合并CKD的2型糖尿病患者如何规范使用口服降糖药课件

2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则

中国专家共识介绍

合并CKD的2型糖尿病患者如何规范使用口服降糖药物？目录T2DM合并CKD患者降糖达标的困惑与挑战T2DM合并CKD患者用药不规范现状及危害T2DM合并CKD患者如何规范使用口服降糖药？但对于T2DM合并CKD患者，

降糖达标过程中仍存在一些困惑与障碍低血糖1-3Diagram2Diagram3Diagram2Diagram3目标值尚未统一1-4HbA1c测定不准确1-4TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.

NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-86.KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.CKD与重度低血糖可协同增加T2DM患者的死亡风险KongAP,etal.BMCEndocrDisord.2014;14:48.对一项前瞻性观察研究——香港糖尿病注册研究的数据进行回顾性分析，该队列纳入8767例2型糖尿病，中位随访6.66年，评估CKD与重度低血糖(入组前12个月内因低血糖住院)对死亡风险是否具有协同作用因低血糖住院率(%)3.46%组间P<0.000112.90%合并CKD的患者因低血糖住院率显著高于未合并CKD的患者CKD与低血糖协同增加T2DM患者的死亡风险HR1.0(参照)1.81*1.63*3.91**P<0.0001vs参照CKD患者低血糖风险增加的可能原因降糖药物清除率下降肾脏糖原异生减少主要原因1-2：厌食营养不良自主神经病变感染透析相关问题酸中毒影响肝葡萄糖输出其他原因3：NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-86.TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.

AlsahliM,etal.MayoClinProc.2014;89(11):1564-1571.对于合并CKD的DM患者，

HbA1c并不能准确反映真实血糖水平2014年ADA糖尿病肾病(DKD)共识HbA1c在DKD患者中比在一般人群中更不准确，原因分析：红细胞生存时间随eGFR下降而缩短，导致HbA1c下降(主要原因)晚期DKD相关的贫血与铁、叶酸及红细胞生成素减少相关，这些均可影响HbA1c水平促红细胞生成素治疗可能导致血红蛋白浓度的快速变化，进一步降低HbA1cTuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.GFR与血糖:HbA1c比值呈负相关(r=-0.13，P=0.04)GFR与血糖:GA%比值无明显显著性(r=-0.08，P=0.23)该结果提示：HbA1c检测结果受肾功能的影响；而GA则不受肾功能的影响对于合并CKD4期的糖尿病患者，糖化白蛋白(GA)与血糖的相关性优于HbA1cFreedmanBI,etal.AmJNephrol.2010;31(5):375-9.纳入303例糖尿病患者，70例合并CKD4期，184例肾移植CKD3期，49例非肾病作为对照，在CKD患者评估GFR对GA和HbA1c反映血糖水平准确性的影响血糖/HbA1c或血糖/GA比值目前来说GA尚不能取代HbA1c虽然对于晚期CKD患者，GA较HbA1c更准确反映血糖水平及更好地预测临床终点事件，但是：目前仍缺少临床终点研究评估GA与微血管或大血管并发症的相关性GA与HbA1c非线性关系，因此GA不能推论至相应的HbA1c以评估并发症风险HbA1c仍然是评估长期血糖控制最佳的临床指标治疗决策应更多依据自我血糖监测结果TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.

NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-86.目前对于T2DM合并CKD患者的

降糖目标值尚未达成统一ADA.DiabetesCare.2015;38(Supplement1):S1-S94.TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-86.HbA1c目标值推荐2015ADADM指南1HbA1c<8%可能适用于晚期CKD患者2014ADADKD共识2当eGFR<60ml/min/1.73m2时，HbA1c<8%2013中国T2DM合并CKDOAD用药原则专家共识3HbA1c7%-9%2013中国T2DM指南4HbA1c<8%可能适用于晚期CKD患者2012KDIGOCKD指南5当合并晚期CKD时，HbA1c目标值>7%2012KDOQIDKD指南更新6当合并晚期CKD时，HbA1c目标值>7%对于DM合并CKD患者HbA1c与全因死亡呈U型关系ShurrawS,etal.ArchInternMed.2011;171(21):1920-7.RamirezSP,etal.DiabetesCare.2012;35(12):2527-32.TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.

糖尿病合并CKD3-4期患者：HbA1c与全因死亡风险呈U型关系糖尿病合并透析患者：HbA1c与全因死亡风险呈U型关系HbA1c值(%)初始HbA1c(%)校正后(P=0.01)未校正(P<0.0001)危害比(95%CI)比例(%)目前关于T2DM合并CKD患者

HbA1c目标值无法统一的原因分析CKD影响HbA1c的准确性，使得该人群的特定目标值难以确定1目前关于糖尿病合并CKD患者血糖控制的推荐主要基于减少尿白蛋白发生或进展的证据，而尿白蛋白与临床终点通常并不一致2目前缺少前瞻性RCT研究评估血糖控制水平对CKD3-5期患者临床预后的影响2虽然在一些(非全部)观察性研究中HbA1c7%-9%预示更好的生存、住院和CVD结局，但这种相关性尚未得到前瞻性RCT研究的验证2ADA.DiabetesCare.2015;38(Supplement1):S1-S94.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-86.小结低血糖是T2DM合并CKD患者降糖达标过程中最重要的障碍，应针对低血糖的可能原因采取必要的应对措施对于合并CKD的DM患者，HbA1c并不能准确反映真实血糖水平，临床上需结合自我血糖监测结果进行治疗决策对于T2DM合并CKD患者的降糖目标值尚未达成统一，通常推荐HbA1c>7%-<8%多数口服降糖药主要经肾脏排泄药物肾脏排泄二甲双胍90%格列本脲50%格列美脲58%格列吡嗪>80%格列齐特60%-70%瑞格列奈8%那格列奈83%吡格列酮30%阿卡波糖~34%*西格列汀87%沙格列汀75%维格列汀85%利格列汀5%参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书*阿卡波糖在胃肠道经肠道细菌及消化酶代谢，部分代谢产物(约34%)被吸收并经尿液排泄CKD患者应规范使用经肾脏排泄的药物，

以避免肾脏或全身毒性……ManydrugsandinvestigativepharmaceuticalsarerenallyexcretedandtheirdosagemayneedtobereducedinpatientswithCKDinordertoavoidtoxicity…………ErrorsindrugdosingarecommoninpatientswithCKDandmaybeassociatedwithtoxicitytothekidney(resultinginAKI)orsystemictoxicity,resultinginthreatstopatientsafety……2012年KDIGOCKD临床实践指南……许多药物和研究的药剂经肾脏排泄，在CKD患者中可能需减少剂量以避免毒性…………

药物剂量错误在CKD患者中很常见，可能会导致肾脏毒性(引发急性肾损伤)或全身毒性，从而威胁患者安全性

……KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.对于合并CKD的T2DM患者，

应根据药物排泄情况考虑是否减量或停用KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.药物举例注意事项磺脲类避免应用主要经肾脏排泄的药物当GFR<30ml/min/1.73m2时，其他主要在肝脏代谢的药物可能需减量胰岛素部分经肾脏排泄，GFR<30ml/min/1.73m2时可能需减量二甲双胍GFR<30ml/min/1.73m2时建议避免使用GFR<45ml/min/1.73m2时应谨慎使用，采取低剂量(如剂量减半或最大剂量的1/2)不应在GFR<45ml/min/1.73m2的新患者中起始二甲双胍目前多数的T2DM合并CKD患者的

降糖药物使用并不规范二甲双胍使用比例(%)OREDIA研究：法国横断面研究，纳入3704例病程>1年、采用药物治疗的T2DM患者，评估真实世界中T2DM合并CKD患者用药的规范程度本研究有78.7%的CKD4-5期患者未停用双胍，70.6%的CKD3期患者未减量eGFR(ml/min/1.73m2)PenfornisA,etal.VascHealthRiskManag.2014;10:341-352.相当比例的中重度肾功能不全的T2DM患者

未规范使用二甲双胍患者比例(%)OREDIA研究：法国横断面研究，纳入3704例病程>1年、采用药物治疗的T2DM患者，评估真实世界中T2DM合并CKD患者用药的规范程度eGFR(ml/min/1.73m2)PenfornisA,etal.VascHealthRiskManag.2014;10:341-352.重度肾功能不全的患者(eGFR<30)二甲双胍的平均日使用剂量为2g，与中度肾功能不全及肾功能正常的患者相同糖尿病合并CKD患者

用药不规范可能与低血糖相关ChapinE,etal.ClinJAmSocNephrol.2010;5(1):95-101.回顾性、观察性、队列研究，纳入美国退伍军人医疗系统(VHA)的70154例CKD患者(81.5%为CKD3期)，评估CKD患者存在的潜在不良安全性事件风险，并评估CKD中常用且需要调整剂量的药物(别嘌醇、阿替洛尔、阿替洛尔/氯噻酮/地高辛/格列本脲、格列本脲/二甲双胍)给药剂量错误的比例。给药剂量错误的人群中低血糖发生率24.3%发生低血糖的人群中给药剂量错误的比例达31.0%每年住院风险降低13%

(p<0.05)低血糖风险降低28%

(p<0.05)T2DM合并CKD患者遵循指南规范用药的获益：显著减少低血糖和住院风险，提高降糖达标率ChenSy,etal.CurrMedResOpinion.2012;28(4):493-501.长达12个月的回顾性队列研究，n=6058评估了美国常见的口服降糖药一组遵循美国肾脏协会2007年指南一组不遵循美国肾脏协会2007年指南：使用指南禁用的口服降糖药；指南建议调整剂量而未调整研究结果：与不遵循指南组相比，遵循指南组：降糖达标率增加64%

(p<0.05)小结T2DM患者合并CKD时应规范使用降糖药物目前多数的T2DM合并CKD患者的降糖药物使用并不规范T2DM合并CKD患者如未规范使用降糖药，可显著增加重度低血糖风险、降低达标率，而规范用药则可减少低血糖和住院率、提高达标率T2DM合并CKD患者规范使用降糖药物至关重要！2013年CDS指南：

应关注降糖药的肾脏安全性综合调控目标应根据患者的年龄、病程、预期寿命、并发症或合并症病情严重程度综合考虑对大多数成年T2DM患者，合理的HbA1c控制目标为<7%在糖尿病肾病的早期阶段通过严格控制血糖和血压，可防止或延缓糖尿病肾病的发展伴有CKD的糖尿病患者应用口服降糖药治疗时，应注意其肾脏安全性中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.2型糖尿病合并慢性肾脏病患者

口服降糖药用药原则中国专家共识中国医师协会内分泌代谢科医师分会组织国内的内分泌科和肾内科领域专家共同制定本共识，参考药品说明书、近期国际指南及经典专著《TheKidney》中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.中国专家共识：

磺脲类在慢性肾脏病患者的应用

CKD分期

GFR药物1-2期≥603a期59-453b期44-304期29-155期<15格列本脲格列美脲格列齐特格列吡嗪格列喹酮注：深蓝箭头表示无需减量浅色箭头表示减量虚线箭头表示用药经验有限。中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.注：深蓝箭头表示无需减量浅色箭头表示减量虚线箭头表示用药经验有限。中国专家共识：格列奈类在慢性肾脏病患者的应用

CKD分期

GFR药物1-2期≥603a期59-453b期44-304期29-155期<15瑞格列奈那格列奈那格列奈

GFR≥45，无需调整剂量

GFR15-44，减量

GFR<15，禁用瑞格列奈

CKD患者可以使用，无需调整剂量GFR单位：mL/min/1.73m2中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.注：深蓝箭头表示无需减量浅色箭头表示减量虚线箭头表示用药经验有限。中国专家共识：噻唑烷二酮类在慢性肾脏病患者的应用

CKD分期

GFR药物1-2期≥603a期59-453b期44-304期29-155期<15吡格列酮可导致多种不良反应1:心衰，骨折，膀胱癌

2010年，罗格列酮被欧洲药监局、美国食品药物管理局及中国药监部门勒令禁止或限制在2型糖尿病的患者中使用吡格列酮：

GFR≥45，无需调整剂量

GFR<45，证据有限，谨慎使用1.HamiltonCA,etal.JRenCare.2012;38Suppl1:59-66.2.中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.GFR单位：mL/min/1.73m2注：深蓝箭头表示无需减量浅色箭头表示减量虚线箭头表示用药经验有限。中国专家共识α糖苷酶抑制剂在慢性肾脏病患者的应用

CKD分期

GFR药物1-2期≥603a期59-453b期44-304期29-155期<15阿卡波糖伏格列波糖阿卡波糖的生物利用度为34%，其代谢产物经肾清除α糖苷酶抑制剂在肾损害患者体内潴留，FDA建议在血肌酐≥2mg/dL的患者禁用阿卡波糖：GFR≥30，无需调整剂量GFR<30，禁用伏格列波糖：GFR≥30，无需调整剂量GFR<30，禁用GFR单位：mL/min/1.73m2中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.

CKD分期

GFR药物1-2期≥603a期59-453b期44-304期29-155期<15西格列汀

沙格列汀维格列汀利格列汀注：深蓝箭头表示无需减量浅色箭头表示减量虚线箭头表示用药经验有限。中国专家共识DPP-4抑制剂在慢性肾脏病患者的应用中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.维格列汀

GFR≥50，无需调整剂量

GFR<50，禁用利格列汀

GFR≥15，无需调整剂量

GFR<15，慎用(用药经验有限)

中国专家共识DPP-4抑制剂在慢性肾脏病患者的应用西格列汀

GFR≥50，无需调整剂量

GFR30-49，剂量降至50mg/日

GFR<30，剂量降至25mg/日(证据有限，谨慎使用)沙格列汀

GFR≥50，无需调整剂量

GFR30-50，剂量减半

GFR<30，禁用GFR单位：mL/min/1.73m2中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.中国专家共识：

瑞格列奈是唯一在T2DM合并CKD患者可全程应用的

口服降糖药T2DM2型糖尿病CKD慢性肾脏病中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.CKD，慢性肾脏病；

GFR单位：ml/min/1.73m22012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南：

在慢性肾脏病患者中瑞格列奈可全程安全使用瑞格列奈西格列汀沙格列汀利格列汀吡格列酮那格列奈二甲双胍格列齐特维格列汀格列本脲格