偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书

偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书版权所有O2024弗若斯特沙利文近年来，多款ADC药物上市后突破10亿美元的销售额等在内的新型偶联药物得到市场青睐，资本关注度提高。基于实际的临床需求，集合多种创新模式的偶联应症领域也迅速拓宽，除癌症治疗领域，其还积极探索其他多种疾病治疗领域；同时由于偶联药物的多种组合形式，其也进军疾病诊断领域，有望为更多疾病物也将持续带动偶联药物市场扩大。根据弗若斯特沙利文数据分析，全球ADC药物市场规模已从2018年的到39.1%;2023年到2030年期间仍将以30.3%的年复场规模将增长至662亿美元。第一章偶联药物概览1.1ADC药物与偶联技术概述 1.1.1全球ADC药物研发竞争格局分析 1.1.2ADC药物简介 1.1.3偶联技术介绍 1.2从ADC到更广泛的偶联药物 1.2.12023年全球ADC销售额统计 1.2.2全球ADC药物市场规模及预测 1.2.3从ADC到更广泛的偶联药物概览 1.3偶联药物行业驱动因素分析 第二章ADC药物行业发展现状与未来趋势分析2.1已上市ADC药物分析 2.1.1已上市ADC药物全景分析 2.1.2ADC上市药物分析 2.2ADC上市药物分析总结 2.2.1ADC上市药物分析总结 2.3ADC药物在研管线分析 2.3.1ADC在研管线全景分析 2.3.2ADC部分重点在研管线分析 2.4ADC药物行业发展趋势分析 2.4.1ADC药物的新靶点及新机制 2.4.2ADC药物设计及偶联技术进展 2.4.3联合用药策略以提升疗效 2.4.4扩大适应症和治疗线 3.1RDC药物概览3.4.2新适应症探索 第六章偶联药物资本市场表现 ·偶联药物领域CDMO公司——东曜药业●●第一章偶联药物概览《偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书》|20241.1ADC药物与偶联技术概述ADC药物概念提出已有百年，其研发技术正不断发展并趋于成熟。近年来全球研发热情高涨，临床管线数量激增，中美日等国研发进展较快1.1.1全球ADC药物研发竞争格局分析一百多年前，德国科学家PaulEhrlich在筛选抗菌化合物时，提出“magicbulet”的设想：理想的治疗药物应当特异性地结合于靶标，并且对人体其他健康组织无毒副作用。通过这种方式，理想情况下可以确保药物在有效治疗疾病的同时保障用药的安全性。不过受限于当时落后的单抗制备技术和对癌症靶标有限的认识，ADC药物的发展较为缓慢。随着技术的发展，通过临床管线的数量变化可以看出，2019年以来连续多款ADC药物获批，多款药物的销售额突破10亿美元，点燃了全球对于ADC药物的研发热情，全球研发管线数量出现激增，ADC迎来快速发展。Elahere@获批(2022)获批(2021)Elahere@获批(2022)获批(2021)TrodelvyO/Akalux®获批(2020)102Adcetris@获批(2011)PolivyO/PadcevO/EnhertuO先后获批(2019)Mylotarg®因安全性问题撤市(2010)Kadcyla◎获批(2013)Besponsa⑧获批(2017)6据美国化学学会(AmericanChemicalSociety,ACS)2023年发布的数据显示，美国、中国和日本关于ADC药物的期刊论文和专利数量处于全球领先地位。值得注意是，专利数量已超过了论文数量，表明ADC领域积累的科学知识正逐渐转化为可申请专利的应用。法国法国韩国瑞士美国意大利印度德国以色列00《偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书》|2024ADC药物是生物大分子和化学小分子的结合体，具有独特的作用机制和代谢动力学特征，历经三代技术革新，开创了癌症精准治疗的新时代癌症的治疗方法一直在不断演变，早期传统化疗药物具有全身细胞毒性，在患者体内循环时会破坏健康的细胞和组织，导致脱靶细胞毒性，降低患者生活质量。此外，由于担心化疗药物可能对健康细胞造成的损害，也限制了一些有效的细胞毒性药物在临床上的应用。近几十年发展起来的单抗疗法，单独给药时受限于肿瘤的异质性，在临床上存在着一定的局限性。ADC(Antibody-DrugConjugate,ADC)药物由靶向特异性抗原的抗体药物与有效载荷(如小分子细胞毒药物)通过连接子偶联而成，兼具精准的靶向作用和强大的细胞毒性，能够增强药物靶向性和稳定性，降低不良反应发生率并提高治疗效果，临床上主要应用于抗肿瘤或者其他疾病的靶向治疗。ADC药物的抗体主要发挥靶向定位作用，把有效载荷精准递送至目标细胞内杀死肿瘤细胞，在这一过程中，有些药物还可产生旁观者效应，杀死目标肿瘤周围的细胞。部分ADC还通过抗体依赖性细胞毒性、补体依赖性细胞毒性或抗体依赖性细胞吞噬作用等途径诱导肿瘤细胞的凋亡。ADC的药物设计不止是三个部分的简单组合，需要对三个组成部分的选择进行综合全面的考量，合理地整合后作为整体发挥作用，因而更加考验综合研发实力，具有挑战性。抗体抗体连接子理想选择理想选择高靶点结合能力和在血浆中有适·具有适当的稳定性，避免到达靶点前裂解产生脱靶毒性，同时保·较高的抗肿瘤活性、适当的亲水性、创新策略创新策略内化以及递送能力的新型抗体(如：双抗、●设计时需匹配有效载荷的特性(包括效价、溶解度、代谢和作用机制)·应充分考虑靶标生物学、肿瘤生物学和抗体特性，而非一味提高毒性00①ADC抗体部分与抗原进行特异性结合；②ADC-抗原复合物通过胞吞作用进入细胞；③抗体部分被溶酶体降解；④有效载荷在细胞质中释放；⑤与靶标进行相互作用；⑥⑦当释放的有效载荷具有渗透性或跨膜性时，会引起旁观者效应，增强ADC的功效优势1:更优的药物作用机制··ADC药物有时被喻为：“魔法子弹”、“特洛伊木马”和“智能化疗”,每个定义都突出了ADC治疗潜力的不同方面。ADC的发展标志着癌症治疗范式的转变，相较于传统化疗，ADC提供了更具针对性和个性化的治疗方法优势2:更广泛的靶点选择··ADC药物与抗体在靶点选择上存在着关键差异，ADC的抗肿瘤作用主要依赖于有效载荷的细胞毒性，而非抗体靶点的抗肿瘤作用机制(mechanism比抗体更广泛的靶点选择优势3:更方便的给药方式优势3:更方便的给药方式·ADC药物通常以静脉注射的方式给药，相较于细胞疗法需要组织取样、体外扩增及回输，ADC药物的给药途径相对简单，成本也相对较低，提高了药物可及性并降低了患者负担图源：Dumontet,C.,Reicher,J.M,Senter,P.D.etal.Antibody-drugconjugatescomeofageinoncoloy.NatRevDrugDiscov22,641-661(2023).doi:10.1038/s41573-023-00709-200《偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书》|2024ADC药物是生物大分子和化学小分子的结合体，具有独特的作用机制和代谢动力学特征，历经三代技术革新，开创了癌症精准治疗的新时代ADC药物在不断总结上一代ADC经验的同时也结合日益创新的生物技术进行着演变。第一代ADC药物的有效载荷部分采用的是效价较低的传统化疗药物，且连接子不稳定，存在药物效力不足，毒副作用较大的局限性，在此基础上第二代ADC应运而生。第二代第一代ADC药物第二代ADC药物第三代ADC药物最大耐受剂量治疗窗口最低有效剂量抗体鼠源/嵌合人源化抗体嵌合/人源化抗体全人源化抗体连接子不稳定连接子连接子稳定性提高稳定连接子有效载荷效价低(如：卡奇霉素、阿霉素)如：奥瑞他汀类、美登素衍生物效价高(如：PBD、免疫调节剂等新型有效载荷)偶联方式赖氨酸随机偶联赖氨酸/链间半胱氨酸随机偶联定点定量偶联策略药物-抗体比无法控制4-82-4代表药物Mylotarg⁸(GemtuzumabPfizer)ozogamicin,Adcetris⁸(Brentuximabvedotin,Seagen)、Kadcyla⑧(TrastuzumabemtansPolivy⑧(Polatuzumabvedotin,Roche)、Padcev⁸(Enfortumabvedotin,Seagen)、Enhertu⑧(TrastuzumabDeruxtecan,DaiichiSankyo&AstraZeneca)优越性特异性靶向、治疗窗口略有改善靶向性更高、免疫原性更低、有效载荷毒性更强在低表达抗原的癌细胞临床疗效良好、药效学(PK/PD)、更低的脱靶毒性局限性异质性高、药物效力不足、免疫原性高、代谢不稳定导致的脱靶毒性异质性高、高DAR值会被快速清除、耐药性高毒性有效载荷造成的潜在毒性、耐药性来源：文献检索，沙利文分析低高小分子药物的偶联位点是ADC药物设计中的重要考虑因素，定点偶联技术的发展在ADC药物研发中具有重要意义偶联方式会影响ADC药物的DAR值以及DAR的分布特征。DAR值过低，药物有效性降低，DAR值过高，会导致药物聚集，从而导致药物清除率和免疫原性增加。DAR的分布代表了ADC药物的均一性，DAR分布宽的ADC药物，因药代动力学、活性、安全性各不相还需要关注偶联位点是否会对ADC抗体与目标抗原的结合、ADC药物的(Pharmacokinetics,PK)和其他特征产生影响。目前，偶联技术可分为2类：①利用抗体序列中天然的具备反应活性的氨基酸残基(表面赖氨酸的侧链氨基和二硫键还原后的巯基)来介导的此类偶联包括工程化半胱氨酸定点偶联技术、非天然氨基酸定点偶联技术、酶介导的定点偶联技术、糖链介导的定点偶联技术等。抗体与载荷毒素结合部分的化学键偶联过程涉及的反应需具备足够高偶联位点不会干扰抗体的功能，特或基团应足够稳定，防止在血液循的选择性和反应效率，同时需要易别是与靶点抗原结合的特异性和高亲和力2赖氨酸残基天然丰度高(7.2%),其侧链ε位氨基化学反应活性好。然而一个人源化抗体上约有80个赖氨酸残基，通过赖氨酸随机偶联细胞毒性药物，导致每个抗体上连有0~8个药物，按照完全随机的理论计算可产生超过一百万种ADC。尽管可以通过控制载荷药物/抗体的化学计量比和反应条件来控制平均DAR值，但难以控制药物的偶联位点。随着工艺技术的开发，在合理的工艺控制条件下，可将批次间以及不同生产规模的ADC产物中偶联位点分布和载药量保持高度一致半胱氨酸残基天然丰度较低(3.3%),其还原状态的巯基具有较高的亲核性，使其成为重要的偶联媒介。IgG1存在12对链内二硫键和4对链间二硫键，可以通过4对链间二硫键还原，产生最多8个潜在的巯基反应位点，与赖氨酸介导的偶联相比减少了可偶联的位点，ADC的均质性相对提高。此外，完全打开4对二硫键且8个巯基全部偶联上载荷毒素(如：EnhertuO)以及链间二硫键桥接技术(如：ThioBridge技术)能够实现定点偶联。抗体链间二硫键介导的偶联技术具有生产工艺相对简单、反应条件易于控制以及得率高等特点该技术通过基因工程技术在抗体的特定位点插入半胱氨酸，从而实现定点偶联的技术。其所产生的ADC极大地提高了均一性，并具有更好的治疗窗口该技术是在抗体的特定位点插入带有生物正交反应性基团的非天然氨基酸，从而有效介导定点偶联的方法。常用的非天然氨基酸有对乙酰苯丙氨酸、叠氮取代甲基苯丙氨酸和叠氮取代型赖氨酸该技术利用酶来将小分子药物直接转移到抗体的特定氨基酸序列上，或者通过将含有反应基团的连接子引入到抗体的特定位点，实现定点偶联。常用酶有糖基转移酶、谷氨酰胺转移酶和甲酰甘氨酸生成酶等糖链介导的定点偶联技术利用N-糖链来介导定点偶联，N-糖链的位点远离抗体的抗原抗体结合区，无需基因工程改造，是当前定点偶联技术发展方向之一《偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书》|20241.2从ADC到更广泛的偶联药物ADC药物市场规模持续扩大，带动偶联药物引起广泛关注，未来偶联药物将具有巨大的发展前景1.2.12023年全球ADC销售额统计按照药物商品名进行销售额计算，2023年全球销售额前五的ADC药物分别为Enhertue、Kadcylae、Adcetrise、Padceve、Trodelye,其2023年全球销售额均突破10亿美元，分别为24.5亿美元、21.9亿美元、16.5亿美元、11.2亿美元和10.6亿美元。按靶点分类，靶向HER2ADC药物占据全球主要市场，占比高达45.9%。凭借治疗乳腺癌的Kadcyla⁰和治疗淋巴瘤的Polivye,罗氏以超过30亿美金的销售额位居2023年的ADC销售总额公司排行榜的首位。第一三共的ADC全球销售额有望在未来取得突破，全球首个获批泛癌种适应症的ADC药物Enhertu°和正处于上市申请阶段的datopotamabderuxtecan(DS-1062)将会成为其销售额增长重要引擎。随着更多ADC药物的上市，全球ADC销售额将进一步攀升。图：2023年全球ADC药物销售额，按商品名拆分AdcetrisTrodelvy其他21.6%商品名24.2%注：2023年仅针对已公布实际销售数据的公司，未纳入未披露销售额数据图：2023年全球ADC药物销售额，按靶点拆分TROP2CD79b其他7.0%9.2%45.9%靶点1.2.2全球ADC药物市场规模及预测根据弗若斯特沙利文数据分析，全球ADC药物市场规模始终保持高速增长，已从2018年的20亿美元增长至2023年的104亿美元，年复合增长率为39.1%;2023年到2030年期间仍旧将以30.3%的年复合增长率继续增长，预计2030年全球ADC药物市场规模将增长至662亿美元。单位：十亿美元单位：十亿美元+30.3%41.323.64.12.02025E2026E2027E2029E2030E2024E2028E+39.1%2.82019202120232018202020221.2从ADC到更广泛的偶联药物1.2.3从ADC到更广泛的偶联药物概览自20世纪80年代首个ADC药物正式进入临床试验以来，随着人类对疾病本质认识不断深入，以及生物制药技术的不断进步，ADC领域取得突破性进展，安全性和有效性显著提高。截至目前，共有15款ADC药物成功获批上市，激励着人们对于该领域进行进一步的研究和开发。与此同时，资本的涌入也推动了ADC药物的快速发展。目前已有数百个ADC启动了临床试验。为进一步改善治疗效果人们对各种形式的有效载荷进行了大量的探索，不仅局限于小分子药物，蛋白毒素和放射性核素等也被用于偶联药物的开发。此外，ADC的新型载体也在不断涌现，理论上来说，具有特异性识别作用的分子均有潜力成为载体。分子量较小的新型载体，相对更易透过实体瘤，应用前景广阔；双特异性抗体能够提升抗体的靶向作用，提高内吞效率。因此，除了以单抗作为靶向运输作用的ADC以外，偶联药物的概念也逐渐拓宽至放射性核素偶联药物(RadionuclideDrugConjugates,RDC)多肽偶联药物(PeptideDrugConjugates,PDC),小分子偶联药物(SmallMolecule-DrugConjugates,SMDC)等其他新型偶联药物(XDC)。图：从ADC到更广泛的偶联药物分析新型偶联药物新型偶联药物放射性核素偶联药物多肽偶联药物小分子偶联药物免疫刺激抗体偶联物抗体寡核苷酸偶联抗体光敏剂偶联物抗体细胞偶联药物免疫毒素靶向配体、连接子与放射性核素偶联多肽作为靶向配体与连接子、有效载荷偶联小分子靶向配体与连接子、有效载荷偶联靶向单抗、不可裂解的连接子与免疫激动剂偶联靶向抗体、连接子与小核酸药物偶联靶向抗体、连接子与光敏剂偶联靶向抗体、连接子与免疫细胞偶联mAb与蛋白类细胞毒素融合主要优势主要优势部分核素有成像效果、诊疗一体化等优势，在转移性肿瘤中极具前景免疫原性低、肿瘤穿透性强、生产成本低等小分子合成简单、更易渗透扩散且毒性较小可以同时激活固有免疫和获得性免疫，具有更强的杀伤作用具有良好的靶向性提高光动力疗法的靶向性可以激活多个受体信号通路，增强免疫细胞识别和浸润肿瘤的能力对耐药性肿瘤有一定的优势《偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书》|20241.3偶联药物行业驱动因素分析国家高度重视ADC药物产业的发展，CDE发布多项技术指导原则全面助推研发进度，地方政府明确提出ADC药物的布局规划国家层面为ADC行业打造顶层设计，ADC药物产业服务于国家战略目标国家近年来加快部署医药工业发展向创新驱动转型，不断加大投入和支持力度。2021年12月，国家工信部、发改委等七部门联合印发《“十四五”医药工业发展规划》,明确指出要面向世界科技前沿、经济主战场、国家重大需求和人民生命健康，瞄准国际先进技术水平，强化关键核心技术攻关。其中，关于医药创新产品产业化工程，在抗体药物领域，重点发展针对肿瘤、免疫类疾病等疾病的抗体偶联药物(ADC)等，支持企业立足本土资源和优势，面向全球市场，积极引领创新。医药产业化技术攻关工程中，重点提升包括抗体偶联药物在内的新型生物药生产技术，支持企业整合科技资源，构筑产业技术新优势。此外，美国、日本、欧盟等国家和地区均发布多项政策，布局生物医药产业的发展。2023年3月，美国白宫科技政策办公室(TheOfficeofScienceandTechnologyPolicy,OSTP)发布《生物技术与生物制造宏大目标》报告，报告指出除研发以外，美国将推进国内生物制造基础建设，扩大国内生产能力，以生产美国发明的所有生物技术产品。技术指导原则为ADC药物研发的各环节提出针对性指导意见，有助于产业规范化发展●针对国内外尚无●针对国内外尚无ADC产品针对CMC部分的指导原则，为规范和指导抗体偶联药物的研发与申报，制定本指导原则，旨在为研发单位提供技术指导·为合理开展ADC非临床研究提供帮助和指导，以获取科学规范的试验数据支持开展后续临床试验和批准上市，提高企业研发效率。如抗体偶联放射性药物，多肽偶联药物也可参考本指导原则·旨在对ADC类抗肿瘤药物的临床研发中需要特殊关注的问题提出建议，并指导企业更为科学地进行ADC的临床研发《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》2024.022023.09各地方政府推出ADC产业发展落地政策，大力推动生物医药产业发展·2021年12月，河北省人民政府办公厅印发《河术为导向，推动中医药及生物医药等战略性新兴产业跨越式高质量发展，生物药产业科技重点发展方向江西省《偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书》|20241.3偶联药物行业驱动因素分析ADC药物市场取得了显著增长ADC药物的开发，使药物对正常细胞的安全性风险作出革命性的改变，也使医疗实现跨越式的进步，医生及患者对于ADC药物的接受度日益提高。目前ADC药物的适应症主要包括乳腺癌、淋巴瘤、肺癌、卵巢癌和胃癌。这些疾病在全球范围内的发病率正在上升，迫切需要更有效的治疗选择，医疗需求的增加持续推动着ADC药物市场增长。单位：千人全球中国2,552.2胃癌321.2369.0淋巴瘤卵巢癌295.42,408.0资本市场和管线交易活跃ADC药物领域内的交易和投资持续火热，在过去五年间，全球ADC相关交易总价值高于肿瘤学领域的其他任何技术。在收购方面，辉瑞以430亿美元收购Seagen,成为2023年全球医药行业最大的收购案。2024年，Genmab以18亿美元收购普方生物，成为跨国药企收购中国生物医药公司最大的一笔交易。在合作、授权方面，多个中国ADC药物成功出海，如映恩生物与BioNTech,就两款ADC在研药物DB-1303及DB-1311达成16.7亿美元的合作。在IPO方面，ADC药物研发公司科伦博泰和ADC及更广泛生物偶联药物市场的CRDMO公司药明合联分别于2023年7月和11月在香港联交所上市。在一级市场投融资方面，ADC药物是热点领域，多家中国ADC药物公司连续数年获得资本投资。ADC药物生产制备工艺复杂，ADC药物在生产制造、质量控制、非临床研究、临床研究各环节上均面临独特挑战，催生企业生产研发的外包需求。目前，ADC生产外包率显著高于其他生物药，制药企业与CDMO企业之间的合作可以利用规模经济和专业知识来优化ADC药物的生产。ADCCDMO市场快速增长推动ADCCDMO公司积极扩充ADC产能，进一步带动ADC药物市场增长。以东曜药业为例，自2020年全面转型拓展CDMO业务之后，目前已跃居成为国内最具有影响力的生物药CDMO企业之一，特别是在ADC领域，东曜药业坚持打造差异化竞争优势，已搭建集抗体、ADC与其他偶联药物原液及制剂于一体的“一地化·端到端”商业化生产线，并持续打造前沿的技术平台。偶联药物CDMO平台的兴起也进一步推动了偶联药物领域发展。图：全球ADC和生物药的生产外包渗透率1,2022其他34% 109.92030E2026E2030E1厂1厂●●第二章ADC药物行业发展现状2.1已上市ADC药物分析ADC药物领域创新加速，近三年产品迎来密集获批，重磅产品频出。已上市ADC药物靶点、抗体、有效载荷、连接子等组合多样，在癌症治疗领域临床效果显著2.1.1已上市ADC药物全景分析截至2024年11月，全球共有16款ADC药物获批上市，其中10款ADC药物在中国获批上市，治疗领域涉及淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等癌种，适应症逐步从血液瘤向实体瘤领域拓展。实体瘤约占人体癌症类型的85%,临床对于开发针对实体瘤治疗的ADC药物存在迫切需求，生物技术的发展促进了ADC药物更加广泛的应用，目前全球处于临床阶段的ADC药物中超过80%被应用于实体瘤领域。已上市ADC药物在靶点、抗体、有效载荷、连接等方面呈现出丰富的多样性，并有着各自的临床优势：·靶点分析：全球已经上市的16款ADC药物一共对应12个靶点，分别为FRa、FlI、HER2、CD19、EGFR、BCMA、TROP2、Nectin-4、CD79b、CD22、CD30、CD33,上市产品中获批药物最多的靶点为HER2;·抗体分析：抗体是ADC药物的重要组成部分之一，同时也是ADC药物作为“导弹”的制导部分。随着重组技术的发展，ADC药物抗体从早期的鼠源性抗体过渡到嵌合抗体和人源化抗体。已上市ADC药物最常使用的抗体亚型为IgG1,有2款例外使用了IgG4。IgG1具有分子量适中、血清含量高、半衰期长、亲和力高、ADCC和CDC效应强、且不易形成多聚体等的特点。而IgG4具有较弱的免疫激活效应，适用于不需要抗体介导的细胞毒性的情况；·连接子分析：连接子需要保证ADC在血液中有较好稳定性，同时保证ADC能精准地将载荷在目标位置释放。目前上市的ADC药物中，尽管有2款上市ADC采用不可裂解的连接子以降低脱靶毒性，但绝大多数获批的ADC仍采用可裂解连接子以实现达到更好的旁观者效应的目标；·载荷分析：载荷被认为是ADC的“魔法子弹头”。微管蛋白抑制剂是已上市ADC中应用最广的载荷，在已上市的16种ADC药物中，8种药物选择了微管蛋白抑制剂作为有效载荷，占比达50%;有6种药物选择了DNA损伤剂作为有效载荷。值得注意的是，与其他上市ADC有效载荷相比具有中等毒性的拓扑异构酶(topoisomerase,TOP)工抑制剂成为新一代载荷的代表，并被认为是目前最具前景的载荷类型之一；·偶联方式分析：ADC药物的偶联方式主要分为非定点偶联技术(随机偶联技术)和定点偶联技术，同随机性偶联技术相比，定点偶联技术表现出诸多方面的优势，包括药物表现出更好的临床前活性以及更高的治疗指标，在安全性和有效性上均有所提升。偶联技术的不断发展也将进一步推动ADC药物的研发和应用。通用名商品名公司靶点抗体有效载荷连接子1适应症类型最早获批时间&机构中国状态医保状态花费($)芦康沙妥珠单抗佳泰莱科伦博泰TROP2MirvetuximabsoravtansineTisotumabvedotinElahereImmunoGenFRaTivdakSeagenFIII维迪西妥单抗爱地希荣昌生物HER2全人源DNA损伤剂lgG1T030全人源微管蛋白抑制剂人源化微管蛋白抑制剂lgG1MMAE人源化微管蛋白抑制剂可裂解CL2A可裂解SPDB可裂解缬氨酸-瓜氨酸可裂解缬氨酸-瓜氨酸7.4实体瘤3.3-5实体瘤4实体瘤4实体瘤2024.11批准上(NMPA)市2022.11批准上临床Ⅲ期2021.09临床Ⅲ期2021.06批准上////18,660-24,8006,599乙类2,909《偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书》|2024ADC药物领域创新加速，近三年产品迎来密集获批，重磅产品频出，已上市ADC药物靶点、抗体、有效载荷、连接子等组合多样，在癌症治疗领域临床效果显著通用名商品名公司靶点抗体有效载荷连接子1适应症类型最早获批时间&机构中国状态医保状态花费($)LoncastuximabtesirineCetuximabsarotalocanBelantamabmafodotin戈沙妥珠单抗德曲妥珠单抗Enfortumabvedotin维泊妥珠单抗Moxetumomabpasudotox奥加伊妥珠单抗恩美曲妥珠单抗维布妥昔单抗GemtuzumabozogamicinZynlontaAkaluxBlenrep拓达维Trodelvy优赫得EnhertuPadcev优罗华PolivyLumoxiti贝博萨Besponsa赫赛莱Kadcyla安适利AdcetrisMylotargADCTherapeuticsRakutenMedicalCD19EGFR葛兰素史克BCMA吉利德TROP2第一三共HER2SeagenNectin-4罗氏CD79b阿斯利康CD22辉瑞罗氏Seagen辉瑞CD22HER2CD30CD33人源化DNA损伤剂人源化嵌合光敏剂嵌合人源化微管蛋白抑制剂lgG1MMAF人源化人源化DNA损伤剂SN-38DNA损伤剂Dxd全人源微管蛋白抑制剂lgG1MMAE人源化微管蛋白抑制剂lgG1MMAE蛋白质合成抑制剂鼠源蛋白质合成抑制剂PE38DNA损伤剂卡奇霉素DNA损伤剂卡奇霉素人源化微管蛋白抑制剂嵌合人源化DM1微管抑制剂MMAEDNA损伤剂卡奇霉素可裂解缬氨酸-瓜氨酸NA不可裂解MC可裂解CL2A可裂解多肽连接子可裂解缬氨酸-瓜氨酸可裂解缬氨酸-瓜氨酸NA可裂解AcBut不可裂解MCC可裂解缬氨酸-瓜氨酸可裂解AcBut48NA642～3血液瘤实体瘤血液瘤实体瘤实体瘤实体瘤血液瘤血液瘤血液瘤实体瘤血液瘤血液瘤2021.04上市申请请//临床Ⅲ期2020.08临床Ⅲ期(已撤市)2020.04批准上2019.12批准上2019.12批准上2019.06批准上//(已撤市)2017.06批准上2013.02批准上2000.05批准上市//23,500非医保17,080乙类9,474/30,739乙类~90,000非医保23,423乙类178,66794,500-乙类/25,338《偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书》|20242.1已上市ADC药物分析MylotargT是全球第一个获批上市的ADC药物，具有开创性意义。经历因安全性撤市，优化临床方案后再度上市的过程，为后续研究提供了宝贵经验和参考价值图：Mylotarg"的化学结构tbca2Mylotarg"(GemtuzumabOzogamicin,吉妥单抗)于2000年获得了美国FDA的加速批准，成为全球第一个上市的ADC药物，用于治疗急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)。MylotargTM最初由惠氏研发，2009年辉瑞以总额680亿美元收购惠氏后，将其纳入囊中。由于在上市后的SWOGS0106研究中未能继续证实该药物的临床获益以及观察到的安全性问题，辉瑞于2010年6月主动将其撤市并重新进行研究。通过调整剂量和用药安排，进行了ALFA-0701、AML-19和MyloFrance-1等临床试验。2017年9月，FDA重新批准Mylotarg"上市，用于初诊CD33图：Mylotarg"的化学结构tbca2200020102017FDA优先评审首次上市：FDA批准用于：年龄在60岁以上、出现首次复发并且尚无法接受细胞口撤市：SWOGS0106显示，使用GO治疗组的口再次上市：后续进行的临床研究，将致命毒性发生率显著高于标准诱导化疗组(5.5%vs1.4%),并且在诱导治疗或巩固治疗时添加GO未能改善完全缓解(CR)率、无复发生存(RFS)率或总生存(OS)率。辉瑞自主撤市高剂量的单药疗法，调整为标准诱导化疗中分次添加低剂量GO的给药策略，获得了有效性和安全性的更多信息，为FDA重新批准上市提供了依据治疗周期给药间隔首次上市单药治疗N/A9mg/m²每隔14天给药一次接受GO单药治疗的患者总缓解(OR)率为30%诱导周期(+柔红霉素+阿糖胞苷)接受标准诱导化疗中添加低分次剂量GO治疗的患者，与对照组相比，中位无事件生存期(mEFS)显著改善，从风险比(HR)为0.56²1个诱导周期3mg/m²联合治疗如无完全应答，在第二次诱导期间不应使用GO(阿糖胞苷、柔红霉素)2个巩固周期3mg/m²巩固周期(+柔红霉素+阿糖胞苷)诱导周期(+柔红霉素+阿糖胞苷)1个诱导周期6或3mg/m²单药治疗8个巩固周期2mg/m²2mg/m²延续性治疗8个周期·Mylotarg"的获批具有开创性意义，证明ADC的研发取得实质性成功，为癌症患者提供了不同于传统化疗的全新治疗模式。AML是一种常见且凶险的癌症，5年生存(OS)率仅为30%~40%,长期以来的治疗方案为联合化疗，伴或不伴造血干细胞移植。为控制快速发展的病程常需用到高于正常化疗的剂量、这意味着患者要承受更为显著的副作用。高复发率说明病变细胞对标准治疗存在一定程度的耐药性。AML迫切需要精准治疗的方案，Mylotarg"的上市填补了临床需求的空白，特别是对于常规化疗耐受性较差的人群，如儿童和60岁以上的老人·Mylotarg"经历了上市后主动退市的波折，作为第一代ADC的代表，其异质性较大，在高剂量给药时，由于ADC载药量的分散，可能会形成局部的CD33位点结合效率过高，而其他位点未饱和的状态，不仅会降低疗效，还会引起副作用。此外，Mylotarg"存在两种内吞途径，高浓度时由于肝脏中存在大量具有巨胞饮作用的细胞，Mylotarg"通过非特异性的巨胞饮作用进入CD33阴性细胞，造成肝毒性。此后Mylotarg2.1已上市ADC药物分析Kadcyla@是全球第一个获批用于实体瘤治疗的ADC药物，巩固了罗氏在乳腺癌治疗领域的优势地位，也使罗氏成为最早在ADC领域取得商业化成功的药企Kadcyla◎(ado-TrastuzumabEmtansine,T-DM1)是全球第一个被批准用于实体瘤治疗的ADC,也是第一个在中国获批上市的ADC。Kadcyla⑧是第二代ADC的代表药物，罗氏采用ImmunoGen的肿瘤活化前药(tumor-activatedprodrug,TAP)专利技Me键连接子偶联。KadcylaR2013年获FDA批准上市，用于治疗既往接受曲妥珠单抗和术，将靶向HER2的人源化lgG1曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1通过不可裂解的硫醚键连接子偶联。KadcylaR2013年获FDA批准上市，用于治疗既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷化疗(单独或联合治疗)的HER2阳性转移性乳腺癌患者。2020年，eoTrastuzumabMCCinkerDM1Kadcyla⑧通过TrastuzumabMCCinkerDM1Kadcyla®上市后取得了巨大的商业化成功，累计收入超百亿美元。早期乳腺癌HER2阳性乳腺癌恶性程度高，尽早干预可帮助患者临床治愈，实现保乳。然而接受新辅助治疗后，依然有30%~60%的HER2阳性早期乳腺癌患者仍残存侵袭性病灶(non-pCR),亟需换药治疗晚期乳腺癌罗氏的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为基础的双靶方案是HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，随患者生存时间的延长接踵而来的是耐药性的挑战，HER2阳性晚期乳腺癌的二线方案疗效有限Ⅲ期临床试验——EMILIAⅢ期临床试验——EMILIA研究Ⅲ期临床试验——KATHERINEⅢ期临床试验——KATHERINE研究MonthsA工Tastuimh3-rtrvasivEQ\*jc3\*hps34\o\al(\s\up4(t),c)EQ\*jc3\*hps34\o\al(\s\up4(i),o)EQ\*jc3\*hps34\o\al(\s\up4(mah),aza)EQ\*jc3\*hps34\o\al(\s\up4(7),r)fEQ\*jc3\*hps34\o\al(\s\up4(Z),p)EQ\*jc3\*hps34\o\al(\s\up4(⁷),n)050.1959*Ch:039-0.81MonthesinceRandomization●2013年4月至2015年12月，共纳入1486例HER2阳性早期乳腺癌患者(入组前接受了以紫杉烷和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后乳腺和/或腋窝淋巴结仍有残存浸润性肿瘤)。患者按1:1比例随机接受曲妥珠单抗或T-DM●2013年4月至2015年12月，共纳入1486例HER2阳性早期乳腺癌患者(入组前接受了以紫杉烷和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后乳腺和/或腋窝淋巴结仍有残存浸润性肿瘤)。患者按1:1比例随机接受曲妥珠单抗或T-DM1辅助治疗14个周期合化疗(拉帕替尼+卡培他滨)。T-DM1较拉帕替尼联合卡培他滨显著改善患者中位无进展生存期(mPFS)(9.6个月vs6.4个月),并显著延长中位总生存期(mOS)(30.9个月vs25.1个月),且毒性显著小于拉帕替尼联合卡培他滨T-DM1组和曲妥珠单抗组的3年无侵袭性疾病生存(IDSF)率估计值分别是88.3%和77.0%,T-DM1显著降低IDFS事件风险50%。中国人群的有效性分析结果与全球人群趋势一致·基于此研究，FDA批准T-率估计值分别是88.3%和77.0%,T-DM1显著降低IDFS事件风险50%。中国人群的有效性分析结果与全球人群趋势一致Kadcyla◎优秀的药物设计：1+1>2·Kadeyla的上市极大改变了抗HER2治疗的格局，填补了现有治疗方案的空白，这不仅是对ADC治疗理念的肯定，也进一步巩固了罗氏在乳腺癌治疗领域的优势地位·曲妥珠单抗是全球首个获批上市的抗HER2靶向药物，替代化疗成为一线标准治疗方案，但相当一部分患者会出现耐药。Kadcyla°不仅保留了曲妥珠单抗的活性，能够阻断HER2信号通路，具有ADCC效应，此外内吞机制绕过了P13K-AKT信号通路的突变激活，解决了耐药问题·DM1是美登素衍生物，美登素最初提取自非洲美登木(Maytenusovatus)的树皮中。通过对天然产物进行结构优化，是获得ADC细胞毒性小分子的重要途径。美登素衍生物是一种高效的细胞毒素，对肿瘤细胞系增殖的ICs₀达到皮摩尔级，但由于在临床试验中表现出严重的全身毒性，无法单独作为化疗药物使用。与抗体偶联成为ADC药物后，通过抗体的靶向精准递送，扩大了治疗窗口，达到高效肿瘤杀伤的效果来源：FDA、NMPA、CDE,公司官网，文献检索，沙利文分析《偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书》|2024Enhertu⑧(Trastuzumabderuxtecan,T-DXd,DS-8201)是第三代ADC的代表药物，采用第一三共专有的DXd-ADC技术平台设计，由人源化抗裂解的四肽连接子与TOPI抑制剂DXd共价连接。T-DXd相比T-DM1的DAR更高，达到了理论最高值8:1,使其能对HER2低表达的肿瘤产生抗癌作用，适应症较移性HER2阳性实体瘤，成为首个用于泛癌种适应症的ADC药物。2023年Enhertu@以24.47亿美元的销售额超越Kadcyla◎,登顶全球ADC销售额第一，Nature杂志预靶点抗体有效载荷DM1存在耐药风险；透膜性为仅为DXd的十分之一，不具备旁观者效应；专利由lmmunoGen授权连接子靶点抗体有效载荷DM1存在耐药风险；透膜性为仅为DXd的十分之一，不具备旁观者效应；专利由lmmunoGen授权连接子GGFG为可裂解连接子，能够克服V-ATPases突变引发的耐药MCC为不可裂解连接子，无法克服V-ATPases突变引发的耐药偶联方式采用半胱氨酸偶联8采用赖氨酸偶联均采用曲妥珠单抗(trastuzumab),两者氨基酸序列完全相同TOPI抑制剂，避免了与经典的微管蛋白抑制剂交叉耐药；疏水性强，能够发挥旁观者效应；第一三共拥有DXd的独家专利均靶向HER2和/或转移性乳腺癌患者.其中亚洲患者309例(数据mOS52.6月42.7月试验组VS对照组：HR=0.73(95%Cl,0.56-0.94)mPFS29.0月7.2月试验组VS对照组：HR=0.30(95%CI,0.24-0.38)2022.032022.032022.052023.02头对头临床试验DB03数据显示，NCCN肿瘤临床实用指南更新，推荐作为HER2阳性晚期乳腺癌·日本在老龄化加速的背景下进行医改控费，国内市场内卷加剧，同时为对抗欧美药企的竞争压力，日本药企通过并购重组的方式扩大规模.2.1已上市ADC药物分析爱地希⑧是第一款国产ADC药物，在抗体部分进行创新的同时，通过适应症差异化布局在竞争激烈的HER2-ADC赛道找到突破口爱地希⑧(Disitamabvedotin,RC48)是第一款由中国公司自主研发并获批上市的ADC新药，适用于至少接受过两种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者。2021年8月，荣昌生物与Seagen达成26亿美元交易，爱地希⑧成功出海，刷新中国药企单药海外药物出海的先河，向全球展现了中国在精准医疗领域的潜力。爱地希⑧在申报时策略性地选择了用药选择较少的三线胃癌，避开了HER2-ADC常用的乳腺癌作为临床适应症；使用的自研HER2单抗，与曲妥珠单抗相比具有更高的HER2亲和力。AntibodyAntibody死亡率在所有癌症中均排名第5位。《中国人群胃癌风险管理公众指南(2023版)》显示，中国的胃癌负担尤其沉重，2022年胃癌新发病例约为50.9万，死亡人数约为40万，居全球首位。HER2是胃癌治疗中的重要靶点，HER-EAGLE研究结果显示胃癌HER2阳性率为10.4%~20.2%·主要治疗方式：胃癌早期症状不明显，大部分患者出现相应症状首诊时已进入进展期，进展期胃癌即使经过手术，5年生存率也仅为35%左右。在RC48获批之前，中国胃癌的三线疗法仅有PD-1抑制剂纳武利尤单抗以及小分子抗血管生成抑制剂阿帕替尼获批，且治疗获益十分有限图：爱地希◎临床策略分析从药物研发的角度看，ORR率等有效性指标固然重要，但是从临床治疗的角度出发，ADC药物若想探索药物联用，治疗线数前移，形成差异化竞争优势，安全性是至关重要的因素。爱地希⑧在有效性和安全性间取得了平衡：研究目的：免疫疗法联合与曲妥珠单抗和化疗治疗HER2过表达胃癌或胃食管交接癌(GC/GEJC)的总缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)有显著改善，然而总生存期(OS)没有达到统计学意义，并在PD-L1联合阳性评分(comprehensivepositivescore,CPS)<1的患者中没有获益。试验旨在评估RC48、免疫疗法(替雷利珠单抗)和S-1联合的治疗方案作为HER2过表达GC/GEJC一线治疗的疗效和安全性研究方法：受试者每三周接受一次RC48(2.5mg/kg)、替雷利珠单抗(200mg)和S-1(40-60mg,每日两次，连续14天)治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点是ORR,次要终点包括疾病控制率(DCR)、PFS、OS和安全性研究结果：共纳入来自8个中心的47例患者，中位年龄65岁(39~81)。中位随访时间为116.5天，患者接受中位治疗周期为5.0个周期的治疗。截止至2024年1月20日，对40例患者进行疗效分析，对44例患者进行安全性分析，ORR达到95%(38/40,95%Cl:83.1-99.4%),CR为20.0%(5/40,95%Cl:4.2-26.8%),DCR为100.0%(95%CI:91.2-100.0%)。中位PFS和OS均未达到，但6个月和9个月的PFS率分别为100.0%和80.8%,6个月和9个月的OS率分别为100.0%和83.8%结论：RC48、替雷利珠单抗和S-1联合用于HER2过表达晚期GC/GEJC患者的一线治疗显示出显著的疗效和可控的安全性爱地希⑧在靶向HER2-ADC药物激烈竞争中的破局·爱地希◎上市标志着中国药企在ADC领域的自主研发取得成功。爱地希@在抗体部分进行创新的同时进行适应症的差异化布局，进而在竞争激烈的HER2-ADC赛道找到突破口并成功突围。ADC的药物设计可以通过组合创新的方式寻求差异化，而非局限于从头开始的绝对创新·2021年11月CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》指出，在随机对照试验(randomizedcontrolledtrial.RCT)中，当选择阳性药作为对照时，应该关注阳性对照药是否反映和代表了临床实践中目标患者的最佳治疗选择；当计划选择安慰剂或最佳支持治疗(bestsupportcare,BSC)作为对照药时，则应该确定该适应症在临床中确无标准治疗；当有BSC时，则应优选BSC作为对照，而非安慰剂。因此，已有多款上市HER2-ADC珠玉在前，后续HER2-ADC申报的对比研究难度会增加，更应考虑差异化适应症的选择2222ADC药物革新了癌症的治疗范式，带来了巨大的市场机遇，在吸引大批创新药企和资本涌入的同时也考验着各大药企的研发创新、临床设计、战略执行和商业化能力2.2.1ADC上市药物分析总结创新是ADC创新是ADC药物取得突破的源动力·癌症治疗的最大挑战是在对正常细胞造成最小损害的情况下消灭癌细胞，ADC药物的出现革新了癌症的治疗范式，与传统癌症疗法相比，治疗指数大幅提高。国家卫健委、科技部高度关注ADC新药的研发，将ADC药物列入“重大新药创制”的“三重”项目并组织优势队伍进行研究。随着对于ADC研发技术的不断探索以及对其作用机制的深入研究，ADC药物的设计迅速发展，不断推陈出新·ADC药物的设计理念看似简单，但由于是三部分的组合，复杂多变的组成部分使得ADC的研发创新更加考验药企的组合创新能力。连接子和有效载荷的选择非常重要，连接子决定了DAR,并会对ADC的药代动力学性质产生影响，其稳定性通常被认为是限制ADC治疗指数的重要因素。Enhertu@和Kadcyla@均使用相同的抗体部分(曲妥珠单抗),而采用不同的连接子和有效载荷，通过可裂解连接子携带化疗药物Dxd的Enhertu&比通过不可裂解连接子携带emtansine的Kadeyla更有效地延长了生存期，因此二者的销售峰值也存在着巨大差距。此外，目前已上市的ADC药物有效载荷的主要为微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂，随着ADC临床管线的激增，多种ADC共享相同的靶点或有效载荷作用机制，当患者连续使用时可能会产生交叉耐药性，因此将有效载荷扩展至其他细胞毒性类别，预计会对药物活性产生积极影响。原始创新、集成创新和开放创新成为ADC发展的重要动力·《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识(2023版)》指出：除了ADC药物的设计与开发之外，临床治疗方案的优化，如患者筛选、剂量和用药周期选择、联合用药方案和不良反应的长期管理也会在很大程度上影响ADC药物的疗效与患者的治疗转归。Mylotarg"再上市的经验启示着我们，临床方案的优化能够提高药物的获益风险比。爱地希联合替雷利珠单抗和替吉奥一线治疗方案，较传统治疗方案显著提升疗效的同时不良反应可防可控，充分展现了组合疗法的广阔应用前景。由此可见，ADC药物能够开发成功的重要因素之一在于建立有效的临床试验和治疗方案，未来在开发新型ADC药物时，应当考虑机制理解、药物研发与临床管理的平衡·尽管ADC在癌症和其他疾病的治疗方面潜力巨大，但其开发也面临着一些商业化的挑战。开发ADC的成本可能受多种因素存在较大差异，如目标适应症的不同、研发阶段、分子的复杂程度以及临床试验的持续时间。从药物发现到单个ADC产品的商业化开发，通常需要大量持续的资金投入，从数亿至十亿以上美元不等。阿斯利康在对142个药物研发项目进行的研究表明，商业可行性，而非安全性是导致药物临床I期试验失败的主要原因，不断变化的商业环境，以及从涉及更大患者群体的后期研究中所汲取的教训，对于药物研发带来了持续挑战。因此，转变研发流程，以提高提高效率、增强创新潜力，如将研发部门重组为更精细和专业化的单位，并利用外包协作和虚拟研发等，正成为普遍应用的策略。合并与收购是获取新技术和管线的重要途径，合作和研究伙伴关系拓宽了专业知识和获得候选药物的机会·此外，由于ADC组成复杂，在筛选组合，工艺放大的过程中同时涉及生物药和化学药的知识，ADC产品质量的均一性以及生产时涉及高细胞毒性化合物操作的安全性问题都是ADC药物商业化进程中面临的挑战。因此，随着全球ADC药物市场规模的不断扩大，ADC广阔的商业化前景也为CDMO提供了新的发展机遇来源：文献检索，沙利文分析22实体瘤●—血液瘤丨●《偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书》实体瘤●—血液瘤丨●截至2024年9月30日，全球ADC在研临床试验登记项目数量超过800项，主要适应症领域为肿瘤领域，开展临床最多的瘤种腺癌、肺癌和胃癌，15.8%左右的临床管线布局血液瘤的研究。多样化且庞大的临床试验格局反映出了科研的方向和投资者的强大乳腺癌肺癌胃癌卵巢癌结直肠癌子宫内膜癌胰腺癌宫颈癌前列腺癌胆道癌膀胱癌黑色素瘤鼻咽癌骨肉瘤甲状腺癌胸腺癌胸腺瘤淋巴瘤白血病多发性骨髓瘤100360034005110080300640000490300671000770100630405531000324010010200001000000100000000100003722703109630003111来源：clinicaltrials、CDE(统计截至2024.09.30),沙利文分析《偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书》|2024近年来全球及中国ADC药物临床研究项目数量实现了爆发式增长，处于上市申请阶段的ADC药物数量明显增加靶点是ADC药物的重要创新领域，全球ADC临床在研靶点多元化分布相对明显，中国ADC临床在研靶点相对集中，全球及中国ADCEGFRTROP2HER3其它中国EGFRTROP2HER3其它中国B7-H3B7-H3CD79B其他TROP2Nectin-4212近年来ADC药物领域蓬勃发展，全球目前共有7种ADC在研药物处于上市申请阶段，标志着管线的日益成熟。科伦博泰的A166(trastuzumabbotidotin)目前布局7项临床试验，涉及HER2阳性乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌和胃癌等诸多适应症。其中，KL166-Ⅲ-06为A166头对头对比T-DM1的Ⅲ期临床试验。2023年12月FDA授予第一三共的Patritumabderuxtecan(HER3-DXd)优先审评资格，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身治疗的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌成人患者，有望满足EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者的临床需求。图：全球&中国上市申请阶段ADC药物(截至2024年11月)管线名称公司靶点适应症连接子有效载荷全球研发状态中国研发状态TelisotuzumabVedotin艾伯维c-Met非小细胞肺癌可裂解缬氨酸-瓜氨酸微管蛋白抑制剂MMAE上市申请临床Ⅲ期MRG003乐普生物EGFR鼻咽癌可裂解缬氨酸-瓜氨酸微管蛋白抑制剂MMAE上市申请上市申请SHR-A1811恒瑞医药HER2非小细胞肺癌可裂解多肽连接子DNA损伤剂SHR9265上市申请上市申请Datopotamabderuxtecan第一三共阿斯利康TROP2HR阳性、HER2阴性乳腺癌可裂解多肽连接子DNA损伤剂DXd上市申请上市申请Patritumabderuxtecan第一三共默沙东HER3非小细胞肺癌可裂解多肽连接子DNA损伤剂DXd上市申请临床Ⅲ期A166科伦博泰HER2HER2阳性乳腺癌可裂解缬氨酸-瓜氨酸微管蛋白抑制剂Duostatin5上市申请上市申请SYD985ByondisHER2HER2阳性乳腺癌可裂解缬氨酸-瓜氨酸DNA烷基化剂DUBA上市申请1来源：clinicaltrials、CDE(统计截至2024.11),沙利文分析oo《偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书》|2024近年来全球及中国ADC药物临床研究项目数量实现了爆发式增长，处于上市申请阶段的ADC药物数量明显增加第一三共是目前全球ADC在研管线数量最多的公司，也是目前日本市值最高的药企。ADC药物是第一三共业务增长的主要动力，目前有27条ADC管线进入临床Ⅲ期阶段。辉瑞在全球范围内开展ADC临床管线的数量仅次于第一三共，其通过大规模的收购拓宽ADC业务板块。2009年，辉瑞以680亿美元的现金和股票交易收购了业务高度互补的Wyeth,减少了对小分子产品的依赖，收购后的辉瑞收获两款ADC产品Mylotarg和Besponsa⁰;2023年，辉瑞收购Seagen,获得4款已上市的ADC产品以及众多在研管线，成为拥有已上市ADC产品最多的公司。目前，辉瑞开展的ADC药物管线超一半集中于临床二期阶段。中国开展ADC药物临床管线最多的公司为恒瑞医药，其管线大多位于临床I期和Ⅱ期。此外，百利药物、荣昌生物以及科伦药业均在积极开展对于ADC药物领域的研究，ADC药物临床管线数量位居前列。辉瑞阿斯利康默沙东百利药业百利药业百利药业荣昌生物77222828778858589978787PhaseI/lI来源：clinicaltrials、CDE(统计截至2024.09.30),沙利文分析HER2ADC药物竞争格局激烈，目前有3款HER2ADC药物处于上市申请阶段2.3.2ADC部分重点在研管线分析人表皮生长因子受体-2(HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2,HER2)是一种缺乏内源性配体且具酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，其可通过与ERBB家族其他成员异源二聚，以激活P13K、MAPK、JAK/STAT等信号转导通路，促进细胞增殖和存活。HER2突变被认为是肿瘤发生的潜在驱动因素。目前，多项研究表明在乳腺癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、宫颈癌、胆道癌等多种癌症中均存在HER2基因的异常表达。其中，乳腺癌HER2阳性率为25.4%,尿路上皮癌为36.0%,胃癌为23.7%,非小细胞肺癌为60.0%。此外，癌症恶化程度与HER2基因的过表达密切相关，其中HER2高表达的肿瘤对化疗的敏感性较差，且易复发。HER2在肿瘤治疗领域备受关注，全球范围内目前靶向HER2的ADC药物管线数量超过200条，治疗领域以乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌为主，除已上市的3款HER2ADC药物以外，目前全球范围内有3款HER2ADC药物处于上市申请阶段，领域内竞争较大。图：2024年美国临床肿瘤学会年会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)HER2ADC药物临床数据■DESTINY-Breast06研究结果强化了T-DXd在更早线治疗中改善疗效的潜力>在HER2低表达人群中，T-DXd组中位PFS为13.2个月，较标准化疗组延长5.1个月，疾病进展或死亡风险降低38%;试验结论T-DXd相较于标准化疗方案，显著延长了在至少经过一线内分泌治疗进展的HR阳性/HER2低表达患者的PFS。因此，在一线标准治疗进展后，应重点关注患者HER2表达状态，为患者选择最佳治疗方案进一步拓展了适应症的范围试验目的研究入组了晚期内分泌治疗失败但未接受化疗的866例HR阳性/HER2低表达或HER2-ultralow晚期或转移乳腺癌患者，分别接受T-DXd或化疗治疗括HER2低表达人群的总生存期(OS),以及意向治疗分析(ITT)人群(包括HER2低表达和HER2-ultralow患者)的PFS和OS■ACE-Breast-02研究结果进一步证实ARX788在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的优势>ARX788组的mPFS为11.33个月，LC组为8.25个月(HR=0.64,p=0.0006)>ARX788组和LC组患者的TRAEs发生率分别为98.6%和99.1%,ARX788眼毒性和间质性肺疾病较为常见试验结论在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性晚期乳腺患者中，ARX788与LC相比显著延长了PFS,在没有预防性预处理的情况下，眼毒性和间质性肺疾病相对常见且可控。ARX788将为HER2阳性晚期乳腺患者带来新的治疗选择试验目的研究入组441名先前接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的不可切除或转移性乳腺癌患者，以1:1的比例随机接受接受ARX788或拉帕替尼+卡培他滨(LC)治疗2727《偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书》|2024