中西医结合诊疗指南　乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨关节痛-批准阶段-标准报批稿

1T/GDACMXXXX-20XX中西医结合诊疗指南乳腺癌芳香化酶抑制剂所致相关骨关节痛本文件给出了乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨关节痛的中西医治疗和疗效评价的建议。本文件适用于各级医疗机构的乳腺科、中医科、骨科等相关科室医护人员使用。2规范性引用文件本文件没有规范性引用文件3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1乳腺癌Breastcancer指乳腺上皮细胞在多种内、外致癌因素的作用下，细胞失去正常特性而异常增生，超过自我修复的限度而发生癌变。多因情志失调、饮食失节、冲任不调或先天禀赋不3.2芳香化酶抑制剂AromataseinhibitorsAIs通过抑制芳香化酶，使绝经后乳腺癌患者的雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，用于乳腺癌的内分泌治疗。3.3芳香化酶抑制剂相关骨关节痛Aromataseinhibitors-associatedarthralgiaAIA是服用芳香化酶抑制剂常见的副作用之一，表现为关节疼痛、晨僵、握力下降，主要影响手部、手腕和膝盖，其他常见的关节外症状表现有腕管综合征和扳机指。4临床特点4.1临床诊断目前对AIA的诊断依赖于患者主观感受，诊断的要素如下：a)主要诊断要素：1)正在服用AIs药物；2)开始服用AIs药物后患者自觉出现新发的关节痛或者既往关节痛加重；3)患者认为关节疼痛与AIs药物相关；2T/GDACMXXXX-20XX4)停用AIs药物后症状缓解。b)次要诊断要素：1)对称性关节痛；2)手和/或手腕的疼痛；3)握力的下降；4)晨僵；5)活动后关节症状改善。4.2鉴别诊断a)类风湿性关节炎：多为对称性小关节炎，以近端指间关节和掌指关节及腕关节受累为主，晨僵明显，可有皮下结节，类风湿因子阳性，X线表现以关节侵蚀性改变为主。b)强直性脊柱炎：好发于青年男性，主要侵犯骶髂关节和脊柱。膝、踝、髋关节也常累及，晨僵明显，放射学检查显示骶髂关节炎，常有人类细胞抗原阳性。c)银屑病关节炎：好发于中年人，起病较缓慢，以远端指（趾）间关节、掌指关节、跖关节及膝、腕关节等四肢关节受累为主，关节病变常不对称，可有关节畸形，病程中可出现银屑病的皮肤和指（趾）甲改变。d)痛风性关节炎：多发于中年以上男性，急性关节炎反复发作，最常累及第一跖趾关节和跗骨关节，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手关节，表现为关节红、肿、热和剧烈疼痛，血尿酸水平升高，滑液中可查到尿酸盐结石。慢性者可出现肾损害，在关节周围和耳廓等部位可出现痛风石。4.3中医证候分型4.3.1脾肾两虚乳腺癌患者多肝郁气滞，肝郁日久克脾，造成脾胃虚弱，加之手术、化疗、内分泌靶向等治疗，耗伤机体气血、外邪伤及脾胃肾阳，致脾肾两虚，气血不足。主症：关节酸困疼痛，倦怠乏力。次症：畏寒喜温，食欲不振，舌淡暗，苔薄白，脉沉细。4.3.2肝肾不足绝经后乳腺癌患者体内雌激素水平下降，肾精不足，围绝经期患者激素代谢水平不稳定，肝肾不足，易出现五心烦热、潮热盗汗、手足关节疼痛等症状，服用AIs药物后加重其肾精亏虚，加之患者多肝气郁滞、疏泄失常、血脉不畅，致肝肾不足愈加严重，不荣则痛，不能濡养筋骨则关节活动不利、僵硬、疼痛等症状。主症：关节酸痛，腰膝酸软无力。次症：遇劳更甚，或伴耳鸣眩晕，舌质红，少苔，脉沉细无力。4.3.3肾虚血瘀乳腺癌患者多脾胃虚弱、气血不足，气虚无力推动血行；加之乳腺癌患者情绪或急躁或抑郁，多伴肝郁气滞、肝郁脾虚，气行则血行，气滞则血瘀，患者绝经后素体肾精不足，加之久病肾虚愈甚，终成肾虚血瘀之证。肾虚血瘀，不通则痛，则出现关节僵硬、疼痛；瘀血不去新血不生，血脉不利不能濡养筋骨筋脉，则出现关节活动不利等症状，从而发而骨痹、骨痿。3T/GDACMXXXX-20XX主症：关节疼痛、活动不利。次症：伴腰膝酸软、头晕，舌质暗淡或有瘀斑、瘀点，苔少或无，脉细涩。5治疗方案5.1西药治疗5.1.1镇痛药物首选药物为对乙酰氨基酚。若疼痛未缓解，可选用其他非甾体抗炎药，常用药物为布洛芬、塞来昔布。疼痛进行性加重且患者出现耐药情况，可选用阿片类药物或抗抑郁类镇痛药物，如曲马多、度洛西汀。5.1.2骨改良药物联合唑来膦酸（4mg/6个月）、地舒单抗（60mg/6个月），可有效防止内分泌治疗带来的丢失。5.1.3短期激素治疗每日口服泼尼松5mg，持续1周，关节疼痛症状可改善。5.1.4更换内分泌药物同类AIs药物交替使用或更换为他莫昔芬可能对缓解AIA有帮助，但更换为他莫昔芬治疗需谨慎决策，需结合病情、药物副作用及禁忌症。5.2中药治疗5.2.1内服中药脾肾两虚治法：健脾益肾组成：黄芪、熟地黄、淮山药、泽泻、山茱萸、茯苓、牡丹皮等。用法：日1剂，水煎服，服用1~3个月。肝肾不足治法：补肝益肾组成：熟地黄、山茱萸、山药、牛膝、白花蛇舌草、半枝莲、生龙骨、生牡蛎等。用法：日1剂，水煎服，服用1~3个月。肾虚血瘀治法：补肾活血组成：淫羊藿、续断、补骨脂，桑寄生，女贞子、旱莲草，鸡血藤，当归，白术等。用法：日1剂，水煎服，服用1~3个月。5.2.2内服中成药表1内服中成药应用表4T/GDACMXXXX-20XX5.2.3外用中药中药泡洗、熏蒸药物组成：透骨草、伸筋草、威灵仙、海桐皮、独活、木瓜、五加皮、防风、细辛、红花、牛膝、当归、鸡血藤、苏木、川芎、川乌、桂枝、草乌、花椒、艾叶。具体方法：每天1次或2次在手部、手腕、膝盖周围蒸洗20～40分钟，治疗持续时间为3周。穴位贴敷疗法药物组成：白芥子、延胡索、甘遂、细辛、白芷、莪术、肉桂、胡椒等。具体方法：选取足三里、梁丘、阳陵泉、血海、太溪（所有穴位均取健侧、患侧交替使用）施行穴位敷贴。将上述药物制成粉末，以生姜汁调成糊状，制成大小约2cm×2cm×0.5cm的药饼，置于所选穴位上，外以敷贴固定，每次留置3～5h，1周治疗2次（健侧、患侧交替取穴），共治疗6周。5.2.4外用中成药复方南星止痛膏功效：散寒除湿、活血化瘀用法：外贴关节疼痛部位，用量及疗程可参照说明书。奇正消痛贴功效：强筋骨、散瘀痛、祛风湿，除痿痹用法：将小袋内稀释剂均匀涂在药垫表面，润湿后直接敷于关节疼痛部位或穴位，用量及疗程可参照说明书。5.3非药物治疗5.3.1针刺疗法根据患者的疼痛部位及经络选择以下相应的穴位。a)穴位：——主穴：外关、合谷、足临泣、阳陵泉、解溪、太冲（上肢关节疼痛：外关+合谷；下肢关节疼痛：阳陵泉+足临泣+解溪；全身疼痛：合谷+太冲+阳陵泉）。——配穴：肩部（肩髃、肩髎、臑俞），腕关节（阳谷、阳池、阳溪），手指（后溪、八邪、三间），腰部（腰阳关、筋缩、肾俞），髋部（环跳、悬钟），膝部（阴陵泉、血海、梁丘）。b)具体方法：5T/GDACMXXXX-20XX——选择穴位：选择上述主穴和配穴进行针刺治疗。此外，每个疗程都包括患者最多四个的疼痛配穴处方（如膝盖、手指、腰部、肩部、髋部和手腕等）。——操作：将针灸针刺入全身穴位，使之有“得气”感，维持20～25分钟，在此期间可行针引发“得气”感。配穴处方（如膝盖、手指、腰部、肩部、髋部和手腕等），使用同样的方法进行针刺，留置10分钟后取出。——疗程：开始时每周2次，共6周（即12次）；接下来每周1次，共6周（即6次）。每次30～45分钟。5.3.2电针疗法根据患者的疼痛部位选择以下相应的穴位。a)穴位：——肩部：肩髃、肩髎、肩贞、臑俞。——肩胛骨：天宗、秉风、肩外俞、膏肓俞。——肘部：曲池、尺泽、天井穴、外关、合谷。——手部/手指：后溪、三间、八邪。——髋部：环跳、殷门、巨髎。——膝部：梁丘、犊鼻、阳陵泉、阴陵泉、阳交。——腿部：承山、飞扬。——踝部：解溪、商丘、丘墟、昆仑、太溪。——脚部/脚趾：公孙、束骨、八风。b)具体方法：——操作：将针灸针刺入疼痛部位的相关穴位，使之有“得气”感，再将各个针头连接于低频治疗仪，并以2Hz的频率进行穴位刺激，持续约30分钟。——疗程：开始时每周2次，共2周；接下来每周1次，共6周；总共10次治疗。每次约30分钟。5.3.3运动包括力量训练、有氧运动、瑜伽、步行等，具体操作：每周约150分钟的有氧运动（快走或原地脚踏车）加每周2次的力量训练，持续12个月。5.3.4中医功法在医生指导下进行中医功法治疗，可选择太极拳、八段锦等锻炼方式，具体操作：每周5次，每次30分钟，共持续8周。5.3.5生活方式管理均主张限制饮酒、吸烟5.3.6补充维生素和氨基葡萄糖或软骨素1)补充482～770IU/d维生素D；2)口服Omega-3脂肪酸，每日3.3g，持续24周；3)口服维生素B12，每日2500mg，持续90天；6T/GDACMXXXX-20XX4)硫酸氨基葡萄糖（1500mg/天）和/或硫酸软骨素（1200mg/天），服用24周。5.3.7补充钙剂建议每天摄入1000～1200mg钙，包含膳食和钙剂。6疗效评价6.1观察指标6.1.1观察治疗前后患者临床症状、体征的改善情况。6.1.2骨密度检测：采用双能X级吸收法。6.2安全性指标6.2.1一般体检项目：全身体格检查6.2.2血、尿、便常规+潜血化验（治疗前后分别观测一次）6.2.3心、肝、肾功能检查（治疗前后分别观测一次）6.2.4全身反应（随时记录）6.3疗效性指标6.3.1WOMAC量表WOMAC（WesternOntarioandMcMasterUniversityOsteoarthritisindex）是由Bellarny及其同事们发展的专门针对髋关节炎与膝关节炎的评分系统，在1988年首先提出。从内容上看，此评分量表从疼痛、僵硬和关节功能三大方面来评估膝关节的结构和功能，总共有2个项目，包含了整个骨关节炎的基本症状和体征。其中疼痛的部分有5个项目、僵硬的部分有2个项目、躯体功能的部分有17个项目。6.3.2DASH中文版量表采用Beaton等于2005年精简形成的DASH简式评分表，该表内容效度、信效度良好。它是患者关于上肢日常生活功能及社会功能的自我评定量表。每个项目根据患者自身完成的难易程度分为5级，无困难（1分）、有点困难（2分）、有困难但能做到（3分）、很困难（4分）、不能（5分）。患者DASH分计算公式为DASH分病人得分/应答条目数）-1］×25，DASH得分为0分至100分，得分越高，患者上肢功能障碍越严重。6.4疗效评价标准采用中华人民共和国药品监督管理局2018年发布的《中药新药临床研究指导原则》中相关证候的疗效评价标准。根据评价目的选择乳腺癌相关临床症状，分清主症与次症，根据症状程度按轻、中、重度分别赋予分值1、2、3分，症状正常或消失计0分，舌象、脉象与辨证标准相符计1分，不符计0分，累加各症状、舌象、脉象分值后获得总积分。在治疗前后分别评分，根据消失率/复常率，以分值变化计算症状改善有效率。评价方法：a)疗效评价按治疗前后症状总积分情况比较（计算方法：疗前÷疗后）。——痊愈：症状消失。——显效：治疗后临床症状积分较治疗前减低2/3以上(≥2/3）。·7T/GDACMXXXX-20XX——有效：治疗后临床症状积分较治疗前减低1/3及以上，但不足2/3。·——无效：治疗后临床症状积分较治疗前降低不足1/3（＜1/3），甚至增加。b)有效率计算采用尼莫地平三分法，有效率显效例数＋有效例数）/总例数×100%。8T/GDACMXXXX-20XX（资料性）西安大略与麦克马斯特大学骨关节炎指数评分WOMAC（西安大略与麦克马斯特大学）骨关节炎指数评分疼痛僵硬躯体功能1行走时（平地走路）1晨僵（早晨刚醒来时）2爬楼时（上或下楼梯）2很晚才发生僵硬（坐时、卧时2上楼梯3夜间痛（夜间睡觉时）或休息时）3从坐位站起来4休息时（坐着或躺着时）4站立5负重时5弯腰够地面6在平地面上行走7出、入汽车8买东西（出门购物）9穿袜子10.从床上起来11.脱袜子12躺在床上13.出入浴室14.坐15.出入厕所16.较重的家务活17.较轻的家务活注：采用VAS评价每一个问卷问题，总指数积分用24个组成项目的积分总数来表示，WOMAC指数越高表示病情越严重，根据总积分，按下列标准评估骨关节炎病情的轻重程度，轻度＜80，中度80～120，重度＞120。9T/GDACMXXXX-20XX（资料性）臂、肩、手功能障碍（disabilitesofthearm,shoulder，andhand，DASH）DASH评分由A、B和C三个部分组成，其中A部分和B部分是必填部分，C部分是选填部分。DASH评分计算：DASH值=[A和B部分总分-30]/1.2。C、D部分得分均为：得分=[每题得分相加/4-1]×25。DASH值为0～100分，0分表示上肢功能完全正常，100分表示上肢功能极度受限。分数越高，上肢功能越差。（1分）轻微困难（2分）中等困难（3分）很大困难（4分）做不到（5分）1.开启或拧紧瓶盖□□□□□2.书写□□□□□3.拧钥匙开门□□□□□4.煮饭□□□□□5.推开一扇重门□□□□□6.将物品放于高于头的位置□□□□□抹窗等）□□□□□等）□□□□□9.整理床铺（如换床单）□□□□□10.拿购物袋或公事包□□□□□11.拿重物（超过5kg）□□□□□12.换天花板灯泡□□□□□13.洗头或吹头□□□□□14.清洁背部□□□□□15.穿T恤或套衫□□□□□T/GDACMXXXX-20XX16.用刀切食物□□□□□17.不费力的娱乐活动（如打扑克、麻将、下棋等）□□□□□18.手臂、肩及手部都要用力地娱乐活动（如打高尔夫、使用锤子等）□□□□□19.手臂需要灵活伸展的活动（如打羽毛球等）□□□□□20.搭乘交通工具□□□□□21.性生活□□□□□22.在过去一周中，你的手臂、肩或手部疾患是否影响你与家人、朋友或其他团体的正常社交活动□□□□□23.在过去一周中，你的手臂、肩或手部疾患是否限制了你的工作或其他日常起居？□□□□□A部分总分B部分：请您评估在上1周下列症状的严重程度，并填写相应等级症状严重程度（1分）（2分）（3分）（4分）（5分）24.休息时肩、臂或手部疼痛□□□□□25.在进行特定的某些活动时，肩、臂或手部疼痛□□□□□26.肩、臂或手部感到针刺□□□□□27.肩、臂或手部感到乏力□□□□□28.肩、臂或手部感到僵硬□□□□□影响程度完全没有影响（1分）轻微影响（2分）中度影响（3分）颇有影响（4分）严重影响（5分）T/GDACMXXXX-20XX、肩部或手部的疼痛而影响睡□□□□□影响程度（1分）不同意（2分）没意见（3分）（4分）非常同意（5分）30.因为手臂、肩部或手部疾患而感到自己不及以前能干□□□□□B部分总分A和B部分总分DASH值（[A和B部分总分-30]/1.2）C部分（工作单元选填部分以下问题询问你的肩、臂或手部疾患对你工作能力的影响（若家务是你主要的工作，亦包括在内）。是否有工作□有请填写工作/职位□没有（填写“没有”可忽略此部分）过去一周，当你工作时是否感到困难？请根据困难程度选择适当的数字。困难程度没困难（1分）轻微困难（2分）中等困难（3分）很大困难（4分）做不到（5分）1.当你运用一贯技巧工作时，是否感到困难？□□□□□否因手臂、肩部或手部疾患而感到困难？□□□□□3.在工作时，你能否发挥出你的预期水平？□□□□□4.你能否和往常一样花相同时间在工作上？□□□□□C部分总分（[每题得分相加/4-1]×25）D部分（适用音乐和体育专业人员选填部分以下问题涉及你的肩、臂或手部疾患对你演奏T/GDACMXXXX-20XX乐器/运动时的影响。若你所做的运动或所演奏的乐器多于一种，请按照你认为最主要的那一项活动作是否做运动或演奏乐器□是请填写最主要做的运动/演奏的乐器是_□否（填写“否”可忽略此部分）过去一周中，当你进行该项活动时是否感到困难，请你根据困难程度选择适当数字。困难程度没困难（1分）轻微困难（2分）中等困难（3分）很大困难（4分）做不到（5分）□□□□□□□□□□发挥出你的预期水平？□□□□□4.你能否和往常一样花相同的时间演奏乐器或运动？□□□□□D部分总分（[每题得分相加/4-1]×25）T/GDACMXXXX-20XX参考文献[1]早期乳腺癌中医辨证内治专家共识（中华中医药学会乳腺病分会）[2]国家中医药管理局中医优势病种乳岩的中医临床路径与中医诊疗方案[3]WHO乳腺肿瘤病理分类（2019版）[4]乳腺癌中西医结合诊疗共识（中国中西医结合学会肿瘤专业委员会）[5]乳腺癌诊治指南与规范（中国抗癌协会CACA-CBCS指南）[6]乳腺癌诊疗指南（中国临床肿瘤学会CSCO指南）[7]美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南（NCCNGuidelinesBreastCancer）[8]ROMEROSAD,SUHI,SATAGOPANJ,etal.Clinicalandgeneticriskfactorsforaromataseinhibitor-associatedarthralgiainbreastcancersurvivors[J].Breast,2020,49:48-54.[9]GARCIA-GIRALTN,RODRiGUEZ-SANZM,PRIETO-ALHAMBRAD,etal.Geneticdeterminantsofaromataseinhibitor-relatedar-thralgia:TheB-ABLEcohortstudy[J].BreastCancerResTreat,2013,140(2):385-395.[10]ZhuY,KoleckTA,BenderCM,etal.GeneticUnderpinningsofMusculoskeletalPainDuringTreatmentWithAromataseInhibitorsforBreastCancer:ABiologicalPathwayAnalysis[J].BiolResNurs,2020,22(2):263-276.[11]YagataH,OhtsuH,KomoikeY,etal.Jointsymptomsandhealth-relatedqualityoflifeinpostmenopausalwomenwithbreastcancerwhocompleted5yearsofanastrozole[J].SupportCareCancer,2016,24(2):683-689.[12]SahinS,KaratasF,SeverAR,etal.Currentmanagementofaro-mataseinhibitor-inducedarthralgia[J].JBUON,2016,21(1):17-20.[13]HashemMG,ClearyK,FishmanD,etal.Effectofconcurrentprescriptionantiarthralgiapharmacotherapyonpersistencetoaromataseinhibitorsintreatment-naivepostmenopausalfemales[J].AnnPharmacother,2013,47(1):29-34.[14]SCHNELLPM,LUSTBERGMB,HENRYNL.Adverseeventsandperceptionofbenefitfromduloxetinefortreatingaromataseinhibitor-associatedarthralgias[J].JNCICancerSpectr，2021,5(2):pkab018.[15]GNANTM,MLINERITSCHB,LUSCHIN-EBENGREUTHG,etal.Adjuvantendocrinetherapypluszoledronicacidinpremenopausalwomenwithearly-stagebreastcancer:5-yearfollow-upoftheABCSG-12bone-mineraldensitysubstudy[J].LancetOncol,2008,9(9):840-849.[16]TSOURDIE,LANGDAHLB,COHEN-SOLALM,etal.Dis-continuationofDenosumabtherapyforosteoporosis:AsystematicreviewandpositionstatementbyECTS[J].Bone,2017,105:11-17.[17]GnantM,PfeilerG,StegerGG,etal.Adjuvantdenosumabinpostmenopausalpatientswithhormonereceptor-positivebreastcancer(ABCSG-18):disease-freesurvivalOncol,2019,20(3):339-51.[18]SANTA-MARIACA,BARDIAA,BLACKFORDAL,etal.AphaseIIstudyevaluatingtheT/GDACMXXXX-20XXefficacyofzoledronicacidinpreventionofaromataseinhibitor-associatedmusculoskeletalsymptoms：TheZAPtrial[J].BreastCancerResTreat,2018,171(1):121-129.[19]孟珊，马秀芬，刘亚靖，等.糖皮质激素联合抗风湿类药物治疗类风湿关节炎的疗效[J]中国现代药物应用，2017,11(15):122-123.[20]LombardJM,ZdenkowskiN,WellsK,etal.Aromataseinhibitorinducedmusculoskeletalsyndrome:Asignificantproblemwithlimitedtreatmentoptions［J］.SupportCareCancer，2016,24(5):2139-2146.[21]COLLEONIM,LUOW,KARLSSONP,etal.Extendedadjuvantintermittentletrozoleversuscontinuousletrozoleinpostmenopausalwomenwithbreastcancer(SOLE):Amulticentre,open-label,randomized,phase3trial[J].LancetOncol,2018,19(1):127-138.[22]DinOS,DodwellD,WakefieldRJ,etal.Aromataseinhibitor-inducedarthralgiainearlybreastcancer:whatdoweknowandhowcanwefindoutmore[J]?BreastCancerResTreat,2010,120(3):525-538.[23]彭楠，于明薇，王笑民.芳香化酶抑制剂相关骨关节症状的研究进展[J].中国肿瘤临床，2015,42(21):1067-1070.[24]RobertsK,RickettK,GreerR,etal.ManagementofaromataseinhibitorinducedmusculoskeletalsymptomsinpostmenopausalearlyBreastcancer:Asystematicreviewandmeta-analysis[J].CritRevOncolHematol,2017,111:66-80.[25]CATHCART-RAKEE,NOVOTNYP,LEON-FERRER,etal.Arandomized,double-blind,placebo-controlledtrialoftestosteronefortreatmentofpostmenopausalwomenwitharomataseinhibitor-inducedarthralgias：AlliancestudyA221102[J].SupportCareC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