肿瘤综合治疗

肿瘤综合治疗2025/1/302病例一患者男，55岁；2012-04月出现进食哽噎感；胃镜：食管距门齿30-35cm低分化鳞癌；胸部CT：双肺多发结节；Ⅳ期2025/1/303CT术后病理：食管中-低分化鳞状细胞癌，浸润肌层，贲门旁淋巴结(2/17)有癌转移，食管旁淋巴结(0/2)、食管切缘、胃切缘、“吻合口”均未见癌转移。手术2025/1/304病例二患者男，47岁；2012-02月出现进食哽噎感；钡餐提示食管下段癌；病灶局限2025/1/305手术，术后病理：食管中分化鳞状细胞癌，癌组织侵犯食管壁全层至外膜层，上下切缘未见癌组织累及，食管周淋巴结(2/3)和贲门周淋巴结(3/22)见癌转移。术后辅助CT/过程中多发转移2025/1/306概念综合治疗synthetictherapy多手段治疗multimodalitytherapy多学科综合治疗multidisciplinarysynthetictherapy根据病人的身心状况、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，结合细胞分子生物学的改变，有计划地、合理地应用现有的多学科各种手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度地改善病人的生活质量。2025/1/307概念这一概念基于生物-社会-心理医学模式，强调了不同学科从理论到实践对肿瘤治疗的参与，而并非是不同治疗方法的简单相加。这一概念强调了病人的身心状况和疾病两个方面，强调了成本效益的社会医学观点，强调了重视治疗效果与生活质量的统一，就目前的认识水平而言，是一个较为全面的概念，对恶性肿瘤的临床治疗有重要指导意义。2025/1/308恶性肿瘤治疗方法的历史发展体液学说——公元前400年由医学之父希波克拉底创立，公元前00年盖伦时代发展而成，在1000多年的时间里，肿瘤治疗以内科为主。现代治疗——始于19世纪末，逐渐形成了内科、外科、放射三种最主要手段。肿瘤外科：Halsted1882年首创的乳腺癌根治术；肿瘤外科迅猛发展，达到几乎人体所有重要脏器的恶性肿瘤都可经手术治疗，居主导地位。放射治疗：是肿瘤治疗的第二种主要手段。自1948年60Co在休斯顿第一次投入使用之后，至今X线、60Co、直线加速器便形成了目前肿瘤放疗的基本格局。2025/1/309恶性肿瘤治疗方法的历史发展肿瘤化学治疗：1943年烷化剂治疗霍奇金病获得成功是现代肿瘤化学治疗的开端；1957年合成的环磷酰胺和氟脲嘧啶的合成；70年代提出肿瘤内科学（medicaloncology)的概念，这标志着肿瘤化疗从过去单一寻找新药，发展成包括药物治疗、细胞增殖动力学的应用和免疫学在内的一个新的学科。2025/1/3010恶性肿瘤治疗方法的历史发展1980年，肿瘤生物治疗（第四种模式、Resenberg）：IL-2的临床应用（细胞因子疗法）；肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL)（过继性免疫治疗）；1985年，提出肿瘤综合治疗，术前新辅助化疗；其后，分子靶向治疗……肿瘤治疗模式手术放疗化疗生物免疫分子靶向微创介入2025/1/3012多学科综合治疗的目的延长病人的无瘤生存期；延长病人总的生存期；尽量减少近期及远期毒副作用；提高病人的生存质量；符合成本效益原则。2025/1/3013多学科综合治疗的基本原则局部与全身并重的原则；分期治疗的原则；个体化治疗原则；生存率与生活质量并重的原则；不断求证的原则；成本与效果并重的原则；中西医并重的原则2025/1/3014多学科综合治疗的模式非手术多学科综合治疗；术后辅助性放、化疗（adjuvantchemotherapyorradiotherapy)；新辅助治疗（neoadjuvanttherapy)；2025/1/3015传统模式，对于比较局限的恶性肿瘤，这是最为常用的一种模式；各期乳腺癌病人术后进行化疗或/和内分泌治疗，不但可以提高治愈率，而且病人的生活质量也有改善。术后辅助性放、化疗

adjuvantchemotherapyorradiotherapy2025/1/3016新辅助治疗

neoadjuvanttherapy局部治疗前的全身化疗或放疗；目的减少原发灶的肿瘤负荷，使局部得到控制。在理论上，术前化疗和放疗比术后更有效，因为血供较好；可控制原来局部晚期肿瘤（肿瘤边缘可能侵及重要组织，外科医生认为不能切除）、跳跃式转移灶和难以辨认的转移灶；2025/1/3017由于术前辅助性治疗减少了肿瘤细胞数有可能减少抗药性克隆出现的机会；动物模型显示，在原发肿瘤切除前给予化疗可阻止术后转移癌的生长；可直接评价治疗效果，可依效果来选择术后治疗方案；由于新辅助治疗的效果，肿瘤的缩小可减少切除范围，从而保护正常器官的功能。2025/1/3018新辅助治疗的缺点可能增加费用和出现治疗的急性毒性反应；如无效则失去了对局部病灶的控制的较早时机，促进肿瘤发生转移；术前放疗所致的疤痕和纤维组织化可增加手术的难度，新辅助治疗所致的血供减少可延迟手术切口的愈合；可能影响病理准确分期，影响术后制定辅助治疗方案；2025/1/3019新辅助治疗的概况有效并已作为标准治疗：肛管癌：已证实几乎90%的病人采用新辅助治疗能使肿瘤全部消失，并保存直肠功能；尤文氏肉瘤：先作新辅助治疗其后手术和（或）放疗，5年生存率达50~70%；肝母细胞瘤：对在诊断时不能切除的肝母细胞瘤经新辅助化疗后70%以上可手术切除；成骨肉瘤：作术前化疗保护病人的患肢已为标准治疗，术后经病理证实化疗效果好的占70~80%，5年无癌生存率为92%。2025/1/3020作为器官保护治疗头颈部肿瘤：咽、喉和口腔的鳞癌新辅助化疗+放疗，3年生存期为41%，而单独放疗者仅23%；小儿横纹肌肉瘤：肿瘤原发于膀胱者用新辅助化疗可保护膀胱功能，3年生存期为90%。用新辅助化疗可缩小女孩生殖道横纹肌肉瘤的切除范围；直肠癌：先作放疗或化疗然后作手术，5年生存期为72%，而单纯手术者的5年生存率仅为40%；四肢软组织肉瘤：术前化或放疗使肿瘤缩小允许肿瘤全切而又保护神经血管束。2025/1/3021非手术多学科综合治疗化疗联合放射治疗；化疗联合深部肿瘤热疗；化疗联合免疫治疗；化疗联合分子靶向治疗；抗血管治疗联合放、化疗2025/1/3022化疗联合放疗应用能直接改变放射生存曲线的化疗药物；使用能增加放射反应率的药物如乏氧增敏剂；利用各自的作用机制疗效相加。药物细胞毒作用与放疗的联合作用ADM抑制拓扑异构酶-II抑制DNA修复BLMDNA链的降解抑制DNA修复CDDP使DNA形成交链状抑制SLDR和PLDR5-FU抑制胸腺嘧啶的合成抑制DNA修复MTX抑制二氢叶酸还原酶相加作用PLDR，potentiallylethaldamagerepair；SLDR,sublethaldamagerepair2025/1/3023化疗联合放疗模式序贯疗法（sequentialtherapy）：避免两种方法的直接毒性相加，每种治疗都可以全量应用。以远处转移倾向为主的肿瘤或相对晚期的肿瘤应先行化疗，以局部蔓延和区域淋巴结转移为主要倾向或相对早期的肿瘤应先上放疗。同步疗法（concurrenttherapy）：特点是把化疗的局部细胞减少效应和放疗增敏有效地结合，有毒性相加作用，有时需各自减量。这一治疗模式并不是两种治疗方法的简单相加。交替疗法（alternatingtherapy）：也称“三明治”疗法，其模式是化疗-放疗-化疗。与同时疗法模式相比，它的毒性作用较少，病人的耐受性提高；与序贯疗法比，疗效相对较好。临床主要用于鼻咽癌、不能手术的食管癌。2025/1/3024非手术多学科综合治疗化疗联合深部肿瘤热疗；化疗联合免疫治疗；化疗联合分子靶向治疗；抗血管治疗联合放、化疗2025/1/3025综合治疗中的新手段生物治疗（tumorbiotherapy）；热疗；介入治疗；靶向治疗2025/1/3026生物治疗，biotherapy概念：指利用生物反应调节剂（biologicalresponsemodifier,BRM）直接或间接地修饰宿主与肿瘤的关系，从而激发和增强机体对肿瘤的生物应答，达到控制和消灭体内微小残留病灶，甚至使晚期肿瘤得到部分或完全缓解的治疗方法；特异性主动免疫→肿瘤疫苗；非特异性主动免疫→细胞因子、细菌提取物；特异性被动免疫→靶向性抗体、特异性免疫活性细胞；非特异性被动免疫→非特异性免疫活性细胞；2025/1/3027热疗

利用物理疗法使肿瘤组织加热，达到杀灭或抑制肿瘤生长的目的；2025/1/3028介入治疗

一般而言，介入治疗指在X线、超声、磁共振等影像设备引导下，采用特定规格的穿刺针、导管、引流管等器械进行的药物灌注、血管栓塞、液体引流、支架置入等治疗；血管性介入；非血管性介入治疗。中医药治疗改善患者症状，稳定病灶、增强体质，提高对治疗的耐受性；提高患者免疫功能；增效减毒治疗并发症：缓解癌性发热、减轻癌性疼痛；延长患者生存时间；调节机体功能，改善患者心理状态2025/1/3029分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗是目前最受重视的热点研究课题，是内科肿瘤学前进中新的里程碑靶向治疗：针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，具有靶向性和非细胞毒性分子靶向治疗的药物可大致分为单克隆抗体和小分子化合物两大类2025/1/30302025/1/3031分子靶向药物销售额2010年325亿美元2013年达485亿美元未来十年将会增至600亿美元2025/1/3032单抗和小分子抑制剂的区别

单克隆抗体

小分子靶向物作用部位细胞外细胞内作用方式和受体结合竞争抑制作用机理阻断信号传导阻断信号传导激活免疫杀伤无副作用阻断信号的副作用同左异源蛋白的作用无2025/1/3033单抗类利妥昔单抗（美罗华）B细胞淋巴瘤Rituximab作用靶点：CD20曲妥珠单抗（赫赛汀）转移性乳腺癌Trastuzumab作用靶点：HER2西妥昔单抗（爱必妥）晚期结直肠癌、头颈部癌Cetuximab作用靶点：EGFR2025/1/3034贝伐单抗Bevacizumab（安维丁靶点VEGFRPanitumumab晚期结直肠癌（Vectibix）作用靶点：EGFR尼妥珠单抗：头颈部肿瘤MPDL3280APD-L1IpilimumabCTLA-4RNivolumabPD-1R2025/1/3035小分子靶向药物吉非替尼EGFR肺腺癌厄洛替尼EGFR肺腺癌埃克替尼EGFR肺腺癌伊马替尼Bcl-Abl酪氨酸激酶慢粒、GIST拉帕替尼Her-1，2晚期乳腺癌克唑替尼ALK某些肺癌索拉菲尼多靶点肾癌、肝癌舒尼替尼多靶点肾癌、神经内分泌瘤依维莫司mTOR肾癌2025/1/3036其他Bortezomib，靶点：蛋白酶体，治疗多发性骨髓瘤内皮抑素（恩度）：血管内皮细胞2025/1/3037靶向治疗前景分子靶向治疗现阶段还不能替代传统治疗如手术、放疗、化疗等；靶向药物副作用低、治疗指数高、靶向药物之间的联合、多靶点药物的开发或靶向药物与化疗、放疗的联合；重大意义在于可以使治疗更具靶向性，更好的实现治疗的个体化；靶向治疗必须找到药物赖以发挥作用的靶如：吉非替尼与EGFR基因突变相关2025/1/3038EGFR未知患者？晚期非小细胞肺癌：新的一线治疗策略EGFR突变患者30％EGFR检测NP+C225:16M腺癌(非鳞)35%其他鳞癌35%ErlotinibGefitinibMST：20-24M力比泰+顺铂：11.8MECOG15948-10M健择+铂10.4M非脑转移紫杉醇卡铂+贝伐单抗：12.5M或EGFR野生型患者70%EGFRERCC1?RRM1?ß-tublin?2025/1/3039肿瘤抗血管治疗实质（parenchyma）间质—（stroma）血管、淋巴管？、间质细胞、细胞外基质、组织液—微环境肿瘤血管肿瘤微环境肿瘤转移2025/1/3040肿瘤血管对肿瘤微环境的影响异常肿瘤血管导致恶性肿瘤微环境1、肿瘤血管不成熟→对大分子、红细胞通透性高→肿瘤间质出血、蛋白含量高→肿瘤间质压力持续升高2、肿瘤间质压力升高→乏氧加重→异常血管2025/1/3041JainRK.NatMed2001;7:987–989;正常血管肿瘤血管2025/1/3042肿瘤抗血管治疗临