药理 第十二章 镇静催眠药课件

第十二章

镇静催眠药

Sedative-hypnotics药理第十二章镇静催眠药概述镇静催眠药（sedative-hypnotics）能引起安静和近似生理性睡眠的药物对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用。同一药物在小剂量时可引起安静或嗜睡状态，称为镇静作用；较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。药理第十二章镇静催眠药*抗焦虑药（Anxiolytics）是指能缓解焦虑症的药物。焦虑是指在缺乏相应的客观因素下出现的惶惶不安，坐立不定，精神紧张的不愉快情绪状态。有明显的躯体症征侯和精神状态，患者多有心率加快，呼吸改变，出汗，恐惧、紧张、忧虑、失眠等症状。药理第十二章镇静催眠药睡眠生理学

人一生中有三分之一的时间是在睡眠中度过，五天不睡眠人就会死去，睡眠是人的生理需要。睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的组成部分。据世界卫生组织调查，27%的人有睡眠问题。药理第十二章镇静催眠药生理意义：（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能睡眠生理学药理第十二章镇静催眠药睡眠生理学正常生理性睡眠可分为：

非快动眼睡眠期：NREMS

（non-rapid-eyemovementsleep）

快动眼睡眠期：REMS

（rapid-eyemovementsleep）药理第十二章镇静催眠药非快动眼睡眠期：NREMS呼吸平稳，心率↓，BP↓，代谢↓，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动。循环系统，呼吸系统和交感神经系统的活动水平降低，且相当稳定全身肌张力明显下降血压下降、心率和呼吸频率减慢，脑血流减慢，脑代谢降低，机体总能量消耗减少，而垂体的促激素分泌增多药理第十二章镇静催眠药脑电活动呈现同步化慢波，随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70~100分钟生长激素的分泌达到高峰，而肾上腺类固醇分泌达到最低有助于躯体休息和能量储备，与机体的合成代谢有关有利于机体的发育和疲劳的消除药理第十二章镇静催眠药快动眼睡眠期：REMS呼吸浅快，心率↑，BP↑，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，男性有举阳，特别眼球有急剧动作全身肌紧张进一步下降交感神经和副交感神经功能失调：呼吸不均匀，心率和心输出量进一步减慢减少，血压下降、脑血流量增加，有助于儿童脑生长和成人脑修复与近期的学习能力、记忆和理解尤为密切药理第十二章镇静催眠药在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替4~5次正相睡眠（慢波）：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关；异相睡眠（快波）：与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳有关。药理第十二章镇静催眠药目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响记忆和学习。巴比妥类显著缩短REMS和SWS，长期用药骤停可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦；苯二氮类则延长NREMS第2期，缩短SWS，反跳较轻；甲丙氨酯（meprobamate）则抑制REMS。药物对睡眠时相的影响各不相同药理第十二章镇静催眠药19世纪：水合氯醛，副醛，乌拉坦20世纪：

1912年苯巴比妥

1961年氯氮

（利眠宁）苯二氮类21世纪从苯二氮类向非苯二氮类发展绿色食品，中药镇静催眠药的发展史药理第十二章镇静催眠药苯二氮类—中枢性特异性药（通过BZ受体），具有速效、高效、安全。取代了巴比妥类传统镇静催眠药而成为首选；还具有明显抗焦虑作用，也是目前临床抗焦虑药的首选药。巴比妥类—中枢非特异性药（普遍性）。随剂量增加产生镇静、催眠抗惊厥（麻醉）、麻痹死亡。曾认为是镇静催眠药一般作用规律。

60年代应用的苯二氮类药不符合上述规律，即使很大剂量也不产生麻醉。艹卓卓艹药理第十二章镇静催眠药两类镇静催眠药的比较

巴比妥类苯二氮类镇静 ＋

＋催眠 ＋

＋抗惊厥 ＋

＋

麻醉 ＋

—

安全度 较小大（＋：有；—：无）药理第十二章镇静催眠药镇静催眠药的分类㈠苯二氮类：地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑㈡巴比妥类：苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠㈢其他类：丁螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯药理第十二章镇静催眠药第一节苯二氮类长效类：地西泮、氟西泮、氟胺西泮中效类：氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮短效类：三唑仑

具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，是目前临床最常用的抗焦虑药。

药理第十二章镇静催眠药苯二氮类母核药理第十二章镇静催眠药CH2

a

b

benzodiazepinesR1R2R3R7R2＇chlordiazepoxide(－)－NHCH3－H－Cl－Hclonazepam－H＝O－H－NO2－Clclorazepate－H＝O－COO－Cl－Hdiazepam－CH3＝O－H－Cl－Hestazolam[fusedtriazoloring]a－H－Cl－Hflurazepam－CH2CH2N(C2H5)2＝O－H－Cl－Florazepam－H＝O－OH－Cl－Clnitrazepam－H＝O－H－NO2－Hoxazepam－H＝O－OH－Cl－Hprazepam－CH2－CHCH2＝O－H－Cl－Hquazepam－CH2CF3＝S－H－Cl－Ftriazolam[Fusedtriazoloring]b－H－Cl－Cl药理第十二章镇静催眠药

地西泮Diazepam

安定，为BZs类的代表药物，也是目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。药理作用与临床应用作用机制体内过程不良反应药理第十二章镇静催眠药体内过程

口服吸收良好与血浆蛋白结合率高达95%

易透过血脑屏障与胎盘屏障在肝代谢，代谢产物有活性由尿排出药理第十二章镇静催眠药**氯氮卓去甲氯氮卓*地莫西泮*去甲地西泮*奥沙西泮*结合物三唑仑α-羟代谢物氟西泮羟乙基氟西泮去烷基氟西泮肾排泄图12-2苯二氮卓类的代谢Diazepam地西泮药理第十二章镇静催眠药药理作用与临床应用1抗焦虑作用焦虑症（Anxiety）（首选）小剂量机理：选择性抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递药理第十二章镇静催眠药药理作用与临床应用2.镇静催眠作用明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期。临床应用时治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大，大剂量时对呼吸中枢抑制不明显；药理第十二章镇静催眠药药理作用与临床应用2.镇静催眠作用选择性高、安全范围大、无麻醉作用；呼吸抑制小，不易致呼吸停止；长期应用致耐受性和依赖性发生率低。催眠特点药理第十二章镇静催眠药药理作用与临床应用3.抗惊厥、抗癫痫对破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥有效对癫痫大发作能迅速缓解症状，对癫痫持续状态疗效显著，为首选药物。妊娠24周以后，或正值分娩，或分娩后一两天内，孕妇忽然发生颈项强直，牙关紧闭，目睛上视，口吐白沫，四肢抽搐，不省人事，少时自醒，醒后复发的病证。又称妊娠痫证。破伤风是由破伤风杆菌侵入人体伤口、生长繁殖、产生毒素可引起的一种急性特异性感染。前驱期表现乏力，头痛，舌根发硬，吞咽不便及头颈转动不自如等。典型表现为肌肉持续性强直收缩及阵发性抽搐，最初出现咀嚼不便，咀嚼肌紧张，疼痛性强直，张口困难，苦笑面容，吞咽困难，颈项强直，角弓反张，呼吸困难，紧张，甚至窒息。轻微的刺激（强光、风吹，声响及震动等），均可诱发抽搐发作。药理第十二章镇静催眠药药理作用与临床应用4.中枢性肌肉松弛有较强的肌肉松弛作用可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。药理第十二章镇静催眠药药理作用与临床应用5.其他较大剂量可致暂时性记忆缺失。较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。药理第十二章镇静催眠药作用机制BZ类的中枢作用与药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关。GABAA是一个大分子复合体，为配体-门控性氯通道。药理第十二章镇静催眠药作用机制

在Cl-通道周围含有5个结合位点：γ-氨基丁酸（GABA）BZ类巴比妥类（barbiturates）印防己毒素（picrotoxin）乙醇（ethanol）

GABAA受体含有14个不同的亚单位药理第十二章镇静催眠药作用机制GABA作用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜内引起膜超极化，使神经元兴奋性降低。

BZ类与GABAA受体结合，可以诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加Cl-通道开放的频率而显示中枢抑制效应。

药理第十二章镇静催眠药作用机制BDZ+BDZ1-R

BDZ+BDZ1-R复合物

促GABA与GABAR结合

Clˉ通道开放频率↑

Clˉ通道内流↑

细胞内超极化药理第十二章镇静催眠药不良反应

连续用药：嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降

大剂量：偶致共济失调长期用药：产生耐受性；甚至成瘾过量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受体拮抗剂

氟马西尼flumazenil。运动性失调:为运动时出现的共济失调，动作缺乏节奏性，准确性和协调性。表现为运步时整个身躯摇晃，步态笨拙，举肢很高，用力踏地，如“涉水样”步态。提示深部感觉障碍。见于大脑皮层(颞叶或额叶)，小脑，脊髓(脊髓背根或背索)及前庭神经或前庭核，迷路的损害。静止性失调:为动物在站立状态下出现的体位平衡失调现象。表现为头和体躯摇摆不稳，偏斜，四肢肌肉紧张力降低，软弱，常以四肢叉开站立而力图保持体位平衡，如“醉酒状”。提示小脑，前庭神经或迷路受损害。在运动时肌群动作相互不协调所导致动物体位和各种运动的异常表现，称为共济失调。药理第十二章镇静催眠药药物相互作用

与其他中枢抑制药、乙醇合用时，中枢抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。肝药酶诱导剂合用可显著加快其代谢，增加清除率，t1/2缩短；应用肝药酶抑制剂可抑制其在肝脏的代谢，导致清除率降低，t1/2延长。

药理第十二章镇静催眠药其他苯二氮类氯氮Chlordiazepoxide奥沙西泮Oxazepam硝西泮Nitrazepam艾司唑仑Estazolam氟西泮Flurazepam三唑仑Triazolam劳拉西泮Lorazepam药理第十二章镇静催眠药

第二节巴比妥类

构效关系巴比妥酸的巴比妥类衍生物1.侧链延长，中枢抑制作用加强，体内稳定性↓，作用维持时间↓（超过6个碳，中枢抑制作用消失，呈兴奋作用）2.侧链有分枝or不饱和者，脂溶性↑，起效快，作用时间短，若引入苯环，不但有催眠作用，而且增强抗惊厥作用。3.C2位的O被S取代，立即生效维持时间更短药理第十二章镇静催眠药亚类药物显效时间作用维持时间主要用途（小时）（小时）长效苯巴比妥0.5~16~8抗惊厥巴比妥0.5~16~8镇静催眠中效戊巴比妥0.25~0.53~6抗惊厥异戊巴比妥0.25~0.53~6镇静催眠短效可可巴比妥0.252~3抗惊厥镇静催眠超短效硫喷妥iv立即0.25静脉麻醉巴比妥类作用与用途比较药理第十二章镇静催眠药体内过程脂溶性高低与药物起效快慢、作用维持时间长短的关系口服或肌肉注射均易吸收，并迅速分布于全身组织、体液，也易通过胎盘进入胎儿循环。硫喷妥再分布到脂肪组织

苯巴比妥类多是肝药酶诱导剂尿液pH对苯巴比妥的排泄影响较大。当尿液碱化时，该药解离增多，肾小管再吸收减少，排出增加。因此，在苯巴比妥中毒时，可用碳酸氢钠碱化尿液以促进药物排泄。药理第十二章镇静催眠药剂量

小剂量

中剂量

大剂量

中毒量

中枢抑制

作用部位

抑制网状结构上行激活系统

左、右大脑皮层

中枢广泛抑制

中枢广泛深度抑制、致延脑麻痹

作用/应用

镇静

催眠、抗癫痫、抗惊厥、麻醉前给药基础麻醉

麻醉

巴比妥类药的作用、应用浅深药理第十二章镇静催眠药药理作用和临床应用镇静催眠小剂量镇静，中等剂量催眠，缩短REM抗惊厥、抗癫痫苯巴比妥麻醉前给药及麻醉增强中枢抑制药作用药理第十二章镇静催眠药作用机制1、增强GABA作用：

（非麻醉剂量）

延长Cl-通道开放时间2、拟GABA作用：（较高浓度）即在无GABA时也能直接增加Cl-内流。药理第十二章镇静催眠药不良反应后遗效应（宿醉现象）耐受性依赖性（习惯性、成瘾性）急性中毒诱导肝药酶药理第十二章镇静催眠药巴比妥类药物中毒的抢救对因治疗上吐（高锰酸钾洗胃）下泻（硫酸钠导泻）

碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠）

强迫利尿（饮水/输液/利尿药）

血液透析

对症治疗

维持呼吸及血循环的功能（如人工呼吸、吸氧、输液、升压药、保温等）。血液透析是根据膜平衡原理，将患者血液通过一种有许多小孔的薄膜(或管道，医学上称半透膜)，这些小孔可以允许比它小的分子通过，而直径大于膜孔的分子则被阻止留下，而半透膜又与含有一定化学成分的透析液接触。血液透析法（简称血透）又称人工肾，也有人叫肾透析或洗肾。透析时，患者血液流过半渗透膜组成的小间隙内，透析液在其外面流动，红细胞、白细胞和蛋白质等大的颗粒不能通过半渗透膜小孔；而水、电解质以及血液中代谢产物，如尿素、肌酐、胍类等中小物质可通过半透膜弥散到透析液中；而透析液中的物质如碳酸氢根和醋酸盐等也可以弥散到血液中，达到清除体内有害物质，补充体内所需物质的目的。

药理第十二章镇静催眠药禁忌证支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制严重肝功能不全药理第十二章镇静催眠药

药物相互作用

Barbiturates药物是肝药酶诱导剂，提高药酶活性。加速自身代谢的同时，还可加速其他药物经肝代谢，Barbiturates与某些药物合用可加速某些药物的代谢速度，缩短其作用时间，减弱其作用强度，往往需加大剂量才能奏效。而当停用barbiturates药物以前，又必须适当减少某些药物的剂量，以防发生中毒反应。

药理第十二章镇静催眠药

第三节其他镇静催眠药

丁螺环酮Buspirone水合氯醛Chloralhydrate甲丙氨酯Meprobamate药理第十二章镇静催眠药

药物治疗失眠的基本原则1、应用最小有效剂量2、间断用药（每周2~4次）3、短期用药（不超过3~4周）4、逐渐停药5、防止停药后复发药理第十二章镇静催眠药论巴比妥类药物与爱情巴比妥类是巴比妥酸衍生物。爱情是感情衍生物。巴比妥类药物可分为四类，长效类（苯巴比妥），中效类（异戊巴比妥）