T-SMA 0048-2024 低浓度硫酸阿托品眼用制剂制备规范

CCSC50T/SMA上海市计量协会发布T/SMA0048-2024 2规范性引用文件 3术语和定义 3.1硫酸阿托品 13.2眼用制剂 13.3滴眼剂 23.4眼膏剂 23.5眼膜剂 23.6眼用凝胶剂 23.7药用辅料 24低浓度硫酸阿托品眼用制剂制备的基本要求 34.1生产环境 34.2人员资质 35低浓度硫酸阿托品眼用制剂的制备流程 35.1滴眼剂 35.2眼膏剂 35.3眼膜剂 35.4眼用凝胶剂 36低浓度硫酸阿托品眼用制剂的质检 36.1指标要求 36.2质检方法 47辅料选择 58提高稳定性 69包材要求 6附录A（资料性）低浓度硫酸阿托品不同眼用制剂的特点 7附录B（资料性）儿童用低浓度硫酸阿托品眼用制剂中辅料安全性风险表 8T/SMA0048-2024本文件按照GB/T1.1—2020《标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定起草。请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件由上海市计量协会公共卫生专业委员会提出。本文件由上海市计量协会归口。本文件起草单位：上海市眼病防治中心/上海市眼科医院、上海市医学会、上海市药学会。本文件主要起草人：邹海东、戴锦晖、何鲜桂、陈军、张钜钊、沈阳、李琴、席宇飞。首次承诺执行的单位：上海市眼病防治中心、苏州夏翔生物医药有限公司。本文件2024年10月首次发布。1T/SMA0048-2024低浓度硫酸阿托品眼用制剂制备规范本文件规定了低浓度硫酸阿托品不同眼用剂型的制备基本要求、流程、质检、辅料选择、提高稳定性的方法和包材要求。本文件适用于医疗机构低浓度硫酸阿托品眼用制剂的制备，药品生产商可参照执行。2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。中华人民共和国药典（2020版）二部中华人民共和国药典（2020版）四部3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1硫酸阿托品atropinesulfate分子式是（C17H23NO3）2·H2SO4·H2O为无色结晶或白色结晶性粉末；无臭，在水中极易溶解。[来源：中华人民共和国药典（2020版）二部，品种正文第一部分]3.2眼用制剂ophthalmicpreparation直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。[来源：中华人民共和国药典（2020版）四部，通用技术要求制剂通则]2T/SMA0048-20243.3滴眼剂eyedrops由原料药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。[来源：中华人民共和国药典（2020版）四部，通用技术要求制剂通则]3.4眼膏剂eyeointment由原料药物与适宜基质均匀混合，制成溶液型或混悬型膏状的无菌眼用半固体制剂。[来源：中华人民共和国药典（2020版）四部，通用技术要求制剂通则]3.5眼膜剂eyepellicle由原料药物与高分子聚合物制成的无菌药膜，可置于结膜囊内缓慢释放药物的眼用固体制剂。[来源：中华人民共和国药典（2020版）四部，通用技术要求制剂通则]3.6眼用凝胶剂eyegel原料药物与适宜辅料制成的凝胶状无菌眼用半固体制剂。[来源：中华人民共和国药典（2020版）四部，通用技术要求制剂通则]3.7药用辅料pharmaceuticalexcipients生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分或前体以外，在安全性方面已进行合理的评估，一般包含在药物制剂中的物质。[来源：中华人民共和国药典（2020版）四部，通用技术要求其他通则]3T/SMA0048-20244低浓度硫酸阿托品眼用制剂制备的基本要求4.1生产环境生产过程中保证合格的生产环境，不同的工序在相应级别的洁净区中进行。4.2人员资质有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人可进行药物配置。5低浓度硫酸阿托品眼用制剂的制备流程低浓度硫酸阿托品眼用制剂包括滴眼剂、眼膏剂、眼膜剂、眼用凝胶剂，其特点见附录A。5.1滴眼剂称取原料、辅料，药液配制，过滤除菌，无菌灌装，质检，包装，检验放行。5.2眼膏剂称取原料、辅料，制备眼膏基质，150℃灭菌至少1h，在无菌条件下加入药物（药物不溶时，应预先制成极细粉），无菌灌装，质检，包装，检验放行。5.3眼膜剂称取原料、辅料，制备膜材料溶液，加入药物，脱气泡，涂膜、烘干、脱模、质检、分剂量、灭菌，包装，检验放行。5.4眼用凝胶剂称取原料、辅料，溶胀凝胶基质，加入药物（不溶性药物预先制成极细粉），真空脱气，100℃30min热处理，质检，无菌分装，包装，检验放行。6低浓度硫酸阿托品眼用制剂的质检6.1指标要求滴眼剂的质检指标包括但不限于性状、鉴别、有效药物浓度、pH值、渗透压摩尔浓度、不溶性微粒、可见异物、装量、含量、有关物质、功能性辅料含量、无菌等。4T/SMA0048-2024眼膏剂的质检指标包括但不限于性状、鉴别、含量、金属性异物、装量差异和无菌等。眼膜剂的质检指标包括但不限于性状、鉴别、含量、装量差异和无菌等。眼用凝胶剂的质检指标包括但不限于性状、鉴别、含量、pH值、金属性异物、装量差异和无菌表1质检指标及指标要求有效药物浓度pH值要求pH值应为偏中性，要求为6.0~7.0。渗透压摩尔浓度要求滴眼剂的渗透压应相当于0.6%～1.5%氯化钠注射液的渗透压。可见异物应不含有可见异物。金属性异物含量无菌要求b）抑菌剂可使用季铵盐类、醇类、羟苯酯类和纯6.2质检方法6.2.1性状在自然光下目视检查（避免阳光直射）。6.2.2pH值按照中华人民共和国药典（2020版）四部通则0631pH值测定法检测。6.2.3渗透压摩尔浓度按照中华人民共和国药典（2020版）四部通则0632渗透压摩尔浓度测定法检测。6.2.4不溶性微粒按照中华人民共和国药典（2020版）四部通则0903不溶性微粒检查法第一法检测。5T/SMA0048-20246.2.5可见异物按照中华人民共和国药典（2020版）四部通则0904可见异物检查法第一法检测。6.2.6金属性异物按照中华人民共和国药典（2020版）四部通则0105眼用制剂规定检测。6.2.7装量差异单剂量包装的眼用固体制剂或半固体制剂按照中华人民共和国药典（2020版）四部通则0105眼用制剂规定检测。6.2.8含量按照中华人民共和国药典（2020版）四部通则0512高效液相色谱法或按照中华人民共和国药典（2020版）四部通则0401紫外-可见分光光度法测定。6.2.9有关物质按照中华人民共和国药典（2020版）四部通则0512高效液相色谱法测定。6.2.10功能性辅料按照中华人民共和国药典（2020版）四部测定。6.2.11无菌要求按照中华人民共和国药典（2020版）四部通则1101无菌检查法测定。7辅料选择7.1制备供成年人使用的低浓度硫酸阿托品眼用制剂时，可选择的辅料为pH缓冲调节剂（枸橼酸、枸橼酸钠等）,渗透压调节剂（氯化钠、甘露醇等）以及适当的稳定剂等；眼膏剂常用的基质为羊毛脂、凡士林等；眼膜剂常用的成膜材料为聚乙烯醇、聚维酮等；眼用凝胶剂常用的卡波姆、羟甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。7.2制备供儿童使用的低浓度硫酸阿托品眼用制剂时，应尽量避免使用硼酸、硼酸盐、环糊精及有机汞（如硫柳汞、苯汞硝酸/醋酸/硼酸盐）等，见附录B。6T/SMA0048-20248提高稳定性宜采取包括但不限于以下三种方法提高硫酸阿托品眼用制剂稳定性：a）在制剂中加入稳定剂/络合剂；b）将低浓度硫酸阿托品制备成固体如冻干产品，使用前用复溶稀释剂溶解得到接近生理pH值的低浓度硫酸阿托品滴眼液；c）冷藏保存。9包材要求低浓度硫酸阿托品滴眼液包装材料宜使用低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶或聚丙烯药用滴眼剂瓶。T/SMA0048-2024（资料性）低浓度硫酸阿托品不同眼用制剂的特点表A.1给出了低浓度硫酸阿托品不用眼用制剂的特点。表A.1低浓度硫酸阿托品不用眼内制剂的特点使用方便、刺激性较小、患者管经粘膜吸收引起副作用的风险。通过优化制剂处方或掌握正确的使用方法（如滴眼后按压内眦5分钟）可有效延长滴眼剂在眼内的滞留时间，减少粘膜吸收，从而达到在眼内滞留时间较长，药物吸可减缓药物释放速度，降低给具有一定的黏度，能够延长药物的释放时间，