从DECREASEⅢ和LIPS研究进一步审视他汀的临床应用

吴宗贵上海长征医院心内科从DECREASEⅢ和LIPS研究

进一步审视他汀的临床应用2008ESC大会公布DECREASEⅢ研究结果研究者Poldermans,

Don(Netherlands)

ProfessorofMedicine&HeadofPerioperativeCardiacCare,ErasmusMedicalCentre,Rotterdam,TheNetherlandsPublication（发表文章）

Hehaspublishedmorethan300manuscriptsinseveraljournals.

发表文章超过300篇。

《NEJM》《新英格兰杂志》

3

《Lancet》《柳叶刀》

3《Circulation》《循环》7《Heart》《心脏》4《JACC》《美国心脏病学会杂志》17《AmHeartJ》《美国心脏杂志》53DutchEchographicCardiacRiskEvaluationApplyingStressEchoⅢ(DECREASEⅢ).

DECREASEⅢ研究研究结果在2008年9月欧洲心脏病学会上公布前瞻、随机、双盲、安慰剂对照研究133.000950.00019.000研究设计入选患者随机分为氟伐他汀80mg/日＋

阻滞剂安慰剂＋

阻滞剂中位37天氟伐他汀80mg/日＋

阻滞剂安慰剂＋

阻滞剂至少1个月安全性终点为CK增高、AST/ALT增高、肌病以及横纹肌溶解497名患者，单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。所有患者入选时均未应用他汀PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.

PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.

研究对象基线情况安慰剂（n=247)氟伐他汀(n=250)P值年龄（岁）65.765.80.9男性%72770.2缺血性心脏病%40370.5心梗%2729心绞痛%2421心衰%85糖尿病％1722脑血管病或TIA%27300.5肾衰％1390.2PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.0.60.40.40.2研究对象基线情况氟伐他汀N=250TC5.391.14HDL-C1.610.81LDL-C3.350.98TG1.831.21hs-CRP中位数5.93IL-6中位数1.530.763.260.931.871.30安慰剂N=2475.301.215.808.768.55P值0.950.940.950.980.760.66PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.

实验室指标研究结果：主要终点2520151050

0

5

10

15

20

25

3047%安慰剂47/247(18.9%)氟伐他汀27/250(10.9%)p=0.016PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.研究结果：次要终点52%心血管死亡与非致死性心梗联合发生率15129630051015202530p=0.039安慰剂25/247(10.1%)氟伐他汀12/250(4.8%)心源性死亡和非致死性心梗发生率%PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.研究结果：血脂变化0-5-10-15-20-25510LDL-C-3%-21%TC-4%-20%HDL-C2%4%TG0%1%

安慰剂（n=247)

氟伐他汀(n=250)

与安慰剂比P<0.001PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.较基线变化率％1.57mmol/l1.85mmol/l3.31mmol/l5.35mmol/l基线值氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰剂(n=247)较基线变化率（%）50-5-10-15-20-25-30-35-21%3%-33%-4%P<0.001P<0.001高敏C反应蛋白白介素-6氟伐他汀显著降低高敏C反应蛋白和白介素-6

研究结果：炎症因子变化PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany不良事件发生率（%）5432104.1%3.1%5.2%3.1%P=0.8肌酸激酶>10倍正常上限氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰剂(n=247)P=0.3谷丙转氨酶>3倍正常上限氟伐他汀组不良事件发生率与安慰剂组相似

研究结果：不良事件发生率PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.结论PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.DECREASEⅢ思考DutchEchographicCardiacRiskEvaluationApplyingStressEchoⅢ思考主要终点47%心肌缺血发生率次要终点心血管死亡与非致死性心梗联合发生率51%37+30天?1010203040506070持续应用他汀中断他汀治疗事件发生率％心肌缺血心肌梗死心源性死亡心源性死亡/非致死性心梗联合终点16.7%60.0%5.7%30.0%1.8%7.1%5.7%31.4%

与持续应用比P<0.05OlafSchoutenetal.AmJCardiol2007;100:316-20.停用他汀

引起炎症因子的“反弹”

时间hs-CRP(mg/l)loghs-CRP(mg/l)IL-6(pg/dl)

基线1.5(0.94,2.88)0.280.168.40.66周1.0(0.71,2.53)0.200.086.70.4撤药Day11.0(0.81,2.68)0.210.096.80.5Day31.4(0.92,2.76)0.270.127.70.6Day71.6(1.05,3.07)

0.300.148.70.8LiJJ,etal.ClinChimActa2006;366:269-73.

与6周比p<0.01停用他汀7天时血脂水平较撤药前无变化，然而炎症因子反弹随访时间（年）RidkerEnglJMed2005;352:20-284162个病人，8个国家349个中心招募，患者入选前10天发生过急性冠脉综合症。观察应用他汀后，炎症和愈后的关系。排除LDL-C水平，CRP

2mg/L随访结束时事件发生率为7.6%,CRP<2mg/l随访结束时事件发生率为5.4%,P=0.006.PROVEIT：CRP水平是心血管事件的独立预测因子再次心梗或心源性死亡的累计发生率％JUPITOR研究17802人入组所有入选人群男性

50岁，女性60岁，均无心血管疾病史。LDL-C<130mg/l,CRP2.0mg/l且TG<500mg/l。中位随访时间1.9年，最长5年。随机1:1瑞舒伐他汀20mg/日安慰剂主要终点：第一次心血管事件的发生第一次心血管事件：非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定型心绞痛入院治疗、动脉血运重建，心源性死亡次要终点：主要终点各事件的比率，任何原因死亡PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2008;359:2195-2207.JUPITOR研究瑞舒伐他汀组CRP较基线降低37%（P<0.001)主要终点事件较安慰剂减少44%。(P<0.00001)PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2008;359:2195-2207.卒中任何原因死亡心梗危险比

支持安慰剂0.601.000.400.801.20支持瑞舒伐他汀(95%CI,0.30-0.70).(95%CI,0.67-0.97)

危险比95%CI0.200.00OR=0.80OR=0.52OR=0.46(95%CI,0.34-0.79)OR=0.53(95%CI,0.40-0.69)心梗、卒中，任何原因死亡联合终点P值<0.000010.00020.0020.02PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2008;359:2195-2207.JUPITOR研究对于那些表面健康、血脂水平正常，但CRP增高的人群，他汀能降低他们的心脑血管事件。研究者Poldermans认为:

专家点评DECREASEⅢ研究在揭示了令人鼓舞的结论同时也带给我们许多问题,是氟伐地汀的独特疗效还是他汀类药物的共性导致这种差异。这些问题的答案有待进一步的大规模试验证据来揭示。问题与探索思考2独特的代谢途径确保

极少发生药物间相互作用

与其他通过CYP3A4代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，氟伐他汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277与CYP4503A4相互作用的常用药物心血管药物

(华法令，钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸)抗菌药

(克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物

(茶碱)免疫抑制剂

(环孢素)辛伐他汀阿托伐他汀来适可

不良反应药物积聚来适可

的途径较危险的途径CYP4503A4CYP4502C9思考3Lescol®InterventionPreventionStudy来适可®干预预防研究研究设计Serruysetal.IntJCardiovascIntervent2001;4:165–71成功进行首次PCI的患者1677氟伐他汀40mg,

bid3–4年（n=844)安慰剂bid3–4年n=(833)随机分组、安慰剂对照、双盲、多中心试验。涉及10国57中心。随机研究结果研究结果：LDL-C的改变随机化后年数SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.LDL胆固醇（mg/dL）安慰剂6周氟伐他汀0.51.522.533.5410010015075130P<0.001

38%SerruysPWJCetal.JAMA.2002;287:3215-3222.研究结果：主要终点在胆固醇水平中等的患者中，氟伐他汀显著增加了无MACE的生存时间。MACE发生的危险性下降22%(p=0.01)随访时间（年）危险下降

22%无MACE患者比例(%)07080901000.00.51.52.53.5安慰剂氟伐他汀2.03.04.01.0P=0.0127SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22无MACE患者比例(%)07080901000.00.51.52.53.52.03.04.01.0安慰剂氟伐他汀P=0.0004随访时间（年）排除6个月内同一部位再次进行干预的患者(氟伐他汀组46人，安慰剂组35人）后，氟伐他汀组与安慰剂组无MACE发生的生存时间曲线在6个月时就出现了分离。研究结果：次要终点6个月危险下降

33%MACE,主要不良心血管事件.ITT,意向性分析.*应用Cox危险比例模型SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.所有患者MACE0.78（）0.0130无再狭窄事件患者的MACE0.67（）0.0004P

值*

危险比（95%CI）支持安慰剂危险比

（95%CI）0.501.000.250.751.25支持氟伐他汀氟伐他汀降低MACE的发生MACE,主要不良心血管事件;ITT,意向性分析.*应用Cox危险比例模型.SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.研究结果：次要终点事件危险比主要不良心血管事件 0.78（0.64-0.95） 0.013心源性死亡 0.53（0.27-1.05） 0.068非心源性死亡 0.84（0.48-1.49） 0.555所有死亡 0.69（0.45-1.07） 0.097心源性死亡/MI 0.69（） 0.065所有死亡/MI 0.75（） 0.076危险比

（95%CI）P

值*支持氟伐他汀支持安慰剂0.501.000.250.751.501.25危险比（95%CI）研究结果试验亚组分析研究结果：糖尿病亚组与服用安慰剂的糖尿病患者相比,服用氟伐他汀的糖尿病患者发生MACE的危险性降低了51%60非糖尿病–氟伐他汀(n=724)非糖尿病–安慰剂(n=751)糖尿病

–安慰剂(n=82)糖尿病–氟伐他汀(n=120)无事件发生率(%)0809010001234时间(年)705Arampatzisetal.AmHeartJ.2005;149:329-335下降51%研究结果：多支血管病变亚组氟伐他汀使多血管病变组主要不良心血管事件下降了43%(安慰剂MACE发生率29.5%VS氟伐他汀组MACE发生率17.7%RR=0.