NCCN 非小细胞肺癌指南解读

2008年NCCN非小细胞肺癌指南解读上海市胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心陆舜2008NSCLC指引更新要点:辅助治疗切端R1：显微镜下肿瘤残存；切端R2，肉眼见肿瘤残存2008NSCLC指引更新要点：辅助化疗的方案2007版：顺铂+长存瑞滨；顺铂+VP16；顺铂+VDS

2008版：原来的基础上增加了2个方案----健择+顺铂、多西他赛+顺铂对于有合并症、不能耐受顺铂的患者采用：健择+卡铂、紫杉醇+卡铂、多西他赛+卡铂、多西他赛+健择1990-2000许多III期随机临床研究的结果都是阴性1995:NSCLC合作组织的Meta-分析2000后许多III期随机临床研究获得阳性的结果2006:顺铂用于肺癌辅助化疗评估研究(LACE)的Meta-分析2006:LACE研究中长春瑞滨的Meta-分析历史、现状观察组月100908070605040302010006121824303642485460生存率含铂化疗方案组HR=0.87P=0.085%获益随机化DDP80mg/m2

每3周

4或者

DDP100mg/m2

每4周3-4或者

DDP120mg/m2

每4周3加VP-16100mg/m2

3天或

长春瑞滨30mg/m2

每周或

长春花碱4mg/m2

每周或

长春地辛3mg/m2

每周不化疗观察NewEnglJMed2004;350:351-600 1 2 3 4 5p<0.03年总生存率(%)1008060402004%获益辅助化疗中位7.5年的随访结果无疾病生存期总生存期远道转移率第二原发肿瘤非肺癌死亡率{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}P=0.09P=0.4P=0.002P=0.001ERCC1表达(IHC)-2008

CTvsControlERCC1阴性HR0.76[0.59-0.98]ERCC1阳性HR1.20[0.91-1.59]761名病人,交叉试验P=0.02小结T2N0(IB)T1-2N1(II)NSCLC(完整切除)观察DDP(50mg/m2d1,8)长春瑞滨(25mg/m2)每周*16周随机化WintonNEnglJMed2005;352:2589-97长春瑞滨/DDP组获得了更长的总体生存期

(94vs73月)长春瑞滨/DDP组获得了更高的5-生存率(69%vs54%)死亡风险降低30％(p=0.012)59%的患者接受了3个以上的化疗周期可以接受的毒副反应和感觉神经障碍WintonNEnglJMed2005;352:2589-97T2N0M0(IB)NSCLC(完整切除)观察卡铂(AUC=6)泰素(200mg/m2)4疗程/12周随机化StraussProcASCO2006;24:365中位随访期54个月5-年生存率泰素/卡铂:60%

观察:57% （p=0.32）3-年生存率泰素/卡铂:79%

观察:70% （p=0.045）无疾病进展期:HR0.74(p=0.02)StraussProcASCO2006;24:3655-年生存率IBIIIII总体化疗组62%52%42%51%观察组63%39%26%43%DouillardLancetOncology2006;7:719-27顺铂用于肺癌辅助化疗评估

(LACE)Pignon,ASCO20062006年关于以顺铂为基础辅助化疗的meta-分析5项随机研究共4,584例患者的资料进行分析LACE:生存情况化疗对生存期有明显影响p=0.004Pignon,ASCO2006Testforheterogeneity:p=0.340.00.51.01.52.0ChemotherapybetterControlbetter0.89[0.82;0.96]Total2356/45840.95[0.81;1.12]ALPI569/10880.82[0.68;0.98]ANITA458/8401.00[0.72;1.38]BLT152/3070.91[0.80;1.03]IALT980/18670.71[0.54;0.94]JBR10197/482Hazardratio

(化疗组/对照组)HR[95%CI]研究死亡人数

/入组人数|LACE:生存曲线5年绝对生存获益:5.3%Pignon,ASCO2006ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC辅助化疗Meta分析:MRC收集辅助化疗进行Meta-分析(Stewart#P7552)

30项随机临床研究(共37项研究)包括8147例患者 所有随机患者的95%

(37项研究)22项研究以顺铂为基础(1888例患者接受NP方案) +长春花生物碱/鬼臼乙叉甙(11项研究) +tegafur/UFT(7项研究) +其他方案(4项研究)8项研究为不含顺铂的抗代谢药物 Tegafur/UFT(7项研究) Tegafur/UFT与其他与药物(1项研究)

中位随访时间超过5.3年ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC辅助化疗Meta分析:MRC绝对获益绝对改变VS基线2YEARS2%(1%-3%)80%-82%5YEARS4%(2%-4%)60%-64%8YEARS5%(2%-7%)50%-55%5年生存率提高4％相当于死亡率降低13％ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA结果HR(95%CI)p-值研究数目生存期0.86(0.81-0.93)<0.00000130无复发生存期0.83(0.77-0.91)0.0000114无局部复发时间0.76(0.66-0.87)0.0000612无远处转移时间0.83(0.74-0.93)0.00112NSCLC辅助化疗Meta分析:MRC不同的化疗方案有不同的疗效:未有明显证据作者化疗方案RTpostop分期病例数MST(月)5年生存率(%)Rosell(1994-99)MIP50IIIa3030826*017Roth(1994-98)DDP-VP16CPA66IIIa32281421*1536Depierre(2003)MIP66I-IIIa17617926374152*p<.05非小细胞肺癌新辅助化疗的III期临床研究Mattsonetal,AnnOncol2003;14:116;

Depierreetal.JCO2002;20:247;

Pistersetal,PASCO2005,abstLBA7012NSCLC新辅助化疗研究设计分层IB/IIAV.IIB/IIIA研究中心随机分组A组(n=141)随机后14天内手术B组(n=129)顺铂75mg/m2,d1

健择1,250mg/m2,d1,8

每3周/周期×3周期化疗后3-6周内手术随访ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.研究结论ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.80年代：

化疗－放疗优于放疗

MST提高3－4月

CALGB8633与RTOG/ECOG8808/458890年代：

同步化放疗优于化疗－放疗

MST提高3－4月

WJLCG与RTOG9410

本世纪：

大部分患者预后较差

MST15－17月大部分患者死于转移2008NSCLC指引更新要点：联合放疗时的化疗方案2008版：同步放化疗后的巩固化疗：顺铂+VP16联合放疗后加多西他赛巩固化疗----3类共识，紫杉醇+卡铂联合放疗后加紫杉醇巩固化疗----2B类共识2007版：为2A类共识2008版：同步化放疗时采用的化疗方案：顺铂+VP16、顺铂+VDS作为“推荐（preferred）”，紫杉醇+卡铂方案作为2B类共识2007版：未标明生存期CALGB#84-53 化疗＋放疗组

单独放疗组病例数7877中位14mo10mo3-年24%10%Sause(RTOG)

化疗＋放疗组

单独放疗组

超分割放疗o11mo12mo13%9%14%LeChevalier

化疗＋放疗组

单独放疗组17617712mo10mo12%4%SWOG在病理分期ⅢbNSCLC中的临床试验研究病例数中位生存期(月)2年生存率3年生存率S9019(PE化疗/放疗

PE化疗)5015(10-22)*

34%(21-47)*17%(7-27)*S9504(PE化疗/放疗泰素帝化疗)8326(18-35)*54%(43-65)*37%(22-52)**95%可倍限Gandara:JClinOncol2003Cis50mg/m2ivday1,8,29,36Etp50mg/m2ivday1–5&29–33ConcurrentRTE59.4Gy(1.8Gy/fr)2007年ASCO-局限晚期NSCLC放化疗后的巩固治疗ASCO2007-HannaNHetal.,Abstract#7512研究设计FEV-1>1分层:PS0–1vs.2IIIAvs.IIIBCRvs.non-CR目标:检测总生存期从19个月提高至25个月随机观察组Doc75mg/m2

q3wkX3主要终点:总生存期

次要终点:无进展生存期,毒性反应Cis+Etp+XRT±Doc在III期NSCLC中的应用2008ASCO最新数据毒性反应同样以巩固化疗组明显3年生存率分别为29.9%和34.5%，中位生存期分别为24.3月和26.1月，差异无统计学意义（P=0.7499）再次验证了2007年的结果，认为同期化放疗后继续多西紫杉醇巩固化疗，毒性增加并不延长生存L.A.Mina,M.A.JClinOncol26:2008(May20suppl;abstr7519)IIIA期(T1-3,pN2,M0)NSCLC随机化DDP/VP-16x2疗程/同步放疗XRT45GyDDP/VP-16x2疗程/同步放疗XRT45GyDDP/VP-16x2疗程DDP/VP-16x2疗程AlbainProcASCO2005继续放疗至61GY60AlbainProcASCO2005ProportionAlivexxxx死亡手术组(n=202)同步组(n=194)总体8%2%(在巩固治疗期间或之后)诱导治疗期间00术后30天5%---手术组手术方式总体#死亡楔切30叶切981(1%)全肺切5414(26%)AlbainProcASCO2005INT0139:“叶切”和“全肺切”患者的结果比较全肺切“符合条件者”手术组放疗组总体中位生存期19mo29mo3-年生存率36%45%5-年生存率22%24%#已死亡3842叶切“符合条件者”手术组放疗组总体中位生存期34mo22mo5-年生存率36%18%#已死亡5774AlbainProcASCO20052008NSCLC指引更新要点：复发与转移的患者的治疗2008版：PS0-1分的患者推荐贝伐单抗+化疗，PS2分的患者推荐化疗2007版：PS0-2分的患者均推荐贝伐单抗+化疗R.Herbst,2000PC(444)卡铂:AUC=6;泰素:200mg/m2

（每3周）×6周期

PCB(434)PC×6周期+Bevacizumab:15mg/kg（每3周）－疾病进展（PD）贝伐单抗（Bevacizumab）在非鳞NSCLC患者的Ⅲ期临床研究：ECOG4599入选标准:

无咯血史非鳞癌患者无中枢神经系统转移不同的变量放疗V未放疗ⅢB、Ⅳvs复发体重下降<5%vs>5%可测量病灶vs不可测量病灶AlanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.贝伐单抗+泰素/卡铂

vs泰素/卡铂

总体生存率HR:0.80,P=.013BV/PC 51% 22%12月PC 44% 15%10月0.00.20.40.60.81.0生存率0642481830 12月 24月中位122436月Avastin®(bevacizumab)prescribinginformation.SouthSanFrancisco,Calif:Genentech;2006.SandlerNEnglJMed2006疗效比较双氟胞苷联合顺铂加或不加贝伐单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机、双盲多中心III期临床试验研究设计贝伐单抗7.5mg/kg+GC分层因素疾病分期ECOGPS区域性别入组标准初治IIIB、IV期非鳞NSCLC贝伐单抗15mg/kg+GC安慰剂7.5or15+GC贝伐单抗进展进展贝伐单抗进展缓解率和缓解期安慰剂+GCN=324贝伐单抗7.5+GCN=323贝伐单抗15+GCN=332缓解率(%)2034P<0.000130P=0.0017缓解期中位(月)[95%CI]4.7[4.5,5.6]6.1[5.1,7.0]6.1[5.0,6.6]AVAIL研究最新结果显示：双氟胞苷/顺铂联合贝伐单抗一线治疗NSCLC未改善生存贝伐单抗含铂两药方案治疗非鳞型NSCLC的疗效比较

AvailvsE4599G/PG/P/7.5G/P/15C/PG/P/15患者数目347345351433417缓解率20%34%*30%*15%35%*PFS6.16.7*6.5*4.56.2*OSNS**NS**10.312.3**=P<0.05ManegoldC,etal,JClinOncol,2007ASCOVol25,No.18S,2007:7514Sandler,etal.NEJM2006Lynch.ASCO20076263贝伐单抗联合其他药物大部分(并非全部联合方案)安全性较好2008NSCLC指引更新要点：一线治疗2008版：对于晚期、转移性的NSCLC患者，如果患者有EGFR突变或扩增，一线治疗可以考虑Tarceva+

化疗2007版：无TALENTTRIBUTETarceva安慰剂Tarceva安慰剂缓解率(%)31.529.921.519.3中位生存期(月)9.910.2