糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用 医学专业课学习资料

2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识背景T2DM合并ASCVD的流行病学调查T2DM合并ASCVD危险因素的综合管理T2DM合并ASCVD血糖管理策略及控制目标降糖药物选择及策略其他特殊情况的降糖策略T2DM合并ASCVD患者降糖药物主要安全性问题总结大纲动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）包括冠心病、缺血性卒中及外周动脉疾病，是2型糖尿病（T2DM）患者致死和致残的主要原因。国内外指南均推荐，对于T2DM患者，必须加强血糖、血压、血脂异常、肥胖等多重心血管危险因素的综合管理，以最大限度降低心血管事件和死亡风险。在美国ＦＤＡ的要求下，全球开展一系列新型降糖药物的心血管结局研究（CVOT）。两项CVOT显示，在伴有心血管疾病或高危因素的T2DM患者中恩格列净和利拉鲁肽可显著降低心血管事件和死亡风险。本共识建议，对于T2DM合并ASCVD患者，在选择降糖药物时，除关注降糖疗效外，还应特别注意心血管安全性问题；对于血糖控制不佳的这类患者，在二甲双胍等标准治疗的基础上可考虑优先选择具有明确心血管获益证据的降糖药物（如利拉鲁肽或恩格列净）治疗。背景T2DM流行病学2010年流行病学调査显示，我国18岁以上成人糖尿病患病率为11.6％在我国糖尿病患者中，90％以上为T2DM,T2DM与ASCVD关系密切，半数以上糖尿病患者的死亡与ASCVD相关。中国“3B”‘研究显示，门诊就诊的T2DM患者中，14.6%合并心血管疾病,10.1%合并包括缺血性卒中在内的脑血管疾病。在全国三甲医院，大多数住院T2DM患者中17.1％合并心血管疾病13.2%合并脑血管疾病。我国T2DM患者合并ASCVD的情况非常普遍，已日益成为糖尿病管理的一个巨大挑战，值得临床医生给予高度重视。T2DM合并ASCVD的流行病学T2DM患者中ASCVD危险因素的综合管理生活方式干预降压调脂抗血小板降糖体重管理对于所有T2DM合并ASCVD患者，生活方式干预应作为综合管理策略的基础性措施，并贯穿于综合治疗的全过程。生活方式干预包括健康教育、戒烟限酒、限盐（＜6g/d）、合理饮食、规律运动、注意保持心理平衡等。生活方式干预人群控制目标大多数T2DM合并高血压的患者＜140/80mmHg合并白蛋白尿或糖尿病慢性肾脏病（CKD）收缩压＜130mmHg年轻患者没有并发症者收缩压＜130mmHg降压治疗心肾保护依从性其他用药原则T2DM患者通常合并多项血脂异常TG升高、LDL-C升高及HDL-C降低。T2DM患者合并ASCVD患者属于极高危人群，首要干预靶点LDL-C目标值为＜1.8mmol/L次要干预靶点非HDL-C目标值为＜2.6mmol/L。调脂药物首选他汀类药物非HDL-C不达标者可加用贝特类、高纯度鱼油制剂。对于严重高TG血症（空腹TG25.7mmol/L）患者，应首先考虑使用贝特类、高纯度鱼油制剂或烟酸类药物治疗，以预防急性胰腺炎的发生。调脂治疗T2DM患者的高凝血状态是发生心血管事件的重要原因之一。对于T2DM合并ASCVD患者,应常规使用阿司匹林作为二级预防措施，最佳剂量为75^150mg/d。对于阿司匹林过敏或不耐受的患者，可考虑使用氯吡格雷（75mg/d）作为替代治疗。对于急性冠状动脉综合征（ACS）患者，可使用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗1年。抗血小板治疗超重或肥胖、腹型肥胖可增加胰岛素抵抗（IR），使ASCVD发生风险显著增加。体重控制目标包括体重指数BMI＜24kg/m2，腰围WC达标（男＜90cm,女＜85cm）。不同降糖药对体重和内脏脂肪的影响存在差异,胰岛素、磺脲类药物（SUs）及噻唑烷二酮类（TZDs）可导致体重增加；二甲双胍可减轻体重，对内脏脂肪的影响尚不明确；胰升糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂既可减轻体重，又可减少内脏脂肪。对于合并超重或肥胖（尤其是腹型肥胖）的T2DM患者,应优先考虑使用兼具减轻体重和减少内脏脂肪的降糖药物。体重管理糖尿病是ASCVD的独立危险因素，不同类型的高血糖状态，包括空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）以及HbAlc的升高，均是ASCVD的危险因素。因此，血糖管理是T2DM合并ASCVD患者综合管理策略中的重要组成部分。血糖管理英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）及其后续的10年随访研究显示，在新诊断的T2DM患者中，严格血糖控制（HbAlc＜7.0%）对降低心血管事件的远期风险非常重要。退伍军人糖尿病研究（VADT）、控制糖尿病患者心血管风险行动研究（ACCORD）、糖尿病与血管疾病行动研究（ADVANCE）等随机对照临床试验（RCTs）均显示：在年龄较大、病程较长或合并ASCVD的T2DM患者中，强化降糖治疗并不能显著降低心血管事件风险。对于合并ASCVD的T2DM患者,一旦发生低血糖还可能诱发心律失常、心肌梗死、卒中、猝死等风险。血糖管理策略及控制目标-循证医学证据T2DM合并ASCVD患者的血糖控制目标应该遵循个体化原则（结合年龄、病程长短、并发症或合并症、低血糖风险等）。对于大多数患者，HbAlc目标应控制在＜7.0%。对于年龄较大、糖尿病病程较长、存在低血糖高危因素的患者,HbAlc目标应控制在＜7.5%或＜8.0%。对于慢性疾病终末期患者，如纽约心脏学会（NYHA）心功能Ⅲ-IV级、终末期肾病、恶性肿瘤伴有转移、中重度认知功能障碍等，HbAlc控制目标可适当放宽至＜8.5%。血糖管理策略及控制目标-专家共识建议降糖药物的心血管安全性评价降糖药物的用药原则降糖药物选择其他特殊情况（ASCVD急性期、心力衰竭、肾功能不全、低血糖）T2DM合并ASCVD患者的降糖药物治疗降糖药物的心血管安全性评价降糖药物的心血管安全性评价1704例新发T2DM强化治疗二甲双胍SUs/胰岛素传统治疗心血管获益证据的降糖药物-二甲双胍随访10.7年，与传统治疗相比，二甲双胍可显著降低心血管事件风险，其中心肌梗死风险下降39%（P=0.010）,心血管事件复合终点（心肌梗死、猝死、心绞痛、卒中或周围血管疾病）风险下降30%（P=0.020）数据源于UKPDS研究利拉鲁肽在糖尿病患者中的心血管结局评估(LEADER)研究纳入9340例伴有心血管疾病或心血管危险因素的T2DM患者，其中81.3%的患者既往有心血管病史(包括心肌梗死、卒中或短暂性脑缺血发作、曾行血运重建术、冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%),中位随访时间为3.8年。心血管获益证据的降糖药物-利拉鲁肽心血管获益证据的降糖药物-利拉鲁肽利拉鲁肽可使终点MACE风险降低13%,心血管死亡风险降低22%,心血管事件复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血运重建、不稳定性心绞痛住院或心力衰竭住院)风险降低12%，且不增加心力衰竭住院风险。心血管获益证据的降糖药物-利拉鲁肽格列净是第一个通过CVOT证实具有明确心血管获益的新型降糖药物。恩格列净心血管事件结局(EMPA-REGOUTCOME)研究是一个随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入7020例伴有心血管疾病的T2DM患者，中位随访时间为3.1年。在常规治疗基础上,与安慰剂相比,恩格列净可显著降低3终点的主要心血管不良事件(3终点MACE,包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)风险14%(P=0.04),降低心血管死亡风险38%(P＜0.001),降低心力衰竭住院风险35%(P=0.002)。心血管获益证据的降糖药物-SGLT-2抑制剂恩格列净心血管获益证据的降糖药物-SGLT-2抑制剂恩格列净降糖治疗的目标不仅仅是单纯控制血糖，更重要的是减少糖尿病并发症(特别是心血管事件)、降低死亡风险，从而改善患者的远期预后。降糖药物的用药原则一线用药方案联合用药方案二甲双胍一线降糖药物单药治疗3个月不能使血糖控制，选用两种降糖药优选具有明确心血管获益证据的药物（利拉鲁肽、恩格列净）两种药物应用3个月，血糖控制不达标者可考虑联用第三种药物或联合胰岛素治疗降糖治疗的药物选择-非胰岛素降糖药物降糖治疗的药物选择-非胰岛素降糖药物降糖治疗的药物选择-胰岛素降糖药物当机体正处于ASCVD急性期、心力衰竭、肾功能不全、低血糖等特殊情况下，其降糖治疗方案需要充分考虑疾病特点、机体应激状况、严格降糖治疗的短期及长期获益/风险比、潜在的不良反应、把握好适应症、禁忌症，综合考量，为患者制定一个适宜的用药方案。

其他特殊情况-降糖策略

ASCVD急性期降糖策略ASCVD急性期降糖方案注意事项合并ACS血糖＞10.0mmol/L,可采用以胰岛素为基础的降糖治疗方案,使血糖水平控制在7.8^10.0mmol/L避免发生低血糖发生接受PCI治疗使用对比剂前可以不停用二甲双胍，但应密切监测肾功能，造影后应连续两日检验血清肌酐(Scr),若Scr值比造影前上升26.5umol/L,则应考虑对比剂肾病发生,应立即停用二甲双胍，直至肾功能恢复至基础水平,方可重新使用目前尚无充分的证据提示，不同降糖药物对接受PCI治疗患者的预后存在不同的影响接受CABG术围手术期应用胰岛素治疗不推荐口服降糖药心力衰竭降糖策略降糖药物安全性/不良反应推荐情况二甲双胍在定期检查心、肾功能的情况下，存在乳酸酸中毒风险稳定期的慢性心力衰竭患者可以服用，急性期，不稳定期禁用TZDs可引起水钠潴留和血容量扩张,诱发或加重心力衰竭急性心力衰竭、NYHA心功能Ⅲ^IV级的慢性心力衰竭患者禁用DPP-4抑制剂伴有心血管事件病史或心血管危险因素，近期发生过ACS的T2DM患者，增加心衰住院风险美国FDA对沙格列汀和阿格列汀提岀增加对心力衰竭风险的警示，西格列汀不增加心力衰竭住院风险。维格列汀的相关研究证据尚不充分心力衰竭降糖策略降糖药物安全性/不良反应循证医学证据GLP-1受体激动剂恶心、腹胀等胃肠道不良反应LEADER和ELIXA研究显示利拉鲁肽和利司那肽治疗不增加心力衰竭住院风险SGLT-2抑制剂酮症酸中毒、低血容量、泌尿系感染等EMPA-REGOUTCOME研究显示,在伴有心血管疾病的T2DM患者中，恩格列净可降低心力衰竭住院风险胰岛素胰岛素治疗不增加心力衰竭患者的死亡风险ORIGIN研究在有心血管高危因素的糖代谢异常患者中，与二甲双胍或SUs相比，甘精胰岛素治疗不增加心力衰竭住院风险其他降糖药物心力衰竭患者中应用的安全性尚待进一步评估T2DM和ASCVD患者常合并CKD当患者存在肾功能不全［eGFR<60ml/(min•1.73m2)］时，大多数非胰岛素降糖药物的药代动力学会发生改变。因此，对于合并CKD的患者，降糖药物的选择应基于药物的药代动力学特征和患者肾功能状态进行综合判断，以确保在有效降糖的同时不增加低血糖风险，并避免诱发乳酸性酸中毒。瑞格列奈和利格列汀在CKD1^5期全程均可使用，且无需调整剂量。其他非胰岛素降糖药的使用均可因肾功能不全的不同程度而受到一定的影响。在CVOT中，包括肾脏不良事件在内的微血管事件通常作为研究的次要终点。肾功能不全降糖策略低血糖对心血管系统具有显著的不良影响，其短期风险包括诱发心律失常、心血管事件，长期风险为认知障碍和痴呆，严重低血糖甚至可导致患者猝死。胰岛素和胰岛素促泌剂均可引起低血糖，与SUs相比，格列奈类药物的低血糖风险相对较低。二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、TZDs、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂以及SGLT-2抑制剂单独使用时通常不会导致低血糖。一旦发生低血糖，应迅速补充葡萄糖或含糖食物，使血糖水平恢复正常,并及时调整降糖治疗方案。低血糖时降糖策略T