第一章-制药工艺学绪论(Introduction)

制药工艺学本课程是制药专业的主干课程，希望大家能够认真学习。参考教材：

1元英进《制药工艺学》北京：化学工业出版社2007

2赵临襄《化学制药工艺学》北京：中国医药科技出版社2003第一节制药工业的发展

制药工业（pharmaceuticalindustry）的历史大约70多年，目前全世界制药企业超过10000家，生产制造5000多种药物，其中约100家为跨国公司。现代制药工业的发展可追溯到19和20世纪之交，那时只有4种药物：洋地黄用于治疗各种心血管疾病，奎宁用于治疗疟疾，吐根属植物提取物（活性成分为生物碱）用于治疗痢疾，水银用于治疗梅毒，但当时缺乏安全性和有效性。随着生物学和有机化学的发展，能人工合成某些药物，如阿司匹林，从而诞生了化学制药公司，制药工业的发展19世纪末成立了Bayer和Hoechst公司。20世纪30年代，制药工业才开始大发展，发现并能化学合成磺胺类药物，用于治疗细菌性感染。20世纪40年代大规模生产青霉素，建立了很多现代领头制药企业，如EliLilly、Wellcome、Glaxo、Roche等。20世纪70年代以后，出现现代生物技术制药公司。世界制药行业具有以下特征

（1）并购风云不断，重组形成更大集团，强强联合优势互补，战略性驱动，企业经营的专业化，企业间的合作。并购数量增加，药品生产的集中度不断提高。（2）研发费用持续上升，投入继续增大，国际10大制药公司的年均投入占销售额的16％左右。1个新药的研发费用约8－10亿美元，但新药批准上市的数目在下降。研发的难度越来越大，新产品是行业的希望。

世界制药行业具有以下特征（3）重磅炸弹药物数目持续增加，从1995年到2004年，增长了近4倍。跨国公司更多依赖于重磅炸弹药物，是企业的主要利润来源。

（4）生物技术药物异军突起。20世纪80年代以前是治疗性药物，20世纪90年代是改善生命质量的药物，而进入21世纪，将是靶向的蛋白质、多肽和核酸类治疗性药物。

和人类生活休戚相关的，长盛不衰，长期高速发展的工业。以新药研究与开发为基础的工业。利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业新药研究开发竞争加剧。

化学制药工业、中药工业、生物制药工业、医疗器械工业、制药机械工业、医用材料及医疗用品制造工业、其他工业。制药行业世界医药产业发展趋势2002年全球药品药品市场4000—4060亿元销售额年均增长7%2010年

6800—7200亿元今后5年中国平均年复合增长率达到12.4%

全球平均年复合增长率达到8%21世纪药业三大新兴市场天然药品、生物药品、非处方药三分天下

全世界药品销售额中国制药工业的发展

中国制药工业的发展经历了从药店到厂房，再到现代化企业和集团的过程，由于制药行业的特点，决定了将永远是不断重组和兼并的发展过程。中国制药工业的发展

20世纪20～30年代，上海、广州是我国近代制药工业的发祥地，虽得到一定的发展，受到连年的战争和帝国主义的控制，人才匮乏、化学工业与机械工业薄弱等因素，制药工业十分落后。只有少数中小型制药厂，生产品种少。而且以制剂生产为主，原料药的制造很少。生产厂规模不大，设备简陋，资金很少，产品单一。中国制药工业的发展1949年新中国成立初期，重视医药工业的发展，确定了“以发展原料药为主”的方针。同时，积极发展药物制剂生产。1951年试制出第一批结晶青霉素，1958年，以生产抗生素为主的华北制药厂建成投产，抗疟药物氯喹、伯喹和乙胺嘧啶相继合成并投产1960年建成太原制药厂投产磺胺药。合霉素、氯霉素、磺胺药等原料药生产车间相继建成投产，摆脱进口局面。生化原料药胰岛素、胃蛋白酶、人造牛黄、胆固醇等相继生产。中国制药工业的发展

20世纪60－70年代，半合成抗生素尤其是β-内酰胺类抗生素的研究发展十分迅速，半合成的青霉素类品种增加到十几种。合成了很多抗疟疾药物。甾体工业已发展到相当规模，改进工艺，增加品种，提高产量。在地方病用药、抗肿瘤药物、维生素类、心血管类、神经系统药的合成研究或结构改造上都得到了很大发展

20世纪80年代后，走上了按正规制药工业管理和发展的道路。

中国制药工业的现状1、全国现有医药工业生产企业3830家批发企业1.6万多家药品零售企业11.6万多家2、规模小，低水平重复（年营业额超过2000万元的不足400家）3、技术和管理水平不高，新药研究开发投入少4、国产药品市场占有率逐年下降国产药品市场占有率47%

三资企业药品占有率30%

进口药品占有率23%

中国制药工业的现状2004年，化学制药企业2000家左右，其中化学原料药864家，化学制剂1057家，中药企业1000多家。在2004年医药行业工业总产值中，化学制药在医药工业中保持主导地位。化学制药占53.81%，中药制药占26.86%，生物制药占6.4%，医疗器械占8.32%，其他占4.62%。

化学原料药是中国医药行业的优势品种，中国现已成为世界原料药第二大生产国，青霉素及内酰胺类药物和维生素的最大生产国和出口国。

医药产品结构国际制药业销售以专利药为主体，中国正处于从仿制向创新为主体转换的关键阶段。从中国医药产业的产品结构看，以占制药工业55%的化学药为例，中国具有自主知识产权的创新药仅占约3%。生产化学原料药近1500种，总产量80万吨，位居世界第2。创新药物研究---发展的必然结果

加大制药的科研开发投入，研究并拥有自主知识产权的药物和技术。我国现有常用西药4000多种，其中97％属于仿制国外产品或进口药。化学制药须从仿制变为创新，摆脱简单仿制国外产品的局面，建立新药创制和相关技术创新的机制。第二节新药研究与开发药品（drug,medicine,Formulatedmedicine)药品是用于预防、治疗、诊断人的疾病，并制成适合临床应用剂型，规定有适应证、用法和用量的特殊商品。常用的药品包括中药、化学药品及生物制品，例如中成药、抗生素、生化药品、避孕药、保健药品、放射性药品、血清疫苗、血液制剂和诊断药品等。

新药未曾在中国境内上市销售的药品我国未生产过的药品已生产的药品改变给药途径，改变适应症，改变剂型属于新药管理我国去年批准的新药1113个，与同期美国FDA批准的81个新药相比还是远远高出。这并非由于我国在新药研发上有什么突飞猛进，只不过双方对新药的概念有不同定义。在我国，新药是指我国未生产过的药品。对于已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，也按新药管理。而美国FDA的新药申请，则不包括更改剂型等所谓“新药”。国家药监局每年批准上万“新药”引来哄笑在不久前召开的一次新药研发高峰论谈上，当演讲人提到中国食品药品监管局(SFDA)一年能批上万个新药，而美国FDA每年只批几十个新药时，台上台下不约而同地发出了一阵哄笑。

近年来，国家多次大幅度强行降低药品价格，企业利润一缩再缩。而根据有关规定，只有政府定价以外的药品才由经营者自行定价，因此拿到了“新药”批文就等于获得了单独定价的权力，药企自然对新药批文趋之若鹜。新药批文于是成了具有点石成金效果的宝物。“换汤不换药”的药品，一旦得到新药批文，便可自行定价，较原价翻个几倍几十倍，赚个盆满钵满。于是一些药商为了尽快拿到批文，不惜弄虚作假、重金“攻关”。没有哪个国家像中国一样有4000多家药品生产企业，医药最发达的美国，也仅仅200多家。这些企业要生存，就要把生产的药品卖出去。如果审批不通过，企业没有药品可卖，那就只能关门。

新药分类中药西药生物制品药用辅料西药第一类我国创制的原料药及其制剂第二类国内国外已批准生产，但未列入一国药典的原料药及其制剂第三类西药复方制剂，中药复方制剂第四类天然药物中已知有效单体用合成或半合成方法制取者第五类增加适应症的药品新药研究与开发的主要内容1）原创性新药研究开发，创制新颖的化学结构的新化学本体（NewChemicalEntityNCE）。2）模仿性（me－too）新药创制，即在不侵犯别人知识产权的情况下，对新出现的、很成功的突破性新药进行较大的化学结构改造，寻求作用机理相同或相似，并具有某些优点的新化合物。3）已知药物的化学结构修饰以及单一对映体或异构体的研究和开发（延伸性研究开发）。4）应用生物技术开发新的生化药物。5）现有药物的药剂学研究开发。6)新技术路线和新工艺的研究开发。

新药的来源从天然产物中发现新药从植物中发现新药

从微生物中发现新药从植物中发现新药植物药理作用有效成分或先导物结构改造产物古柯局部麻醉可卡因普鲁卡因颠茄解痉等阿托品溴甲阿托品罂粟镇痛吗啡哌替啶金鸡纳抗疟奎宁氯喹，伯氨喹青蒿抗疟青蒿素蒿甲醚，青蒿琥酯鬼臼抗肿瘤鬼臼毒素依托泊甙红豆杉抗肿瘤紫杉醇多西紫杉古柯可卡因普鲁卡因局麻药，简化了结构，没有成瘾性，其盐酸盐可溶于水

黄花蒿青蒿素黄花蒿青蒿素(3)蒿甲醚(4)，蒿乙醚(5)和蒿琥酯(6)增强抗疟作用，脂溶性或水溶性好

红豆杉树皮紫杉醇紫杉醇在数种红豆杉属植物中的含量很低，<0.02%；而且树皮剥去后不能再生紫杉醇的水溶性（0.03mg/ml）很差，难以制成合适的制剂

中药八角--莽草酸--达菲中国种植的中药八角被发现是世界上对抗禽流感的唯一良方。八角又名大茴香，是木兰科期莽草属树的果实，形若星状，因而得名。八角果实内含莽草酸成分，莽草酸是制造世界上唯一能抑制禽流感药物达菲的原料。禽流感及达菲禽流感席卷全球人感染死亡率高各国政府高度重视禽流感病毒H1N5型

八角与莽草酸

ShikimicAcid，分子量174.15

分子式C7H10O5；熔点185℃~187℃

旋光度-180°

莽草酸具有有抗炎、镇痛作用，莽草酸还可作为抗病毒和抗癌药物中间体。

从微生物中发现新药Fleming发现青霉素Brotzu发现头孢菌素硫霉素

从微生物中发现新药青霉菌

美伐他汀(12)半合成药物－－辛伐他汀(13)营诺卡菌普伐他汀钠(14)

从微生物中发现新药活性强的全合成HMGCoA还原酶抑制剂氟伐他汀钠,阿托伐他汀钙

从化工产品中发现新药从染料中发现磺胺从磺胺药的副作用发现利尿药从磺胺药的副作用发现降糖药氯喹的合成工艺研究发现抗菌药从染料中发现磺胺百浪多息磺胺Domagk获得诺贝尔奖20多个磺胺药上市开辟了化学治疗的新纪元作用机理:抗叶酸代谢

磺胺药物的副作用

小便中Na+、K+和pH都高于正常值低血糖

从磺胺药的副作用发现利尿药尿中Na+、K+和pH高肾碳酸酐酶受到抑制磺酰胺类碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺和双氯非那胺利尿药，也可用于青光眼以控制眼内压

从磺胺药的副作用发现降糖药副作用：低血糖

机理：促进胰岛释放胰岛素发现：磺酰脲类降糖药如甲苯磺丁脲

氯喹合成工艺研究发现抗菌药

副产物22

第一代喹诺酮抗菌药萘啶酸

诺氟沙星等氟喹诺酮

新药研发历程发现活性化合物药效学毒理学药代动力学I期临床II期临床III期临床上市临床前研究

临床研究

10~15年，2～5亿美元

临床前研究

药学研究:原料药和制剂药理学研究：药效学，药物作用机理

毒理学研究：安全药理学，亚急性毒性，长期毒理学研究，三致（致突变，致畸，致癌）试验，特殊毒性研究药物代谢动力学研究：吸收，分布，代谢，排泄

药学研究:原料药合成工艺

质量标准稳定性合成工艺新药的研发是多学科合作的系统工程化学家若不能提供合格样品，其他专业将是“巧妇难为无米之炊”合成工艺是重中之重,它自始至终贯穿于整个新药研发过程，乃至上市后的大规模生产合成工艺新药发现：仅需数mg，对合成方法的要求是简便易行，注重的是样品合成的速度和样品库的大小以及化学结构的多样性研发的中期：需数kg，需要深入研究合成工艺，甚至重新设计合成路线，上市：吨位的生产规模，由工厂完成药学研究:制剂使化合物变为药物的关键

药物的理化性质如药物粒径，密度，晶型，酸碱度，溶解度等

给药途径和剂型，生物利用度，制剂的制备工艺

质量标准评价新药三原则：安全,有效,质量可控有效成分的含量可能存在的杂质:如有关物质，水分，残留有机溶剂，无机盐，重金属等UnitedStatesPharmacopoeiaandNationalFormulary2002,USP25-NF20

中华人民共和国药典

质量标准新药的发现:仅要求用核磁共振(NMR)，质谱(MS)和元素分析等方法确证新化合物的结构研发的中期:除了化学结构确证外，还必须按药典的要求，制订研究用样品（药品）的质量标准草案稳定性影响因素试验稳定性加速试验长期稳定性试验

临床研究

临床研究共分四期I期临床试验是初步的临床药理学人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，提供给药方案。II期临床试验是随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，确定剂量。Ⅲ期临床试验是扩大的临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性。Ⅳ期临床试验是新药上市后监测，在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。现代新药开发，一条漫长的通路发现探索研究充分研究注册大量候选药物的合成项目组与计划化合物合成早期案例性研究候选化合物制剂开发动物安全性研究筛选健康志愿者研究I期候选药物测试300-10,000患者(III期)100-300患者研究(II期)临床数据分析R&D之路，有多少能走到最后？临床前药理学临床前安全性数以百万计筛选药物想法药物11-15Years1-2产品发现探索研究充分研究I期015510临床药理学与安全性~100开发方法II期III期新药注册:政府管理机构和法律美国:FoodandDrugAdministration中国:国家食品和药品监督管理局

《中华人民共和国药品管理法》“药品注册管理办法”，2005年5月1日实施新药注册药物临床研究必须经国家食品和药品监督管理局批准后才可实施

只有在获得国家食品和药品监督管理局颁发的新药证书和药品批准文号后，该药品才可以销售

某厂欲仿制新药××××，请你进行初步的文献调查，你如何开始？

第三节我国制药工业的展望制药行业是一个集约化、国际化程度极高的产业。国外公司在中国设立研发机构，并把生产制造中心向中国转移。中国医药市场今后5年内将以15％～20％的速度发展，到2010年将达到240亿美元，成为继美国、日本、德国和法国之后的世界第5大医药市场。2020年将达到1200亿美元，超过美国成为全球第一大市场。从制药业各子行业看，未来5～10年期间，我国医药市场将继续保持以化学药为主，生物技术制药已经成为制药行业的新领域，天然提取制药有很大发展空间。创新药物研究

加大制药的科研开发投入，研究并拥有自主知识产权的药物和技术。我国现有常用西药4000多种，其中97％属于仿制国外产品或进口药。化学制药须从仿制变为创新，摆脱简单仿制国外产品的局面，建立新药创制和相关技术创新的机制。发展方向制药工艺新技术及其改造

应用现代科学技术改造我国传统的医药工业，使我国制药行业的经济实现由速度型向效益型、由粗放型向集约型的根本转变，用先进的制造技术进行药物生产。

加强生物技术制药的研究

改造和构建抗生素、维生素、氨基酸等药物生产新菌种，提高发酵水平，降低消耗，提高生产效益。把固定化技术与生物转化相结合，研究大规模半合成抗生素的生产工艺技术，应用现代生产技术生产高效低毒的广谱抗生素。应用微生物转化法与酶固定化技术发展氨基酸工业和开发甾体激素，并对现在传统生产工艺进行改造。手性化合物的研究目前世界上正在开发的新药中，手性化合物约占70％，正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验的药物中，80%为单一异构体。手性药物技术、反应合成与分离的耦合、化学与生物技术融合正成为新一代的制药技术。加强环境保护与质量意识。原料药的生产的主流将继续，但要抓住高端原料药的竞争。研究和推行清洁工艺，推行清洁生产，控制污染总量。提高化学药物的合成药水平，特别是提高化工中间体的合成药技术。为什么一些科研成果只能成为礼品和展品？工艺研究对社会的作用有那些？

第四节

制药工艺学

制药工艺学是研究药物的工业生产过程共性规律及其应用，包括制备原理、工艺路线、质量控制。制药工艺作为把药物产品化的一种技术过程，贯穿于药物研发的整个过程，是现代医药行业的关键技术领域。制药工艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。因此，学习掌握制药工艺学具有重要意义。

制药工艺的类别根据药物生产过程，把制药工艺过程分为4类，生物技术制药工艺学化学制药工艺学中药制药工艺学制剂工艺学生物技术制药工艺

以生物体和生物反应过程为基础，依赖于生物机体或细胞的生长繁殖及其代谢过程，利用工程学原理和方法对实验室所取得的药物研究成果进行开发放大，在反应器内进行生物反应合成，进而生产制造出商品化药物。细胞生长和药物生产与培养条件之间的相互关系是过程优化的理论基础。

生物技术制药工艺分为上下游过程。上游过程是以生物材料为核心，目的在于获得药物，包括药物研发、细胞培养工艺、放大及大规模细胞培养研究等。下游过程是以目标药物后处理为核心，属于生物分离过程，包括药物的提取、分离、精制工艺，药物产品的检测及质量保证等。生物制药技术的学科基础包括生物化学、分子生物学、免疫学、酶学、细胞生物学、微生物学等多门学科，为药物表达和分离纯化提供方法和原理。中药制药工艺，研究中药制备的操作过程和工艺路线的选择；药物制剂工艺，各种制剂的制备工艺及新型制剂的工艺研究。

化学制药工艺学

化学制药工艺学是研究药物合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学。

研究对象：合成路线、工艺原理、工业生产过程

化学制药工业的特点

品种多，更新速度快生产工艺复杂，需要原材料多，且产量不大产品质量要求严格大多采用间歇式生产方式原材料和中间体不少是易燃易爆有毒的三废多，成分复杂，严重危害环境化学合成制药技术发展

全合成制药

现代制药工业始于19世纪，染料化学工业的发展和化学治疗学说的创立，人们对大量的化工中间体和副产物进行了药理活性研究，药物合成突破了仿制和改造天然药物的范围，转向合成与天然产物完全无关的人工合成药物，如扑热息痛、磺胺类药物，开创了化学合成制药。

20世纪初期，化学药品大多是在德国。金黄色物质、吖啶类和偶氮染料(Azodyes)抗菌活性的研究，磺胺染料的合成，理化性质和构效关系的研究，总结出了磺胺类药物的结构与抑菌活性的关系，并由此开发出了数十个临床应用的磺胺药。磺胺类药物的问世在化学合成药及其临床治疗上具有里程碑的意义，极大地推进了现代医药工业的发展。20世纪30年代以后，全合成得到大发展，激素类药物、维生素C等相继合成，实现了工业化生产。化学合成制药技术发展半合成制药

20世纪60年代新型半合成抗生素工业崛起，获得了青霉素的母核6-氨基青霉烷酸并研究了半合成青霉素和头孢菌素C，得到了耐酸、耐酶、对耐药菌株有效的广谱青霉素，进入了用化学方法对已有的抗生素进行化学结构改造的新时期，开辟了抗生素研制的新途径。

20世纪70年代，随着新的有机合成试剂、新的合成技术、新的化学反应的不断得到应用，促进了药物合成的发展，使合成药物的品种和产量迅速增长，生产规模日益扩大。出现的一系列钙拮抗剂、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和3-羟基-3-甲