5 抗凝药物合理化应用及并发症(HIT)管理（建议：血液科讲者）

抗凝药物合理化应用及并发症管理XXX医院血液科讲者姓名L.CN.MKT.GM.07.2016.5943抗凝药发展趋势：单靶点、口服、无需监测普通肝素华法林低分子肝素静脉间接Xa抑制剂口服直接Xa抑制剂利伐沙班1930s1940s1980s20022008抗凝药物发展的趋势：单靶点、口服、无需监测普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠优点快速起效疗效明确一日一次或两次疗效明确一日一次或两次疗效明确缺点共同出血风险肠胃外给药通过抗凝蛋白间接起作用对与斑块结合的凝血因子无抑制作用特异引起严重血小板减少症反应不可预期生物利用度不稳定高剂量时需要实验室监测引起血小板减少症——肝素类药物的局限性ThrombHaemost2009;102:892–899肝素抵抗ThrombHaemost2009;102:892–899肝素类抗凝机制DouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426外源性凝血途径肝素内源性凝血途径肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗Iia活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗Iia活性戊糖平均分子量1728d只有抗Xa活性ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175病例1请您加HIT相关病例病例1请您加HIT相关病例

HIT（肝素诱导的血小板减少症）机制肝素依赖性抗体与PF4构象改变的抗原决定簇结合，引起血小板减少症这种正反馈机制最终引起血小板数量减少和血液高凝状态HIT抗体PF4增加结合于肝素与PF4结合为肝素/PF4复合物引起血小板表面诱发产生肝素/PF4/IgG复合物血小板数量减少血小板凝集血小板活化中国实验血液学杂志.2008;16(2):457-460.结合肝素诱导的血小板减少症

(Heparin-inducedthrombocytopenia,HIT)HIT是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症若同时有血栓形成，则称肝素诱导的血小板减少症和血栓形成（heparin-inducedthrombocytopeniaandthrombosis，HITT）。HIT主要危害并非出血而是引起重要脏器的栓塞(通常是致命性的)！任何类型肝素，无论何种给药途径和剂量，

都可诱发HITUFH(4.8%)>LMWH(0.6%)>磺达肝癸钠外科>内科>孕妇/新生儿静脉注射>皮下注射病重（如败血症）、高龄患者多见既往使用者>未使用者HIT分型项目HIT-I型

HIT-II型发生时间肝素治疗后1-4天肝素治疗后5-14天血小板计数轻度降低，常<150×109/L，罕见<100×109/L基线水平下降30-50%，常<100×109/L发生率10-20%1-3%病因学不明免疫介导临床结果良性、自限性可引起严重的威胁生命的动脉和静脉血栓形成HIT临床表现表现一：血小板减少通常是首发症状（发生率＞95％）首次使用肝素5～14天后严重血小板减少曾用肝素治疗而再次使用24小时内发生，血小板数量下降超过基数值的50％，通常在15×109/L～<150×109/LHIT临床表现表现二：连续发生血栓栓塞最常见并发症：深静脉血栓形成(下肢深部静脉、肺动脉、肾上腺出血性坏死、脑静脉和和脑硬脊膜窦)肢体坏疽：导致截肢（9%-11％）局部皮肤损害：可导致注射部位出现痛性红斑或皮肤坏死全身反应：寒战、肌僵直、发热、心动过速、大汗及恶心等，罕见有急性一过性遗忘既往认为HIT很罕见，但实际发生率并非很低！容易被忽视，确诊有难度国外最早1970年报道，1990年后呈上升趋势肝素治疗人群HIT发病率0.5~5%，病死率30%美国每年约1200万人（1/3住院患者）使用肝素治疗其中36万人罹患HIT（3%）12万人伴血栓症（1%）3.6万人死亡（0.3%）

Blood2005;111(20):2671-83NEnglJMed1995;332:1330-5ACCP9推荐：

对高度疑似或者确诊HIT患者治疗方案应用凝血酶直接抑制剂，抗血小板聚集（比伐卢定、阿加曲班、达比加群）抗Ⅹa制剂（利伐沙班）以降低血栓形成风险重症HIT患者可血浆置换（去除循环复合物，起效快）对单纯血小板减少者治疗疗程至血小板计数恢复正常后2~4周对血栓形成者则持续3~6月停用肝素，避免一切潜在肝素来源Falck-YtterY,etal.Chest.2012;141(2Suppl):e278S-325SHIT“4T”评分系统分值210血小板减少下降＞50%低值＞20×109/L下降30~50%低值10~19×109/L下降＜30%低值＜10×109/L血小板下降发生的时间明确发生在5~10天或者少于1天（如果30天内用过肝素）5~10天内下降但不确定；10天后发生；或1天内下降（30~100天内用过肝素）4天内下降，近期没有使用肝素血栓形成或其他临床事件新的血栓形成，皮肤坏死，肝素注射后急性系统性反应进行性或复发性血栓；非坏死（红斑）性皮肤损伤；怀疑血栓（未证实）无其他原因导致血小板减少不明显可能有有确切的其它原因计算总分，最高8分。0～3分:HIT可能性极小(<5％)；积分4～5：HIT可能性较小(10～30％)；积分6～8：HIT可能性30％～80％，通常需要停用肝素。理想抗凝药物应具备的特点口服给药便于长期使用，患者依从性好

与食物和药物间无相互作用提高安全性，降低监测必要性或频度

固定剂量增宽适用人群，降低药物过量风险

作用机制明确可预期疗效单靶点、同时抑制游离和结合的凝血因子为佳，对初级止血影响小

治疗窗宽提高安全性，降低出血等并发症风险

无需监测节约时间和治疗费用无意料外的毒副作用避免HIT等不良反应有拮抗其作用的药物药物过量时可快速纠正价格合理整体治疗费用更节约直接Xa因子抑制剂

-不依赖体内的抗凝血酶-无诱发HIT的风险-单一因子靶向性抗凝活性直接凝血酶抑制剂直接Xa因子抑制剂呼唤克服肝素类药物缺点的制剂与低分子肝素相比，

利伐沙班单靶点、直接抑制Xa因子单靶点直接抑制Xa因子抑制1分子Xa可抑制1000分子IIa，更高效抗凝不影响血小板聚集依赖ATIII（抗凝血酶III），间接抑制Xa和IIa灭活IIa，影响血小板活化和聚集利伐沙班无HIT风险，更多安全性保护JangIK,etal.Circulation.2005;111:2671-2683HIT发生率(%)4.8%0.6%0%肝素治疗人群HIT发病率0.5%-5%，而病死率高达30%II型HIT最常见并发症：深静脉血栓形成肢体坏疽局部皮肤损害全身反应性质利伐沙班阿哌沙班达比加群无需常规监测

无需调整剂量

简便给药一日一次一日两次一日一次Europace(2013)15,625–651新型口服抗凝药的临床应用特点利伐沙班，目前批准适应症数最多的NOAC适应症利伐沙班（国外/国内）阿哌沙班（国外/国内）达比加群（国外/国内）VTE预防+/++/++/-DVT治疗+/++/-+/-房颤卒中预防

+/++/-+/+利伐沙班，始终优效于依诺肝素利伐沙班vs.依诺肝素阿哌沙班vs.依诺肝素达比加群vs.依诺肝素骨科研究主要疗效终点骨科研究主要疗效终点骨科研究主要疗效终点RECORD1优效ADVANCE1未达到非劣效RE-MODEL非劣效RECORD2优效ADVANCE2优