重症HAP的抗生素治疗课件

重症HAP抗生素治疗

抗感染治疗是否进行抗感染治疗？（是感染性疾病吗）用哪一类抗感染药物？（是细菌、真菌或其他病原体感染）用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染）细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监测结果如何）用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物PK/PD）静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度）2HAPHospital-acquiredpneumonia(HAP)又称医院内肺炎（nosocomialpneumonia,NP），是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48小时及以后发生的肺炎。Ventilator-associatedpneumonia(VAP)气管插管后48–72小时发生的肺炎病情转严重需接受气管内插管的HAP病人虽然不属于VAP的范畴，但治疗方案与VAP相同。

Healthcare-associatedpneumonia(HCAP)

下列任何病人发生的肺炎过去的90天内因感染加重而紧急住院>2d居住于养老院

,或一些长期护理机构过去的30天内接受过静脉抗生素治疗、化疗或伤口感染护理在医院或门诊进行血液透析治疗ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:3884临床分离菌比例最高的需氧革兰阴性菌，其中，铜绿假单胞菌、肠道杆菌占主导地位DavidRPark..RespiratoryCare,2005,50(6):742-765

临床分离菌特点6随着VAP发生时间病原菌有所变化DavidRPark.RespiratoryCare,2005,50(6):742-765发病时间对病原菌构成的影响7发病时间对病原菌构成的影响早发性VAP的主要致病菌入院≤5天，MV≤4天肺炎链球菌

5%~15%流感嗜血杆菌

5%~10%厌氧菌

0%~35%晚发性VAP的主要致病菌入院>5天，MV>4天需氧GNB(40%~60%)铜绿假单胞菌肠杆菌属肺炎克雷伯杆菌不动杆菌属粘质沙雷氏菌金黄色葡萄球菌(20%~40%):MRSA军团菌(0%~40%)14TrouilletJ-L,etal.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.8不同类型肺炎的住院死亡率KollefetalChest2005:128:38549*Includedpatientswithcommunity-acquiredinfections.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed.1996;22:387-394;IbrahimEHetal.Chest.2000;118:146-155;

KollefMHetal.Chest.1999;115:462-474;KollefMHetal.Chest.1998;113:412-420;LunaCMetal.Chest.1997;111:676-685;RelloJetal.AmJRespirCritCareMed.1997;156:196-200.不适当的起始治疗增加病死率Luna,1997Ibrahim,2000*Kollef,1998Kollef,1999*Rello,1997Alvarez-Lerma,199611MDR病原体的危险因素■ 先前90天接受过抗菌药治疗■ 当前住院5天或以上■ 社区或院内存在高频率耐药■ 免疫抑制疾病或行免疫抑制疗法■ 存在HCAP危险因素ATS/IDSA.AmJRespCritCareMed.2005;171:388-416.12目前主要面临的严重细菌耐药问题非发酵菌铜绿假单胞菌、不动杆菌：多重耐药MDR大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等：产ESBLs（Extended-spectrumβ-lactamase）比例很高高产AmpC酶的阴沟、产气、聚团等肠杆菌属菌株PRSP（Penicillin-resistantStreptococcusPneumoniae）MRS（Methicillin-resistantStaphylococcus）VRE（Vancomycin-resistantenterococcus）13铜绿假单胞菌的耐药问题及联合用药院内获得性、呼吸机相关性肺炎的首位病因引起的菌血症死亡率70%存在泛耐药问题，所有广谱抗菌素对其耐药已升高至20~37%14铜绿假单胞菌的耐药率高2007年中国CHINET细菌耐药性监测耐药率（%）15病原菌抗生素联合治疗多重耐药菌具有抗假单胞菌作用的头孢菌素(头孢吡肟、头孢他定)或

铜绿假单胞菌具有抗假单胞菌作用的碳青霉烯类

肺炎克雷伯菌(ESBL+)(亚胺培南、帕尼培南、美罗培南)或

不动杆菌属β-内酰胺类与酶抑制剂的复合制剂(哌拉西林-他唑巴坦)加具有抗假单胞菌作用的氟喹诺酮类(左氧氟沙星或环丙沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素)

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)利奈唑胺或万古霉素嗜肺军团菌

有多重耐药菌危险的和所有重症感染的起始经验治疗AmJRespirCritCareMedVol171.pp388-416,20052005年ATS指南推荐联合用药抗绿脓17临床常用的抗绿脓药物1.抗假单胞菌β-内酰胺类：

A.头孢三、四代：头孢吡肟,头孢他啶

B.β-内酰胺抗生素+β-内酰胺酶抑制剂

C.碳青霉烯类：亚胺培南、帕尼培南、美罗培南2.氟喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星3.氨基糖苷类：阿米卡星、依替米星、庆大霉素18联合用药的比较

碳青霉烯氟喹诺酮氨基糖苷

克倍宁亚胺培南美罗培南

联用后结果通过协同作用增强杀菌作用+++++预防耐药菌出现、清除已获得耐药性的菌株++？+？药物毒性增加-++-+费用增加-----PseudomonasaeruginosaSeriousInfections:MonoorCombinationAntimicrobialTherapy?

CurrentMedicinalChemistry,2008,15,517-522加或19“强”“强”联合碳青霉烯（克倍宁、亚胺培南）喹诺酮（可乐必妥、环丙沙星）＋20作用机制：“里应外合”帕尼培南、亚胺培南可乐必妥、环丙沙星碳青霉烯类阻止细胞壁合成，氟喹诺酮阻碍DNA复制及转录！21联合用药抗菌活性增强22TapperHilfMendelsonIgraKuikka联合治疗降低铜绿感染死亡率LancetInfectDis2004;4:519–2724联合治疗临床疗效优于单药Randomizedtrialofcombinationversusmonotherapyfortheempirictreatmentofsuspectedventilator-associatedpneumoniaCritCareMed2008Vol.36,No.3治疗G-耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）感染的效果比较

单药治疗（碳青霉烯）n=17联合治疗（碳青霉烯+氟喹诺酮）n=39起始充分治疗率，%18.884.228天临床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1机械通气时间，天1510.7ICU入住时间，天21.214.2住院时间，天111.45528天死亡率，%29.425.6ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%41.233.325铜绿假单胞菌耐药机制Pseudomonasaeruginosa–aphenomenonofbacterialresistanceJournalofMedicalMicrobiology(2009),58,1133–1148头孢菌素酶AmpC

(染色体编码)头孢菌素耐药β-内酰胺酶

(质粒或整合子编码)氨苄西林酶,ESBLs,碳青霉烯酶孔道蛋白缺失

如OprD碳青霉烯耐药外排泵

美罗培南,喹诺酮,青霉素,头孢菌素等耐药（或交叉耐药）氨基糖苷酶

如乙酰转移酶氨基糖苷耐药抗生素靶位点变异

如拓扑异构酶Ⅱ,Ⅳ

喹诺酮类耐药27超广谱

-内酰胺酶(ESBLs)：由质粒介导的2be类

-内酰胺酶除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一，主要产酶细菌是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等SirotD.JAntimicrobChemother1995;36:19超广谱

-内酰胺酶细菌及治疗28

院内易感产ESBL菌株的危险因素

长期住院

ICU

在养老院或慢性病护理院侵入性操作使用广谱抗生素尤其是三代头孢长期或预防性使用抗生素历史中性粒细胞减少症患者30ESBLs阳性率%SEANIR细菌耐药监测项目（2005-2007年）国内ESBLs形势严峻32汪复.2007年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志,2008,8(5):325-333.2007年CHINET研究大肠埃希菌ESBLs阳性率克雷伯菌属ESBLs阳性率研究设计：中国12所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2007年1月1日至12月31日共收集36001株临床分离株，其中革兰阳性菌占34.3%，革兰阴性菌占65.7%。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI2007版）进行细菌耐药性监测。ESBL(+)55%ESBL(+)45.1%ESBL(-)45%ESBL(-)54.9%33碳青霉烯、头霉素对产ESBLs菌保持高度敏感敏感性(%)帕尼培南（克倍宁）北京协和医院等全国15家医院细菌耐药性检测结果（2005~2006）徐英春,等.产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科对头孢美唑等抗菌药物的体外敏感性分析.中华医院感染学杂志,2008,18(6):850-4.头孢美唑（先锋美他醇）34上海华山医院等上海地区14家医院细菌耐药性检测结果（2007.6~2007.7）敏感性(%)帕尼培南（克倍宁）碳青霉烯、头霉素对产ESBLs菌保持高度敏感35上海瑞金医院细菌耐药性检测结果（2007.7~2007.10）敏感性(%)帕尼培南（克倍宁）碳青霉烯、头霉素对产ESBLs菌保持高度敏感36

治疗原则

经验治疗选用的抗生素应尽量覆盖可能的病原体；推荐使用：严重感染：首选碳青霉烯类(亚胺培南,帕尼培南，美罗培南)

中度感染：头霉素（头孢美唑、头孢米诺等）针对ESBL特性及耐药特点，可用β-内酰胺类/酶抑制剂但对高产酶株、同时具有AmpC酶菌株，疗效不好限制三代头孢菌素的使用量，避免使用青霉素类,单环内酰胺类凡是实验室分离到的产ESBLs的细菌，即使体外试验对头孢菌素（包括四代头孢菌素）或氨曲南敏感，临床上必须报告耐药。“当血液中分离出肠杆菌时，无论体外药敏结果如何，要注意避免应用第三代头孢菌素进行治疗。37

严格洗手隔离制度是控制ESBL株爆发流行的重要措施。预防传播细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和改用窄谱抗生素提供参考依据治疗原则38几种常用碳青霉烯类药物的简单比较

国内已上市碳青霉烯类品种帕尼培南-倍他米隆（第一三共，商品名：克倍宁）日（1993）、中（1998）、韩等国上市亚胺培南-西司他丁（默沙东公司，商品名：泰能）

全球广泛应用，国内已有仿制品美罗培南（住友制药，商品名：美平）

全球广泛应用，国内已有仿制品比阿培南

日本明治研发，国内已有仿制品厄他培南（默沙东公司，商品名：怡万之）

近年在包括中国在内众多国家逐步上市，对铜绿、鲍曼等糖非发酵细菌无抗菌活性，临床定位有别于前4种药物；39常用的亚胺、帕尼、美罗间的相似处由于三者药代、药效学特性相近，除CNS感染外（亚胺培南禁用于中枢神经系统感染），其适应症应基本相同（在各类权威指南中有体现）国内、外碳青霉烯类药物间临床对照试验多数情况下未发现三者临床和细菌学疗效有明显差异40耐药机制：美罗培南易诱导耐药与交叉耐药中枢神经系统安全性：亚胺培南禁用于中枢神经系统感染治疗，中枢神经系统不良反应发生率高初期杀菌速度：帕尼培南、亚胺培南快速杀菌作用优于美罗培南亚胺、帕尼、美罗间的差异41碳青霉烯的主要耐药机制

（铜绿假单胞菌）外膜通透性下降外膜蛋白OprD2的缺失或表达下降只影响亚胺培南和帕尼培南，对美罗培南影响不大产金属或非金属碳青霉烯酶对碳青霉烯类均影响

不是目前主要的耐药机制主动外排系统过度表达影响主要耐药机制主要是MexAB-OprM与MexEF-OprN，影响美罗培南JpnJAntibiot.1999;52(7):491-496.中国临床药理学杂志2007;23(2):137-140.中华医学杂志2006;86(7):457-462.42β-内酰胺酶类药物的最终靶点β-内酰胺酶帕尼培南、亚胺培南美罗培南外排泵通道蛋白帕尼培南和亚胺培