自身免疫和自身免疫病

1免疫免疫防御免疫自稳免疫监视自身免疫和自身免疫病(autoimmunityandautoimmunedisease)2第一节概述●自身免疫(autoimmunity)：机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，产生自身抗体(autoantibody)或自身反应性T淋巴细胞(autoreactiveTlymphocyte)的现象。

自身免疫属于正常生理现象：健康个体的体内，存在一定量自身抗体和自身反应性T细胞，它们在维持免疫系统自稳状态中发挥作用。3概述●自身免疫病(autoimmunedisease，AID)

：自身免疫应答过强，导致组织损伤或功能障碍并出现相应临床表现。●自身免疫病分类：

急性自身免疫病慢性自身免疫病原发性自身免疫病继发性自身免疫病

器官特异性自身免疫病非器官特异性自身免疫病

天然抗体与病理性自身抗体

天然自身抗体

病理性自身抗体

其产生不依赖于外源性抗原的刺激

受抗原刺激形成

多为IgM类，偶见IgG、IgA类

多为IgG类

具有广泛的交叉反应性

特异性强

低亲和性

高亲和性

参与清除降解的自身抗原及衰老细胞

引起自身免疫病

5概述●自身免疫病(autoimmunedisease，AID)

：自身免疫应答过强，导致组织损伤或功能障碍并出现相应临床表现。●自身免疫病分类：

急性自身免疫病慢性自身免疫病原发性自身免疫病继发性自身免疫病

器官特异性自身免疫病非器官特异性自身免疫病

6Tissuesandorgansinvolved7●自身免疫病的特征

1.可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T细胞2.自身抗体或应答T细胞→作用于自身组织细胞→造成损伤或功能障碍3.可复制出相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移等4.病情转归与自身免疫应答强度密切相关5.反复发作和慢性迁延6.有遗传倾向7.部分自身免疫性疾病易发生于女性8●自身免疫相关的遗传因素MHC病名HLA抗原相对危险值性别比(♀:♂)强直性脊柱炎B2787.40.3急性前葡萄膜炎B2710.04〈0.5多发性硬化DR24.810Goodpasture综合症DR215.9～1Graves病DR3(A8)3.74-5重症肌无力DR32.5～1SLEDR35.810-20类风湿关节炎DR44.23桥本氏甲状腺炎DR53.24-5胰岛素依赖性糖尿病DR3,DR43.2～19●自身免疫病的特征

1.可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T细胞2.自身抗体或应答T细胞→作用于自身组织细胞→造成损伤或功能障碍3.可复制出相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移等4.病情转归与自身免疫应答强度密切相关5.反复发作和慢性迁延6.有遗传倾向7.部分自身免疫性疾病易发生于女性不同性别临床表现的差异以SLE为例：12自身免疫病的致病因素与机制●自身抗原的出现●免疫应答和免疫调节异常●遗传因素●机体方面的其他因素13●自身抗原的出现1.隐蔽抗原释放手术、外伤或感染2.自身抗原性质改变

生物、物理、化学因素均可改变自身抗原性质，激发机体免疫应答，引起AID。3.分子模拟(molecularmimicry)

4.表位扩展(epitopespreading)

机体自身应答性细胞相继识别自身抗原的隐蔽表位并不断扩大所识别表位的范围，使更多的自身抗原遭受免疫攻击。14Damagetoanimmunologicallyprivilegedsitecaninduceanautoimmuneresponse15●自身抗原的出现1.隐蔽抗原释放手术、外伤或感染2.自身抗原性质改变

生物、物理、化学因素均可改变自身抗原性质，激发机体免疫应答，引起AID。3.分子模拟(molecularmimicry)

4.表位扩展(epitopespreading)

机体自身应答性细胞相继识别自身抗原的隐蔽表位并不断扩大所识别表位的范围，使更多的自身抗原遭受免疫攻击。1617●免疫应答和免疫调节异常多克隆T、B细胞活化TI抗原激活自身反应性B细胞超抗原激活自身反应性T细胞18CentralroleofTLR-activatedMZ-BcellsandpDCs.Toll样受体（TLR）激活途径20辅助刺激分子表达异常感染(微生物及其产物)刺激APC异常表达MHC-Ⅱ、粘附分子和共刺激分子（B7、CD40L)等。细胞因子产生的失调细胞因子异常可以诱导MHCII类分子异常表达或粘附分子表达上调，引用抗细胞因子或抗细胞因子受体的抗体，可能防治某些自身免疫病21Th1与Th2细胞功能失调22CytokineDysregulationinAutoimmunityCD=Crohn’sDisease23IL-17:TheAutoimmunityCytokine?IL-17KOmice–lesssusceptibletoautoimmunity–especiallyMSandRA24MDSCinAutoimmunity

IntImmunopharnacol.2011Jul;11(7):789-93.

25RegulatoryT-cellsinautoimmunity27II类反式激活蛋白(CIITA)CTLA-4Fas/FasL免疫分子基因28Tcellactivationeventuallygetsdown-modulatedbyexpressiononactivatedTcellsofCTLA4,whichcompetesforbindingtoB7andwhichcarriesaninhibitorysignal.NormalfunctionofCTLA4:limitingTcellcostimulation29CTLA4-deficientmiceMicedieat3-4weeksofsystemicTcellactivationandinfiltrationofmultipleorgansElevatedantibodies,andautoantibodies30Alongwithitsroleincellkilling,FasLisimportantineliminatingactivatedTcellsTcellsTcellTcell31Fasdeficiencyleadstoautoimmunelymphoproliferativesyndrome32FasLexpressionmayplayarolein“immuneprivilege“(免疫赦免)FasLexpressioninbrain,eye,placenta,andreproductiveorgansisbelievedtocontributetoimmunologicalprivilege.AberrantFasLexpressionmayalsobeanadaptationoftumorstoevadeimmunesurveillance.33自身免疫病的组织损伤机制●自身抗体的致病作用

1.抗体依赖性细胞溶解作用

2.调理作用、ADCC3.受体抑制作用II型超敏反应

4.受体刺激作用

5.免疫复合物沉积——III型超敏反应●自身反应性T细胞的致病作用—IV型超敏反应34自身抗体介导的自身免疫性溶血性贫血

35自身抗体介导的受体刺激作用36自身抗体介导的受体阻断作用37免疫复合物沉积导致疾病（SLE、RA）38自身反应性T细胞的致病作用联合注射MBP（髓鞘碱性蛋白）和CFA—小鼠发生EAE—分离EAE鼠淋巴细胞—MBP刺激特异性CD4+Th1细胞扩增—过继输入正常鼠—患EAE3940ResearchstudiesaboutautoimmunityClinicalstudiesAnimalstudies41CommonAutoimmuneDiseasesName

Affects…Addison'sdiseaseadrenalcortexAnkylosingspondylitisspineandsacroiliacjointsAntiphospholipidantibodysyndrome(APS)veinsand/orarteries.AplasticanemiabonemarrowDiabetesmellitustype1insulin-producingbetacellsGoodpasture'ssyndromekidneysandlungsGraves'diseasehyperthyroidismGuillain-Barrésyndrome(GBS)peripheralnervoussystemHashimoto'sdiseasehypothyroidismIdiopathicthrombocytopenicpurpuraplateletsLupuserythematosusAlltissueMultiplesclerosiscentralnervoussystemRheumatoidarthritisbonejointsSjögren'ssyndromeexocrineglands42MouseModelsHumanDiseaseMouseModelRACollagenInducedArthritis(CIA)MSExperimentalAutoimmuneEncephalitis(EAE)UlcerativeColitis(UC)DextranSodium