流行病学 证医学与系统分析学习课件

1循证医学和META分析

Evidence-BasedMedicine(EBM)＆

Meta-Analysis肖苏妹

副教授

PhD中山大学公共卫生学院xiaosm3@2目的与要求了解循证医学产生的背景及为什么推行循证医学掌握循证医学的核心思想、概念及实施的五步骤了解实施循证医学的障碍与出路了解Meta-分析的基本概念、步骤及结果的解读3一个极少被人关注的重要问题

临床知识的主要范围：病因、诊断、治疗、转归

是谁第一次把这些知识放到教科书里的？ 他们是依据什么标准选择记载了这些知识？ 这些记载到书本里的知识未来还有可能会改变吗？ 如果改变了，我们怎么才能快速地接受到新知识？

4

Harvard大学医学院院长SydneyBurwell教授曾对学生说过这样一段话： 在十年内，你们现在学习的知识有一半会证明是错误的，更糟糕的是我们不知道哪一半是错的。

5医疗防治知识中的谬误放血疗法曾作为灵丹妙药用了几百年乳房切除用于孕妇子痫所致的惊厥打鸡血治百病Beta胡萝卜素用于预防心脏病维他命E用于预防肺癌大剂量的维生素C与流感大剂量的抗氧化维生素预防心脏病、癌症6在我们的医学临床教科书里怎么会出现这样严重的谬误？7影响治疗后疾病转归的因素治疗开始疾病结局疾病自然转归的结果治疗的非特异安慰作用回归中位作用治疗的特异作用时间年龄、性别等影响转归的因素的作用8对照研究及混杂问题

好转不变或恶化时间总体人群研究样本治疗组:治疗+其他因素非治疗组:其他因素

好转不变或恶化9其他因素非特异作用真实治疗作用临床转归对照组治疗组其他因素非特异作用正确估计疗效10随机对照临床试验的发展和应用

RANDOMIZEDCONTROLLEDCLINICALTRIALS1948:世界上第一个RCT诞生1950年代:

方法学上进一步完善1960年代:开始应用于临床各个学科1970年代:已完成大量随机临床试验11布拉福德.希尔爵士

(BradfordA.Hill,1897-91)

英国著名医学统计学家

流行病学家

世界第一个随机对照临床试验的设计者12阿奇.考克兰

(ArchieCochrane,1909-1988)英国著名流行病学家英国著名流行病学家阿奇.考克兰医生看到了这些研究证据对临床实践的巨大的潜在意义和价值，尖锐地指出了整个医学界对这些研究成果的忽视，从而唤起了社会对系统总结、传播和利用临床研究证据的极大重视。131989年一项震惊整个医学界的研究

在产科使用的226种方法，经临床试验证明:20%有效的，即疗效大于副作用30%有害或疗效可疑50%缺乏高质量的研究证据

伊恩.查默斯

(IainChalmers)14伊恩.查默斯爵士(IainChalmers)英国著名流行病学家英国国家考克兰中心创始人，世界考克兰协作网创始人。15无效干预措施典型实例从上世纪50年代起，医学教科书均推荐利多卡因为心肌梗塞后各类室性心律失常的首选药（见下）。从60年代到90年代的9个随机对照试验8745人的研究结果证明，该治疗无效甚至可能是有害的。陈敏章主编 张继平主编中华内科学 临床内科学人民卫生出版社 天津科学技术出版社1999版第947-5页 1999年版第1376页16延误有效干预措施使用的典型实例链激酶治疗急性心肌梗塞:延迟使用20-30年时间RCT数病人数无效的概率教科书70年代:62540小于1/百无推荐/试用80年代中:126125小于1/千无推荐/试用80年代末:1521059小于1/万偶有推荐90年代:1948154小于1/十万仍有无推荐17这些研究的重要启示实践经验和理性推理是不完全可靠的。

医学干预，不管新旧，都应接受严格的临床评估。我们应有意识地、积极地和系统地采取措施，淘汰医学实践中无效的干预措施，并防止新的无效措施引入医学实践。所有医学实践的决策都应基于严格的研究证据之上。181992年:循证医学的诞生

美国医学会杂志(JAMA)1992刊登了加拿大McMaster大学循证医学工作组一篇题名为

“循证医学:医学实践教学的新模式”(Evidence-BasedMedicine–ANewApproachtoTeachingthePracticeofMedicine)

的文章，循证医学第一次在医学文献中亮相。 “一种新的医学实践模式正在兴起……”

(Source:JAMA1992;268:420-5)19循证医学诞生1992JAMA：加拿大McMaster大学循证医学工作组：“循证医学：医学实践教学新模式”核心思想：由于医学科学的飞速发展，医生应不断地、直接地从发表的临床科研论文中学习新的知识。为此，医生首先必须掌握文献检索、分析理解（评估）和正确利用科学研究结果的能力。(Source:JAMA1992;268:420-5)20DavidSackett加拿大临床流行病学家循证医学的先驱英国牛津大学循证医学中心首任主任21Evidence-BasedMedicine(EBM) “Evidence-basedmedicineistheconscientious,explicit,andjudicioususeofcurrentbestevidenceinmakingdecisionsaboutthecareofindividualpatients.”DavidSackett,MuirGrayetal.BMJ1996;312:71-72.

循证医学是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好的研究证据制定关于个体病人的诊治方案。22WhatisEvidence-BasedMedicine?ThepracticeofEBMistheintegration(整合)

ofindividualclinicalexpertise(个人临床专业知识)

withthebestavailableexternalclinicalevidence(最好的现有的外部临床证据)

fromsystematicresearch. andpatient’svaluesandexpectations(病人的意见--价值取向与期望)

(SackettDL,etal.BMJ1996;312:71-72)23临床经验 临床经验 临床经验临床经验 临床经验 临床经验临床经验 临床经验 临床经验临床经验 临床经验 临床经验临床经验 临床经验 临床经验临床经验 临床经验 临床经验影响医学决策的因素证据资源价值取向24Individualclinicalexpertise

(个人临床技能）Meanstheabilitytouseclinicalskillsandpastexperiencetorapidlyidentifyeachpatient’suniquehealthstateanddiagnosis,theirindividualrisksandbenefitsofpotentialinterventions,andtheirpersonalvaluesandexpectations. (SackettDL,2000)25研究证据和临床经验的特征及其在决策中的关系研究证据：相关，明晰，准确，可靠，容易总结和传播临床经验：模糊，杂乱，准确性、可靠性和相关性差，不易总结和传播26Patientvalues病人意见Meanstheuniquepreferences,concernsandexpectationseachpatientbringstoaclinicalencounterandwhichmustbeintegratedintoclinicaldecisionsiftheyaretoservethepatient.

(SackettDL,2000)27

一个原发高血压病人是否会应该给予抗高血压药物治疗？[对降血脂药可以问同样的问题]

答案取决于病人自己对以下问题回答：不治疗的危险有多大？治疗的益处和害处有多大？病人现有资源有多少？病人如何看待治疗的总体价值？若相关资源用在别的方面是否更可取？28中国有一亿六千万原发性高血压病人，有一亿六千万高血脂病人。抗高血压药平均每人每年约需上千元人民币，这对一些家庭造成一定的经济负担；降脂药更加昂贵！假如治疗一个高血压病人每天只需一元钱，治疗一个高血脂病人只需两元钱，治疗这两个病的全国总费用将是全中国医疗卫生总费用的三分之一。高血压和高血脂的标准直接影响需要治疗的人数，必须考虑一个地区的经济状况和卫生资源的多少！中国高血压和高血脂药物控制的决策29Bestavailable

externalclinicalevidence

最佳临床证据Meansclinicallyrelevantresearch,

oftenfromthebasicsciencesofmedicine,butespeciallyfrom

patientcentredclinicalresearchintotheaccuracyandprecision

ofdiagnostictests,the

powerofprognosticmarkers,andtheefficacyandsafetyof

therapeutic,rehabilitative,andpreventiveregimens.

(SackettDL,etal.BMJ1996;312:71-72) 循证医学所指的证据指来自以人为基本观察单位的、关于健康和疾病一般规律的科学研究的结果，是可以直接用来指导临床实践和宏观医疗卫生决策的研究证据。这些研究的方法论是流行病学。30Whatisthebestevidence?FriendoncetoldmeGroupofoldProfessorsCasereport/seriesSystematicReviewRCT(随机对照试验）CasecontrolstudyCohortstudyWholeanimalstudyCellculturestudy31TheEvidencePyramid32证据及其在决策中的作用33图

生物医学研究的分类和应用基础研究转化性研究应用性研究医学实践：循证医学是一场将知识转化为医学实践的运动科学研究和医学实践间存在的距离从基础研究到医学实践的递减现象34基础研究与医学实践乳腺癌基因的发现及其医学实践中的应用维他命E预防癌症机理和临床试验结果35医学应用性研究的特征探索临床实践和医疗卫生实践直接相关的问题以人为基本研究单位以病人关心的、相关的、重要的临床结局为研究变量结果可以直接用于医学实践和卫生决策流行病学是这类研究的科学方法论，如随机对照试验36证据以区分益害比不同的医学干预

研究充分证明害大于益处(有害)研究充分证明益害相当(无用)益害比不明(不明)

没有任何严谨的科学研究证据现有证据质量不高或数量不足

研究充分证明益大于害(有益)物有所值的成本效益划算的干预措施成本效益不划算的干预措施37循证医学的最终目标 使用无效的防治措施既误害病人又浪费资源。循证医学将通过促进物有所值的措施的利用防止无效措施引入医学实践淘汰现行使用的无效措施限制使用昂贵低效的措施从而不断增加医学实践中有效防治措施的比例，提高服务的质量和效益，有效利用宝贵的医疗卫生资源38图

循证医学对西方医疗卫生管理模式变革的影响降低费用提高效率提高质量做的更好把事情做好做应该做的事情做好应该做的事情1970198019902000－1992循证医学出现39HowtopracticeEBM

AskanswerableClinicalQuestion.

（提出可回答的临床问题）Search&FindtheBestEvidence.

（查找最佳证据）CriticalappraisaltheEvidence.

（批判性地评估证据)ApplytheEvidence.

（证据使用）EvaluatethePerformance.(效果评价)40HowtopracticeEBM1.AsktheClinicalQuestion.

疑难、重要、发展、提高Theclinicalquestionshouldincorporatefourelements(四要素）:

Patient

Intervention

Comparison

Outcomes41Thefourelementsofwellbuiltclinicalquestions

PatientorproblemInterventionComparisoninterventionoutcomeTipsforbuildingStartingwithyourpatientask“howwouldIdescribeagroupofpatientssimilartomine?”Ask:“WhichmaininterventionamIconsidering?”Ask“Whatisthemainalternativetocomparewiththeintervention?”

Ask“WhatcanIaccomplish?”or“Whatcouldthisexposurereallyaffect?”

ExampleInhealthy1yearoldinfantsDoesgivingcombinedHBVvaccineWhencomparedtonotgivingLeadtoincreasedincidenceofHepatitisB?42

2.FindtheBestEvidence

Tofindthebestevidence,youneedtofollowthesesteps:检索词＋检索系统或数据库Translatetheclinicalquestionintoausablesearchstrategy.Selectanappropriatedatabaseresource.Enteryoursearchstrategyaccordingtotherulesofthedatabaseyouselected.Browsetherecordsyoulocatedtoidentifythosethatyouthinkarebest.43Databaseresource(example)Textbooks/Guidelines/RecommendationsSecondaryevidencedatabaseCochraneLibraryEvidenceBaseMedicineReviewsOriginalevidencedatabaseMedline/PubMed/OvidISI中国生物医学数据库44453.CritiquetheEvidence

Papersthatarelocatedmustbeevaluatedaccordingtoavarietyofcriteriaincluding:Isthisevidencevalid?Isittrue,accurate,correct?（真实性与可靠性）

Isthisevidenceimportant?Isitusefulinclinicalpractice?（重要性与实用性）46Canyouapplythisevidenceintoclinicalpractice?Cantheresultsbeextrapolatedtoyourpatient?(结果能否外推)

Availabilityoftests/treatment(实用性)Affordabilityoftests/treatment(经济条件)Arethereadverserisks?(副作用)Aretherealternatives?(替代方法)Whatarethepatientpreferences?(病人选择)474.ApplytheEvidence

Integratetheevidenceintoyourclinicalpractice.

Doesmoregoodthanharm:（好处多于害处）PromoteuseifitisaffordableDoesmoreharmthangood:（害处多于好处）StarttostopStopthemstartingSlowthemstartingUnknowneffect（作用不明）StopthemstartingPromotetheconductofRCTsbothfornewinterventionsandfortheinterventionsalreadyinpractice485.

EvaluatePerformance

Clinicalefficacy Costanalysis Patientsurveys Mortality/morbidityrates49循证医学内涵和外延的演变

新的教学模式

（文献评估和终生学习）循证临床实践（关于个体病人的决策）循证医学决策（关于个体病人和宏观政策的决策）循证医学的医疗卫生系统（循证决策及其支持系统）50医疗卫生立法医疗卫生政策的制订公共卫生策略的制订医疗卫生技术准入医疗卫生组织和管理医疗保险计划的制订新药审批临床指南规范化的临床服务临床医生自发的尝试病人的选择医疗法律诉讼贯彻和实施循证医学的具体方式51循证医学对整个医学界的启示医学教育:培养医生检索、评估和利用证据的意识和能力医生和医疗卫生决策管理人员：终生学习医学研究:加强临床研究，改变资助模式，促进证据的“生产”

医学情报:储存、收集、总结、更新与传播证据医疗卫生的组织系统:促进证据的生产、传播和利用医疗卫生管理:督促与监督证据的使用实施EBM的困难和出路53收集、总结、传播和正确利用研究证据的困难IncreasingMedicalKnowledgeProblemsinsearchingandfindingevidenceVariationsinqualityandresultsofevidenceBarriersinsystematicreviewofevidenceBarriersinaccessingandreadingbestevidence54不同检索方案在MEDLINE

里检出随机对照临床试验的比例检索方案

检出百分数95%可信限有检索经验的临床医生

18 15-21最佳检索方案

52 48-56手检医学杂志

94 93-9555解决证据的收集总结和传播的问题个人解决方法提高文献检索能力提高储存和评估文献的能力集体的解决方法使用超文本(hypertext)技术的电子医学图书馆医学信息经纪人世界考克兰协作56世界考克兰协作

WORLDCOCHRANECOLLABORATION

世界考克兰协作是在1992年成立的英国考克兰中心基础上发展起来的一个国际性协作组织。它的主要任务是收集、总结、传播经过科学分析和整理的临床研究证据，从而加速科学研究的成果在实践中的应用。它的标志性成果是各种医学干预临床试验的系统综述或meta-分析。57总结和传播医学证据—二次研究数据库介绍WorldCochraneCollaboration—CochraneLibrary():提供整合证据。是目前临床疗效研究证据最好来源。主要内容：系统评价数据库（CDSR)RCT注册数据库(CENTRAL/CCTR)疗效评价文摘数据库(DARE)卫生技术评价数据库（HTAD)NHS卫生经济评价数据库（NEED)其他：Cochrane系统评价方法数据库等。58图

各种证据形式和指南的比较原始证据(大量、快速)系统综述(局限、易检索)证据概要(局限、无需评估)临床证据按临床问题归纳总结的证据实践指南综合证据、资源和价值观的建议广泛适用局限单一广泛适用综合全面建议不是证据只可用来参考59二次研究证据—指南NationalGuidelineClearinghouse;NGC:国立指南库：由NIH、美国医学会、美国卫生健康计划协会联合制作。提供临床实践指南数据库。/

BriefintroductionofMeta-analysis

Meta-分析简介61Howdowesummarizemedicalinformation?TraditionalApproachExpertOpinionNarrativereviewarticlesConsensusstatements(groupexpertopinion)NewApproach(Systematicreviews)ExplicitquantitativesynthesisofALLtheevidence62META-分析或系统综述 META-分析或系统综述是一种科学的、系统的、客观的、定量的整合与总结证据的研究方法。 回答三个问题： 定性结论 定量结论

在什么病人或条件下疗效更大63概念Meta-分析：对所有同质的研究进行定量汇总分析(合并效应量)同质：即具有相同的研究目的、实验设计、研究对象、干预条件或暴露因素、观察指标64META-ANALYSISDefinitionStatisticalanalysisofresultsfrom2independentstudies(usuallyRCT’s)forthepurposeofintegratingfindingsObjectiveTouseaccumulatedevidenceaboutaninvestigationortreatmenttoprovideguidancetocliniciansfortreatingfuturepatients65WHY?Resultsofstudiesofsimilarinterventions(Dx/Rx)usuallydiffertosomedegree.SomemaynotachievestatisticalsignificanceDifferencesmaybedueto: -inadequatesamplesize -differentstudydesign -differenttreatmentprotocols -differentpatientfollow-up -differentstatisticalanalysis -differentreporting -differentpatientresponsetoRx66RATIONALEOFMETA-ANALYSISCombiningtheresultsofseveral(similar)studiesthroughmeta-analysiscanstrengthentheevidenceforatreatmenteffect(oreffectofanintervention)byprovidinga‘moreprecise’estimateoftheeffectthatcanbederivedfromindividualstudies67Meta-分析步骤和方法拟定研究计划收集资料根据入选标准选择合格的研究复习每个研究并进行质量评估提取信息，填写记录表，建立数据库计算各独立研究的效应大小异质性检验敏感性分析总结报告68明确研究目的提出检验假设特殊注意的亚组确定和选择研究的方法和标准提取和分析资料的方法和标准一、拟定研究计划69原则多途径、多渠道、最大限度途径利用多途径广泛收集资料多种电子资源数据库

参考文献的追溯

注意未正式发表“灰色文献”（greyliterature）——这些文献中可能包含阴性研究结果会议专题论文

未发表的学位论文二、收集资料专著内的章节制药工业的报告临床试验注册登记系统手工检索70检索大量的文献根据入选和排除标准进行仔细的筛选挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析三、根据入选标准选择合格的研究7172方法学质量研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度精确度（随机误差的程度）一般用可信限的宽度来表示外部真实性研究结果外推的程度四、复习每个研究并进行质量评估73记分为1～5分（1或2分：低质量，3～5分：高质量）：随机化方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法(2分)不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法(1分)不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化(0分)盲法：恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2分)不祥试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1分)非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当(0分)RCT质量评价的Jadad

量表失访与退出：具体描述了撤除与退出的数量和理由(1分)未报告撤除或退出的数目或理由(0分)74按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表用meta分析软件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库注意对计量资料必须注明单位比较的两组有x和S计数资料要使用相同的率来表示双重录入五、提取信息，填写记录表，建立数据库75提取数据文献作者、年代、来源研究设计特征研究对象：人口学、临床特征、来源、招募方法暴露与结局指标：名称、诊断或测量方法、可靠性效应指标：每组人数、效应值及可信区间定性资料：相对危险度（优势比）、危险度差值定量资料：均数之差或标准化的均数之差校正变量质量76研究的基本特征77可以用直观的图示方法表示

总结报告研究结果(线宽表示其95%CI)研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重无效应线各个研究合并后的效应估计)78Meta-AnalysisofAlendronatefortheTreatmentof

PostmenopausalWomen

79AveragingstudiesAsimpleaveragewouldgiveeachstudyequalweightThisiswrongSomestudiesaremorelikelytogiveananswerclosertothe‘true’effectthanothers80WeightingTheweightsarechosentoreflecttheamountofinformationthateachtrialcontains.Givemoreweighttothemoreinformativestudies.Weightby:Size(samplesize(n))EventrateHomogeneity(inverseofthevariance)QualityOtherfactors…81TheInverseVarianceWeightStudiesgenerallyvaryinsize.AnEffectSize(ES)basedon100subjectsisassumedtobe