拜耳医药保健有限公司质检质控部GMP内审员培训-fage2000

GMP内审员培训

拜耳医药保健/质检质控部，王丽丽自我介绍王丽丽¤学历：1985年获清华大学化学学士学位¤工作经验：13年葛兰素制药〔重庆〕，4年，QA经理武田制药〔天津〕，1年，QA经理1998年至今,拜耳医药保健，QA&QC高级经理

2拜耳医药保健质量保证系统原那么

质量保证系统是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。

建立全面有效的质量保证系统以防止生产及效劳上的失误及职员工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和职员免受经济损失及法律责任。3质量保证管理职责工厂厂长质量控制部经理生产部经理工程部经理物流部经理采购部经理行政、后勤部负责人GMP部经理生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳管理人员的主要任务。根据个人经历、经验及相关的法律要求，制定出每个管理人员的职责！变更管理部工程管理部4拜耳医药保健GMP体系5第一章:通那么第二章:人员第三章:厂房第四章:设备第五章:清洁与卫生第六章:原料、辅料和包装材料第七章:生产管理第八章:包装和标签第九章:文件管理第十章:质量管理第十一章:自检第十二章:销售记录第十三章:投诉和药物不良反响报告标准操作规程

(SOP)结构-441SOPsSOP系统章节的组织以中国的GMP为准(1992版)6GMP文件结构标准操作规程一般文件：与产品无关验证总方案及设施、系统、设备、程序及房间验证文件工厂根本介绍特殊文件：

与产品有关产品生产标准及批生产记录母件产品、物料质量标准和分析方法政府注册文件产品工艺验证文件及清洁验证文件7GMP记录验证记录批生产记录批产品、原辅料、包装材料检验记录员工培训记录设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准变更申请、批准记录环境监测记录及年度总结稳定性考察试验记录统计及总结产品年度质量总结顾客投诉记录清洁记录留样记录生产商考察及审查记录8年度质量回忆目的确定一年内生产产品的质量趋势必要时采取措施可作为回忆性验证内容生产部质量部9目的对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷的审慎而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底地调查并对结论和改进措施进行记录和跟踪。偏差管理10

责任生产主管负责报告与生产相关的偏差；当监测结果超出限定范围时实验室负责人负责提供差异报告；

如纯化水或尘埃粒子数当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提供差异报告；工程、生产、QA经理共同进行风险评估来确定对所生产的产品质量的影响。生产部经理负责说明是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取的措施及追加措施；QA部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。11

当与以下规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录〔1〕批记录中规定的生产指令〔特别是IPC试验失败〕〔2〕SOP的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、IPC设备异常或使用的生产物料出现异常〔3〕重大事件〔4〕监测报告在批产品放行之前，差异报告必须得到审批。所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一局部。12

当发生以下事件或结果时，必须填写差异报告1〕IPC试验失败10〕纯化水供水系统2〕IPC设备异常11〕监测结果超出规定限度3〕生产设备或设施异常12〕在生产/包装区域发现昆虫4〕功能测试失败13〕计量仪器的校准不合格5〕物料衡算和/或产率结果超标14〕超出时限的维护6〕配方错误15〕一批内设备连续停止超过3小时7〕操作失误16〕一批内设备同一故障停止超过3次8〕生产环境异常17〕其他重大事件和结果9〕缺少生产文件13

每一份差异报告中，相关责任人必须给出以下信息1〕产品物料号和产品名称8〕发生差异/失败的可能原因或解释2〕批号9〕差异在药物的风险性中的分类3〕偏差发现者10〕陈述是否影响其他的批次4〕发现了什么偏差11〕生产主管通知的人员5〕偏差发现的时间和日期12〕通知的时间和日期6〕主管报告偏差的时间和日期13〕生产是否停止7〕差异/失败的详细描述14〕最初采取的措施14*差异是否影响注册内容*是否同意已采取的措施*其他追加措施，如需要生产部经理必须给出以下信息：QA部经理必须给出一份综述，包括：

*差异是否影响产品质量*需要采取的追加措施*防止这类差异再次发生的措施当涉及到工程部、采购部和物流管理部等部门时：

*各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施

15每个差异报告“完成日期〞的规定16为防止再次发生同样的差异

QA相关员工每周对措施的落实情况进行追踪.生产、工程、QA/QC及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬

而未决及未按期落实的措施。17设备接受功能测试DQ/IQ/OQ设计确认/安装确认/运行确认Validation验证设备清洁程序验证工艺验证Changecontrol变更控制验证总方案变更管理

计算机程序验证分析方法验证验证18安装确认/运行确认校准

校准仪器及标准清单及周期

送外校准仪器清单及周期内部校准仪器清单及周期SOPs

设备清洁

设备操作

设备维修保养

仪器及设备校准SOPs

安装确认/运行确认公用工程设施校准设备分析仪器厂房生产设备验证方案报告书

校准方法

风险分析新设备的根本清洁报告人员培训

量器具表

微生物测试报告

设备及仪器校准点清单及周期19产品验证

产品的验证

3批连续性生产批次正常生产批量

验证文件验证步骤清单验证计划设备清单

变更记录相关文件清单

主要工艺参数取样计划验证报告前瞻性验证同步验证回忆性验证再验证

验证方案

验证报告20清洁验证

同一产品不同批次之间活性成分的残留不同产品之间检测接受范围验证计划取样点计划(化学和卫生学)目检点清单关注点取样计划验证报告文件范围清洁剂的残留

卫生学，包括指定菌21清洁的一般要求通常，设备用完后应马上清洁；如果用水清洁，清洁后系统中应无残留的水；无论在哪，设备在储存前应枯燥；直接接触产品的外表的清洁必须认真按照已建立的并经过验证的操作方法进行清洁；操作者应接受必要的培训以确保清洁过程差异最小；清洁程序根据如下情况而有所不同变更产品〔不同的药品〕配方变更〔活性成分不变，辅料不同〕强度变更〔活性成分和非活性成分不变，但剂量不同〕同一产品不同批号间的清洁设备安装，维护和维修前、后的清洁容器和其他设备搬离和移入指定生产区域的清洁由于清洁能力可能发生变更，为了防止交叉污染，应规定设备最后一次使用后与清洁之前的最大间隔时间。由于微生物的因素，为了防止再次污染，应规定设备清洁后及下次使用前的最大间隔时间。22参考产品的定义从经验知，在所有需采用同样清洁程序的产品中最难以清洁的产品将被指定

为参考产品。一般来说，这种产品是在清洁介质中最难以溶解的。每一设备类型或设备组应指定一种参考产品。如果设备/设备组是通过在线清洁，那么对每个不同的清洁程序应指定特

定的参考产品。23清洁验证通那么清洁验证是一贯地生产高质量产品的一个根本要素，清洁的目的是确保药品生产开始前设备外表的清洁度符合要求。对已验证的清洁程序的变更要进行控制。如果设备或工艺发生变更，应考虑做再验证。在如下情况下需要验证与产品直接接触的外表的清洁程序，而验证范围也可能不同：产品变更处方变更剂量变更在如下情况下清洁程序需要被评估：在同一产品不同批次之间在安装、维护和修理设备前、后24验证循环数活性成分的化学分析参考产品：3个循环每一个附加的活性成分1个循环清洁剂的化学分析

在参考产品的清洁验证期间，对每一设备组执行3个循环验证〔与产品无关〕微生物分析

共进行3个循环，其中两个循环在清洁后应立即进行，另一个循环在清洁后

闲置72小时后进行〔与产品无关〕25接受标准肉眼检查

没有产品残留，某些材料〔如特氟龙〕的颜色变化是可以接受的。

清洁后设备各部件肉眼观察应是清洁枯燥活性成分

存在于下一产品最大日剂量中的活性成分不应多于其最小单剂量的千分之一。最大污

染将不超过10ppm〔百万分之一〕清洁剂

下一产品中清洁剂的最大污染一定不能超过100ppm。26接受标准微生物污染培养皿或擦拭试验

与产品接触的外表的污染总数不超过下一产品可接受微生物量的十分之一。

此外，下面的限度决不能超过细菌总数：50cfu/25cm2(D级洁净区〕〔cfu=菌落形成单位〕

100cfu/25cm2(E级洁净区〕酵母菌和霉菌10cfu/25cm2金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌不能检出/25cm2冲洗取样

清洁后最后的冲洗水或闲置后第一次的冲洗水必须符合纯化水的要求。细菌总数：100cfu/ml金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌不能检出/100ml27回收因子〔RF)通过应用特定取样〔包括取样方法和取样材料〕和分析方法的回收量，及对于活性成

分和清洁剂污染水平的评估，即可确定污染物数量。依据被检测的成分、外表〔材料、粗糙程度)的类型和特性、取样〔包括取样方法和

取样材料〕和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于外表的残留量。回收因子的计算是污染物〔活性成分〕的实际量除以污染物回收量〔RF总是大于或等

于1!).实际使用的活性成分的量RF=———————————————分析测量出的活性成分的量28验证总方案方案和报告 验证/确认方案验证/确认报告验证/确认清单的更新变更控制验证总方案的变更验证/确认方案的变更工艺的变更工厂信息概况主要设计原那么建筑控制文件清单SOP清单BAG方针和指南清单29工艺的再验证30房间、设施的再验证〔1〕房间当系统变更或维修可能影响空气的质量长期关闭根据分析测试结果，对验证过的状态有疑问应定期进行洁净室验证，具体如下：

洁净区级别再验证间隔

D每3年

E每5年

日常监测结果的年度回忆报告可视为再验证。如果要求附加测试如气流和层流监测，单独的年度回忆不能满足要求，应进行再验证。如房间引入新设备，可能需要再验证31房间、设施的再验证〔2〕压缩空气当系统变更或维修时会对制备或分配的物料的质量有影响根据测试结果，对验证过的状态有疑问再验证周期如下：供给物料的系统或供给的物料与产品有接触或供给物料的系统或供给的物料接触与产品接触的外表——每5年进行一次再验证如果日常监测结果符合要求，年度数据回忆可用于再验证其他供给和处理系统——无要求32房间、设施的再验证〔3〕生产设备

每3年至5年实验室仪器、设备周期性校准及仪器功能测试：每1～12月湿热、干热灭菌锅：每年其他仪器、设备：每5年33环境监测符合以下规定:监测34为什么对环境进行监测?〔1〕确定环境到达指定的标准检测出环境的变化情况当环境有不良变化倾向时,确保及时采取适当措施以阻止或改变监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。35为什么对环境进行监测?〔2〕中国GMP(1998)第3章,第15款和附录: 洁净室(区)内空气的微生物和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。中国GMP(1998)第3章,第26款:仓储区要保持清洁和枯燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。GMP要求:36为什么对环境进行监测?〔3〕中国GMP1998第3章: 厂房与设施厂房:环境整洁、布局合理，不互相阻碍(贮存区和生产区有足够的空间)设施:设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施充足的照明空气净化压差温度和湿度水池和地漏人员及物料出入防尘和捕尘设施与产品直接接触的空气仓储区保持清洁和枯燥称量室和配料室检验室和留样室仪器专用室特殊要求洁净区的要求一般要求37在BHC药厂监测什么?生产区(CCD,E,F)库房微生物实验室取样间试剂库纯化水系统自来水压缩空气系统人员压差温度相对湿度尘埃粒子微生物(空气,表面,压缩空气,水池&地漏)物理化学检测层流装置–风速体检(SOP2-003,TU.60)38微生物监测的报警限度〔AlertLimit〕〔1〕定义:低于行动限度说明系统与通常情况有潜在的偏差低于报警限度：不必采取其它措施高于报警限度：重复取样连续3次高于：按超出行动限度处理当检测结果超出报警限度时:立即报告相关部门经理5个工作日内重新取样39微生物监测的报警限度〔2〕为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度根据历史数据计算报警限度ActionlevelAlertlevel(5%results≥)100BActionlevelAlertlevel(50%actionlevel)A1040微生物监测的报警限度〔3〕计算方法:CCE空气检测: 6个采样点,检测频率：每季度两年检测数据: 48个 48*5%=2.4

趋大取整3

第3高的检测结果序号1234…4445464748结果(菌落数/皿)25241918…1010500报警限度41防止为较差的系统设置过宽的报警限度防止不能起到报警应有的作用防止为良好的系统设置过严的报警限度防止不必要的过早报警微生物监测的报警限度〔4〕限制条件:不得低于行动限度的10%不得高于行动限度的50%不包括以下情况:超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据42如果检测方法改变每两年，根据两年的历史数据更新必要时，根据最近一年的数据更新及时报告相关部门并记录微生物监测的报警限度〔5〕文件记录:检测结果超出报警限度时以下情况下，调整报警限度继续43微生物监测的行动限度定义:微生物超过一定数量〔法定、内部限度取严者〕必须采取纠正措施取样点及周围环境的直观检查清洁取样点及周围环境特定的改正措施当检测结果超出行动限度时:立即报告厂长，生产部经理，工程部经理和QA经理并填写差异报告“即时改正措施〞2个工作日内重新取样连续3个工作日内取样3次调查所有可能受影响的批次后续措施44微生物监测的不良趋势定义：系统或区域失控一系列行动限度的超出有影响产品质量的可能当发生不良趋势时:记录监测结果偏差报告立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和QA经理保持可能受影响的批次处于待验状态45人员健康检查46监测数据回忆“在每一年的开始,进行对上一年度的所有监测数据的回忆.年度回忆报告需要QA经理批准并分发给工厂管理组成员.〞-SOP年度回忆47监测结果年度总结〔1〕结论空气－培养皿法

CCD:每周〔8个取样点〕

CCE:每季度〔15个取样点〕

微生物实验室：每月〔9个取样点〕空气－空气取样器法

CCD:每月〔8个取样点〕

CCE:每季度〔15个取样点〕

微生物实验室：每月〔5个取样点〕外表

CCD:每月，动态〔设备外表或地面，共15个取样点〕

微生物实验室：每月，动态〔工作台面或地面，共12个取样点〕48监测结果年度总结〔2〕纯化水

生产用纯化水：每周，关键点〔共5个取样点〕

每月轮流一次，次关键点〔共8个取样点〕

实验室用纯化水：每月，共5个取样点饮用水

微生物：每季度，共10个取样点

理化全检：每季度，共2个取样点压缩空气

微生物：每月，共6个取样点尘埃粒子数

每半年一次，共66个取样点地漏或水池

每年一次，测细菌总数49产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准

应满足所有的法规

针对药品相关的正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保：并且变更管理系统应确保产品的性质保持不变。变更管理目的50上市新产品新的包装规格新规格〔含量〕撤销产品特定的包装规格特定的规格〔含量〕其它……变更所涉及到的范围51其它产品外观产品的组成成份/质量标准/有效期产品的生产工艺和生产过程取样、分析检测方法/放行程序初级包装材料成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更包装材料设计样稿和内容的变更其它在政府注册、备案的技术文件的变更技术变更52变更管理协调员变更后续行动的执行行动列表上变更行动的执行人变更行动的执行人申请者变更的发起变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变更行动的反馈变更可能涉及到的部门公司中各个部门变更执行过程中各部门的职责53提交变更申请给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门相关部门给出各部门的反馈信息变更申请是否批准准备变更行动列表行动的落实变更的完成变更全过程的批准变更全过程完成的反馈变更执行情况的跟踪变更程序的流程54将变更申请表提交给变更管理协调员申请者发放变更申请编号变更管理协调员发放变更申请表给相关部门变更管理协调员将信息反响给变更管理协调员与变更有关的部门给出是否同意的答复+列出相关行动与变更有关的部门提出变更申请申请者发放：获得批准的变更申请+行动列表变更管理协调员根本信息+批准+行动列表变更管理协调员执行变更相关部门根据行动列表跟踪变更执行情况变更管理协调员变更行动完成通知相关部门行动已经完成变更管理协调员最终批准QA经理变更生效的反响相关部门批准是不批准否变更程序管理流程图55实现变更所需考虑的相关行动：验证稳定性研究修改SOP或相关文件员工培训等举例：对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有：1.包装工艺验证2.跟踪稳定性试验3.修改相关文件等变更批准前的行动56

职责：

范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变

变更的发起工程部及机器、技术设备和建筑物的使用部门

变更执行工程部

变更可能涉及到的部门使用部门，工程部，质量部和其它相关部门

任务或措施：

再确认

再验证

校准

风险评估技术变更57生产商管理相关法规

生产商资质认定程序生产商审核程序从合格的生产商报告书进行数据转移生产商的变更管理要求

生产商管理58<<药品生产质量管理标准>>(1998年修订)(局令第9号)

第五章

物

料

第三十八条药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。

第三十九条药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它

有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。第四十一条药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。

相关法规（1）59?药品GMP飞行检查暂行规定?(国食药监安[2006]165号)?全国药品生产专项检查实施方案?(国食药监安[2006]299号)?整顿和标准药品研制、生产、流通秩序工作方案?(国食药监办[2006]465号)?整顿和标准“三品一械〞市场秩序专项行动方案?京药监办〔2006〕28号加强药品生产企业动态监督检查。

各省〔区、市〕药品监管部门对辖区内所有药品生产企业实施药品GMP情况进行全面检查。通过跟踪检查、监督抽查和飞行检查等方式，重点检查药品生产企业的以下环节和内容：其中

〔4〕物料生产商：选择生产商原那么、审计内容、认可标准、审计人员的组成及资格、实地考核确定原那么、考核周期及执行情况；批准及变更生产商的审批程序及其执行情况；按规定与物料生产商签订合同；生产商资质证明资料具有生产商印章；每种物料生产商的档案应齐全、完整。相关法规（2）60BAGGMP方针第20号生产商管理

要求生产商评估生产商的批准生产商的控制生产商审核

拜耳集团规定61拜耳公司建立了以下5个与生产商管理相关SOPs10-010变更管理10-020药品原料和成品变化和更改后的稳定性测试10-069可选择的生产商的管理10-070生产商管理10-075外局部析报告书上结果转移11-002生产商审核拜耳公司规定62

新生产商变更申请提供样品BHC进行检测结果BAG进行检测调查表初审审核报告审核报告给生产商生产商给出反响第2/3次审核样品进行稳定性测试试机改进批准OKNotOKNotOKOKNotOKOKOKNotOKNotOKNotOKOKNotOKOKNotOK停止Stop停止停止如果过程中有否认项，整个过程可以在任何进程停止。生产商资质认定程序流程图

63出现以下变更须通知拜耳公司许可证更新关键物料生产工艺生产车间生产设备检验方法包装方式其他可能影响产品质量因素只有得到拜耳公司书面批准才能实施变更！

生产商的变更管理要求64生产商信息概况生产信息人员和卫生质量保证和控制

投诉的处理

生产商问卷调查表

包材生产商信息概况

质量保证系统人员和卫生厂房和设施生产和分析设备来料控制生产和中间过程控制包装，标识,储存和发货成分的质量控制

缺陷物料投诉的管理文件原辅材料

调查表附件:公司营业执照和产品注册证组织结构图工厂平面布局图生产工艺流程图主要生产设备和QC检验设备清单该厂所生产的产品明细成品检验报告样本与标准方法有差异的分析方法的明细

65生产商审核程序流程图

66国际生产商数据转移的前提条件:*批准的合格生产商*六批可比性数据*确认数据转移报