药理学第二十一章 抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药课件

药理学

内蒙古药学院药理：常福厚版权所有，1997(c)DaleCarnegie&Associates,Inc.1药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药第21章抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药内蒙古药学院药理常福厚2004.11.112药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药第一节：抗心绞痛药一、硝酸酯类及亚硝酸酯类二、β受体阻断剂三、钙拮抗剂3药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药1心绞痛的定义心绞痛（anginapectoris)：是冠状动脉粥样性心脏病（冠心病）的常见症状，由心肌急剧的，暂时性缺血缺氧所引起4药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药2.发作时的表现：发作时，病人胸骨后部或左前胸出现阵发性绞痛，闷痛或压榨性痛感，疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。疼痛一般持续数分钟，很少超过10~15min，休息或用药后可缓解。5药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药3.疼痛产生的原因：由于心肌缺血缺氧，致无氧代谢产物乳酸，丙酮酸，组胺，K+等在心肌内聚集，刺激神经末梢经交感神经传入中枢后产生的。6药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药4.1心绞痛产生的机制：1.心肌的供血，供养来源于冠脉。2.心肌耗氧量取决于：⑴心室壁肌张力（心室容积，室内腔压力）⑵心肌收缩强度⑶每分射血时间（=每搏射血时间×心率）。3.正常情况下，当剧烈活动，其它交感活性增高，缺氧，冠脉可适当扩张，增加冠脉血流，增加氧供。7药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药4.1心绞痛产生的机制4.动脉粥样硬化（部分分支闭塞，冠脉痉挛）→扩张力减弱，血流量减少，储备力降低→心肌需氧量增加时（心室壁张力增加，心肌收缩强度加大，心率增快）→心肌血氧供需矛盾加剧→心绞痛。5.心肌血氧供需失衡，心肌对氧的需求急剧增高及冠脉供血不足是导致心绞痛的重要病理生理机制。8药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药5.心绞痛的分类①劳累性心绞痛：劳累，情绪激动或其它增加心肌需氧量的因素诱发。②自发性心绞痛：与心肌需氧量增加无明显关系，疼痛时间长而重。③混合性心绞痛：劳累与自发性混合出现。9药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药6.常用抗心绞痛药作用原理抗心绞痛药通过以下两个方面治疗心绞痛：1.增加供血：①解除冠脉痉挛②促进侧支循环。2.降低心肌需氧量：①减弱心室壁肌张力②降低心肌收缩强度③减慢心率10药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药7、硝酸酯类及亚硝酸酯类本类药包括:硝酸酯类:硝酸甘油,硝酸异山梨酯,硝酸戊四醇酯.亚硝酸酯类:亚硝酸异戊酯.11药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药7.1三酰甘油nitroglycerin三酰甘油(硝酸甘油,glycerylTrinitrate)特点:起效快,疗效确切,使用方便.经济12药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药7.1.1三酰甘油的药动学口服三酰甘油,肝首关效应强,生物利用度不足10%，故不宜口服。舌下给药，1~2min起效，作用维持20~30min。本药亦可经皮肤吸收而达到较长时间的防治效果。吸收的药物在体内经谷胱甘肽—有机硝酸酯还原酶降解，生成二和一硝酸代谢物等与葡萄糖醛酸结合经肾排出13药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药7.1.2三酰甘油药理作用1松弛血管平滑肌2改变心肌血流分布，增加缺血区血流灌注三酰甘油通过降低心肌耗氧量和改善缺血区心肌的血流量而发挥其抗心绞痛作用14药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药1松弛血管平滑肌舒张全身动脉和静脉，而以舒张毛细血管后静脉（容量血管）作用最显著，对较远的小动脉（阻力血管）和较大的冠状动脉也有明显的舒张作用。舒张静脉血管→大量血液贮积于静脉贮血池→回心血量↓→前负荷↓→心室舒张末压力↓和心室壁肌张力↓舒张动脉血管→外周阻力↓→后负荷↓心脏前、后负荷↓→心肌耗氧量↓15药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药2改变心肌血流分布，增加缺血区供血营养心肌的冠脉是从心外膜层垂直穿过心肌成网状分布于心内膜层。心绞痛发作时心室壁肌张力和心室内压均增高，心内膜层血管受压明显而致心内膜下严重缺血。三酰甘油能使心室壁肌张力和心室内压下降，心内膜层血管阻力降低，从而有利于血液自外膜层流向内膜缺血区16药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药2改变心肌血流分布，增加缺血区供血三酰甘油能舒张较大的心外膜输送血管及侧支血管，而对阻力血管舒张作用弱。心绞痛发作时，缺血区阻力血管因缺氧和代谢产物堆积而处于舒张状态，但较大的输送血管不受影响，缺血区仍得不到足够的血流灌注。三酰甘油舒张输送血管及侧支血管，迫使血液经侧支更多分流到缺血区，改善缺血区供血17药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药3硝酸酯类舒张平滑肌的机制硝酸酯类能进入平滑肌或血管内皮细胞，产生NO。NO激活鸟苷酸环化酶→细胞内cGMP含量↑→激活依赖于cGMP的蛋白激酶→促使肌球蛋白去磷酸化而松弛平滑肌。NO=EDRF（内皮衍生的松弛因子）18药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药7.1.4三酰甘油的临床应用心绞痛：能迅速缓解各类心绞痛的发作，也能在心绞痛出现前预防发作。舌下含服0.5mg/次，立即生效，作用持续10~45min。急性心肌梗死：能减少心肌耗氧量，改善缺血区供血，缩小梗死范围，19药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药7.1.5三酰甘油的不良反应由舒张血管引起的不良反应：面颈部潮红，搏动性头痛，体位性低血压，眼内压增高等剂量过大时，血压过度下降，冠脉灌注压降低，并反射性兴奋交感神经，加快心率，加强心肌收缩性，反使心绞痛发作加重，大剂量还可引起高铁血红蛋白血症20药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药7.1.5三酰甘油的不良反应耐受性：连续用药2~3周可出现耐受性，不同硝酸酯之间有交叉耐受性，停药1~2周后，耐受性可消失。出现耐受性后应增加剂量，但又会增加不良反应，亦采用间歇用药法，或与其它抗心绞痛药交替使用。21药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药8硝酸异山梨酯硝酸戊四醇酯硝酸异山梨酯isosorbidedinitrate硝酸戊四醇酯pentaerythritoltetranitrate硝酸异山梨酯（消心痛）和硝酸戊四醇酯与三酰甘油相似但较弱，属于长效硝酸酯类，舌下含服，起效稍慢于三酰甘油，但作用持续时间较久。口服后40~60min起效，并可持续3~5h，可用于预防心绞痛发作。但口服时，剂量范围个体差异较大，不良反应较多。22药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药9单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯isosorbidemononitrate（单硝酸异山梨醇酯，长效心痛治20，异乐定）[药动学]无肝脏首过效应，能经胃肠道完全吸收，生物利用度几达100%，服后1h血药浓度达峰值，作用持续8h，t1/2约5h。[作用]与硝酸异山梨酯相同。[不良反应]用药初期出现血压下降，偶见头痛、头晕、恶心、疲劳、心悸、心动过速及皮肤充血。23药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药10β受体阻断剂普萘洛尔propranolol（心得安）是典型的β受体阻断剂，具有多种药理作用和临床应用。24药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药10.1普萘洛尔的药理作用心绞痛发作→交感神经兴奋性↑→心肌局部和血中儿茶酚胺含量↑→激动β受体→心率↑→心肌收缩性↑→心肌耗氧量↑。心率↑→舒张期相对↓→冠脉血流↓→心肌缺血↑。Propranolol阻断心脏β受体→心率↓→心肌收缩性↓→心肌耗氧量PROP对心肌的抑制可使心室容积增大，射血时间延长，而增加耗氧。25药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药10.1普萘洛尔的药理作用PROP还能改善心肌缺血区供血。PROP→心率↓→舒张期相对延长→有利于血液从心外膜区流入易缺血的心内膜区。用药后→心肌耗氧量↓→非缺血区血管阻力↑→有利于血液流向阻力血管已舒张的缺血区，从而改善缺血区供血。26药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药10.2PROP的临床应用用于对硝酸酯类治疗疗效差的稳定型心绞痛，可减少发作次数，对并发高血压或心率失常的患者尤其适用。心肌梗死：能缩小梗死范围。不用于冠脉痉挛诱发的变异型心绞痛，因本药可致冠脉收缩。PROP有效剂量个体差异较大，宜从小剂量开始，逐渐加量。久用停药时应逐渐减量，以免导致心绞痛发作加剧或心肌梗死27药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药10.3普萘洛尔与硝酸酯类合用的优缺点

心率心肌收缩性心室容积血压PROP↓↓↑↓

硝酸酯类↑↑↓↓28药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药11钙拮抗剂常用的有：硝苯地平（nifedipine、硝苯吡啶、心痛定）、维拉帕米、地尔硫卓、普尼拉明（prenylamine、双苯丙胺、心可定）哌可昔林（perhexiline，双环己哌啶）苄普地尔bepridil等。29药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药11.1钙拮抗剂抗心绞痛作用降低心肌耗氧量：阻止钙向细胞内流动，阻止胞浆内钙浓度的升高，从而减弱心肌收缩性，减慢心率，松弛血管平滑肌，降低外周阻力，减轻心脏负荷，导致心肌耗氧量减少。松弛冠脉，解除痉挛，增加冠脉流量和侧支循环，改善缺血区的供血供养。对缺血心肌有保护作用：心肌缺血时，细胞内钙超负荷，线粒体钙过多可妨碍ATP的产生，导致细胞死亡。钙拮抗剂因能减少细胞内钙，而保护缺血心肌细胞30药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药11.2钙拮抗剂的临床应用1硝苯地平：对变异型心绞痛最有效，对稳定型心绞痛也有效，对急性心梗，能促进侧支循环，缩小梗死范围，与β受体阻断剂合用有协同作用。2维拉帕米：对变异型和稳定型心绞痛都有较好的疗效，本药与β受体阻断剂都能抑制心肌收缩性和传导性，故合用应非常慎重。地尔硫卓对变异型、不稳定型、稳定型心绞痛都可应用。31药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药11.2钙拮抗剂的临床应用普尼拉明除具有阻止钙内流作用外，还有儿茶酚胺递质耗竭作用，可用于各型心绞痛的治疗。哌可昔林：除具钙拮抗作用外，还有一定的利尿和扩张支气管作用，因而适用于伴有心衰或支气管哮喘的心绞痛患者。32药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药第二节抗动脉粥样硬化药一、影响胆固醇吸收药二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药三、3-羟-3甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂四、其他33药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药1动脉粥样硬化的定义动脉粥样硬化（atherosclerosis）是血管硬化性疾病中常见而最重要的一种，病变主要发生于主动脉，冠状动脉和脑动脉，肾动脉和肠系膜动脉亦有发生。其病理变化累及动脉血管的内膜、内膜下及中层。病变部位有脂质积聚，并侵入细胞内或内膜下细胞间隙，导致平滑肌细胞和结缔组织增生、出血、血栓形成和钙质沉着。由于细胞内、外脂质积聚明显，在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。发生粥样硬化的动脉管壁增厚变硬，弹性减弱，管腔缩小，所支配的器官可发生缺血性病变。34药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药2动脉粥样硬化的发病机制与脂质代谢紊乱和高脂血症有关。血脂包括胆固醇、甘油三脂和磷脂等非水溶性物质。血脂与载脂蛋白结合成复合物—脂蛋白，脂蛋白溶解于血浆，并随血液循环转运至全身。35药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药3人体血浆中脂蛋白分类乳糜微粒（CM，Chylomicrons）极低密度脂蛋白*（VLDL，Very-low-densitylipoproteins）中间型密度脂蛋白（IDL，Intermediate-densitylipoproteins）低密度脂蛋白*（LDL，Low-densitylipoproteins）高密度脂蛋白（HDL，High-densitylipoproteins）不利于动粥的发生。36药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药4高脂蛋白血症的分型及药物疗效分型脂蛋白变化血脂变化安妥明烟酸消胆胺苯扎贝特ⅠCMTC↑TG↑↑↑ⅡaLDLTC↑↑↑TG↑+＋＋＋＋＋＋＋＋ⅡbLDL，VLDLTC↑↑↑TG↑+＋＋＋＋＋＋＋＋ⅢIDLTC↑↑TG↑+++++Ⅳ*VLDLTC↑TG↑↑+++++++ⅤCM，VLDLTC↑TG↑↑++++注：TC：总胆固醇TG：甘油三脂37药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药一、影响胆固醇吸收药考来烯胺cholestyramine（降脂树脂Ⅰ号，消胆胺）是一种强碱性氯离子型阴离子交换树脂。38药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药1考来烯胺的药理作用胆固醇在肝中不断转化为胆酸,随胆汁排入肠腔,参与脂肪的消化吸收。然后大部分胆酸被重吸收,再被利用,形成“肝肠循环”。考来烯胺在胃肠道内不被吸收，却能以其Cl-换取胆酸，与胆酸生成不被吸收的络合物从粪便排出，因此阻断了胆酸的“肝肠循环”。肝中胆酸减少，可促使胆固醇向胆酸转化的限速酶—7-α羟化酶活化，促进胆固醇向胆酸的转化。39药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药1考来烯胺的药理作用胆酸是胆固醇在肠道吸收所必需的因素。胆酸缺乏将抑制外源性胆固醇的摄取。考来烯胺通过促进内源胆固醇的代谢和抑制外源胆固醇的吸收而降低血中LDL和胆固醇的水平。服药4~7d生效，2w内达最大效应。40药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药2考来烯胺的临床应用Ⅱa型高脂血症，动脉粥样硬化，尤其适用于LDL升高的杂合子家族性高胆固醇血症。常与氯贝丁酯合用。用于黄疸时的皮肤瘙痒和治疗洋地黄中毒。41药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药3考来烯胺的不良反应胃肠道反应：恶心、腹胀、便秘等，一般在用药2周后自行消失。偶有腹泻、皮疹及碱性磷酸酶、转氨酶活性增高大剂量可引起脂肪痢。长期应用可影响脂溶性维生素、叶酸及其他一些药物的吸收。42药理学第二十一抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药二影响胆固醇和甘油三酯代谢药氯贝丁酯clofibrate(安妥明