试验：1-12岁儿童单次口服巴洛沙韦，缓解症状效果与5天奥司他韦方案类似。还能预防流感暴露感染，相关临床试验正推进。病毒RNA聚合酶抑制剂（一）PA抑制剂巴洛沙韦耐药突变：临床试验现PA亚基I38T/M/F突变，I38X替代突变关联病毒滴度、检测时间及初期症状缓解时间变化未治疗儿童的E23K突变也降H1N1对其敏感性，或在人群传播。联合用药：体外和小鼠模型中巴洛沙韦联合奥司他韦有协同效应，联合用药减少巴洛沙韦单一治疗的PA-I38X突变但FLAGSTONE试验显示，巴洛沙韦与NAI联合治疗重症流感患者，没有观察到较NAI单药有更好的效果，因此提出不建议将这两种药物联合使用作为常规治疗方法。其他PA抑制剂：临床前研究发现ANA-0、RO-7，可抑制PA亚基，减轻小鼠致病性，提生存率。病毒RNA聚合酶抑制剂（二）PB1抑制剂法匹拉韦上市情况：2014年日本批治成人现有抗病毒药无效/不佳的流感，2020年我国因COVID-19潜在疗效获批。虽对COVID-19轻中度感染效果一般，但能抑制流感PB1亚基，对耐NAI、金刚烷胺毒株有效，几乎不抑制人类DNA合成

。联合治疗：国内临床研究显示，法匹拉韦与奥司他韦联合，比奥司他韦单药可缩短重症流感患者康复时间。耐药突变：甲型流感PB1亚基K229R突变致耐药，PA亚基P653L突变可弥补适应度影响，两种突变共存时，对法匹拉韦敏感性降30倍。病毒RNA聚合酶抑制剂（三）PB2抑制剂匹莫迪韦作用机制：阻止病毒PB2亚基与宿主mRNA帽结构域结合，抑制复制。2017年获FDA快速审批资格，体外与奥司他韦协同，对甲型流感（含多种耐药毒株）有效，对乙型无效。临床效果：TOPAZ临床研究显示，治急性单纯型甲型流感，可降病毒载量，与奥司他韦联用效果更优；未发表数据显示，高危门诊患者联用也能缩流感症状持续时间，有降低敏感性的突变被发现。ZSP1273：抑制PB2亚基“夺帽”活性阻断RNA合成，Ⅰ

期临床在健康成年人中耐受性好，待后续试验验疗效。04以病毒核蛋白为靶点的药物以病毒核蛋白为靶点的药物病毒核蛋白靶点概述流感病毒核蛋白（NP）包裹病毒RNA，形成病毒核糖核蛋白体（vRNP），在病毒基因组复制等多个关键生命周期环节起介导作用，且在流感病毒里高度保守，所以NP蛋白成了抗流感病毒药物的潜在作用靶点。以病毒核蛋白为靶点的药物萘普生作用机制：萘普生属于非甾体抗炎药，除抗炎外，还能与NP蛋白结合，借此阻断NP核输出，最终抑制流感病毒复制。临床效果：Ⅱb/Ⅲ

期临床试验表明，克拉霉素-萘普生-奥司他韦联合治疗，让H3N2流感感染住院患者30天、90天的病死率下降，住院时长缩短。针对住院儿童流感患者的研究显示，该联合用药组比奥司他韦单药组退热更快，流感病毒滴度下降也更迅速。优势：萘普生已上市且临床应用广泛，相比其他新型抗流感药物，将它开发成专门抗流感药物耗时或许更短。以病毒核蛋白为靶点的药物FA-6005作用机制：临床前研究发现，FA-6005能够抑制vRNP活性，阻断其在细胞内的运输，还能通过多种机制干扰病毒生命周期，这些效果在细胞及动物模型中都得到了验证。现状：目前有待开展临床试验，进一步评估其效果与安全性，判断其能否真正应用于临床流感治疗。05针对病毒血凝素的药物针对病毒血凝素的药物硝唑尼特药物背景与作用机制：硝唑尼特是噻唑类抗感染药，起初用于抗寄生虫，后续发现它能在翻译后水平，通过干预病毒血凝素（HA）成熟、胞内转运、嵌入宿主细胞膜以及离开宿主细胞这些步骤，来抗击流感病毒。协同效应与预防效果：与奥司他韦在体外有协同抗病毒活性，于动物模型里还能预防病毒向下呼吸道传播。针对病毒血凝素的药物硝唑尼特临床试验效果：门诊患者使用硝唑尼特，按600mg、每日2次，持续5天的方案治疗，流感症状持续时间会缩短；在重症流感患者中，它和标准治疗联合使用，在缩短住院时间上没有显著成效。优化化合物进展：经过优化后的化合物4a/4d，抗病毒活性提升至原来的10倍，体外与奥司他韦、扎那米韦有协同效应，还需更多临床研究评估。针对病毒血凝素的药物单克隆抗体及相关疗法单克隆抗体：针对流感病毒HA蛋白的单克隆疗法，能补充小分子抗病毒药物，像CR6261、VIS410、MHAA4549A等单克隆抗体已进入临床研究评估阶段，只是目前疗效不太理想。血浆和免疫球蛋白：高滴度抗流感血浆和免疫球蛋白也步入临床研究评估流程，后续仍有待深入探索，观察其在流感治疗上能否发挥有效作用。06其他其他阿奇霉素多重作用：阿奇霉素不仅有抗菌活性，还具备抗病毒与免疫调节能力，能增强抗病毒模式识别受体表达，调节免疫细胞活性，减轻炎症反应。作用机制：体外实验显示，它通过抑制内体酸化，阻断pH依赖的病毒与内体膜融合，强力抑制各亚型甲型流感病毒，这也提示内体酸化或是抗流感药物开发新靶点。临床效果：临床研究表明，阿奇霉素作辅助用药，对重症流感患者有显著抗炎效果，且不影响病毒清除。与奥司他韦联用，能加快住院患者恢复，减少继发性细菌感染，对高风险流感患者益处明显。其他克拉霉素克拉霉素作为大环内酯类药物，能降低H5N1、H7N9流感病毒感染食蟹猴的肺部细胞因子水平，减轻病情。预防性使用的效果比治疗性使用更显著。其他雷帕霉素基础特性：雷帕霉素是mTOR抑制剂，属于抗肿瘤、免疫抑制药物。临床应用：老年人群临床研究发现，服用低剂量mTOR复合物1抑制剂，可改善流感疫苗接种反应，降低1年内流感感染率。有个案显示，它与奥司他韦联用，成功救治H5N6高致病性禽流感患者，或为重症流感治疗新方法。其他干细胞治疗针对重症流感引发的急性肺损伤，干细胞治疗潜力巨大。它能调节宿主免疫与炎症反应，促进组织再生，减轻肺部损伤。例如，骨髓间充质干细胞移植显著降低了H7N9感染所致急性呼吸窘迫综合征患者病死率。其他天然化合物藻类代谢物、槲皮素等天然化合物被发现有抗流感病毒活性，后续有待深入探究与开发，看能否转化为有效的抗流感药物。07流感治疗前景展望流感治疗前景展望一、NAI的困境与突破方向NAI的支柱地位与局限：当下，神经氨酸酶抑制剂（NAI）稳坐流感治疗一线用药的位置，是治疗体系里的关键力量。不过，它存在明显短板，必须在症状出现后的48小时内启用，这极大限制了实际应用场景。此外，已经出现的耐药突变，正严重削弱现有NAI药物的治疗效果。研发新思路：基于上述难题，开发那些即便在症状出现48小时之后使用，依旧能起效的药物，迫在眉睫。与此同时，拓展研发路径，多多钻研作用于不同靶点的抗流感病毒药物，防止因过度依赖单一靶点药物，引发耐药问题。流感治疗前景展望二、联合用药趋势联合用药已然是流感治疗未来的大趋势。一方面，搭配使用作用于各异靶点的药物，能够降低病