麻醉药理学 骨骼肌松弛药及其拮抗药

第七章

骨骼肌松弛药及其拮抗药教学大纲要求掌握：肌松药分类、作用原理、特点，临床应用及原则。琥珀胆碱、罗库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵的主要特点熟悉：

肌松药的影响因素、理想条件了解：

其他肌松药的药理作用及药代学特点中枢神经系统运动神经交感神经副交感神经骨骼肌心血管腺体、心

——代表胆碱能神经纤维代表去甲肾上腺素能神经纤维

NN-R阻滞药：神经节阻滞药NM-R阻滞药：骨骼肌松弛药NN-R阻滞药＝N1-R阻滞药NM-R阻滞药＝N2-R阻滞药肌松药出现前

深麻醉

呼吸循环代谢抑制

苏醒缓慢老年危重病人

Jan23，1942

肌松药首次临床应用

-Griffth&Johnson-HomeopathicHospital

加拿大蒙特利尔现代麻醉新纪元

深肌松浅麻醉

高危病人高龄病人复杂心脏手术器官移植手术

CompanyLogo箭毒的发现1516年意大利传教士Anghera首先描述了南美印地安人使用箭毒。德国化学家Boehm根据箭毒的不同配制和储存方法,将其分为筒箭毒和葫芦箭毒。

CompanyLogo肌松药的发展历程筒箭毒碱1942潘库溴铵1972阿曲库铵1983维库溴铵1984杜什库铵19911992美维库铵哌库溴铵1991罗库溴铵19941995顺-阿曲库铵MurrayMJetal,CritCareMed2002;30(1):142-156.代表苄异喹啉类代表甾体类第一节概述1、与骨骼肌神经肌接头的运动终板上N2-R选择性结合，暂时阻碍神经肌接头处神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛2、根据作用机制可分为：去极化肌松药(depolarizingmuscularrelaxants),如琥珀胆碱非去极化型(nondepolarizingmuscularrelaxants),如箭毒等按时效分为：超短效；短效；中效；长效按化学结构：甾类；苄异喹啉类神经肌肉接头模拟图

接头前膜组成接头间隙接头后膜(一)神经-肌肉接头的结构运动终板的特征：①特化的肌膜，厚，形成许多皱襞③表面存在大量胆碱酯酶②存在大量烟碱型受体，能与ACh特异性结合AcetylcholineSynthesis&storageMobilizationReleaseAch产生、释放与合成1．神经-肌肉接头兴奋传递过程运动神经元兴奋，末梢去极化接头前膜Ca2+通道开放，Ca2+内流囊泡向前膜内侧面靠拢、融合、破裂囊泡内ACh释放并与后膜ACh受体结合后膜Na＋内流、K＋外流形成终板电位（end-platepotential，EPP）邻接肌细胞膜产生动作电位（AP）N2胆碱能受体RESTINGSTATE:uppergateclosedlowergateopenDEPOLARIZATIONuppergateopenlowergateclosessoonafteruppergateopensN2胆碱能受体NicotinicReceptoratadultNMJAChAlphaAlphaEpsilon/GammaDeltaBetaIonChannelAChInfetal&denervatedreceptors:GammareplacesEpsilonSodiumchannelNa=V=TRestingActiveInactiveSodiumchannelNa=V=TRestingActiveInactiveSodiumchannelNa=V=TRestingActiveInactive二、几个名词1、去极化阻滞：药物与N2-R结合激动N2-R，产生持续性去极化，肌肉由兴奋转入抑制，且防碍递质（ACh）的作用（受体构型改变，离子通道开放）。

表现为有肌束收缩几个名词2、脱敏感阻滞：去极化肌松药与N2-R结合产生持续性去极化，受体敏感性下降或D-R复合物解离减慢，肌松（受体构型不变，离子通道不开放）

产生原因：去极化肌松药用量过大，给药时间过长，伍用药物等3、非去极化阻滞：即阻滞药。药物与受体结合不产生效应，但防碍递质（ACh）与N2-R结合（受体构型不变，离子通道不开放）几个名词4、四个成串刺激(TOF)：2Hz,波宽0.2～0.3ms5、强直刺激：50Hz6、单刺激：1Hz7、ED95（肌松药等效强度指标）：指在N2O、巴比妥类和阿片类药物平衡麻醉时，肌松药抑制单刺激肌颤搐95%的药量肌松药的药效动力学1、不同部位的骨骼肌对肌松药敏感性不同颜面肌（眼睑、眼球外肌），喉颈肌，上、下肢呼吸肌（肋间、膈肌），最后松驰最早恢复2、监测：刺激尺神经引起的拇内收肌的收缩3、NN-R、M-R有作用（分子结构与ACh相似）

非去极化肌松药：苄异喹啉类：促进组胺释放甾类：抗迷走神经作用Typesofblock受体阻断比例与肌松效果受体安全限理论

PatonWard1967

抑制>78%抽搐反应消失>91%冰山理论

WardWard

颤搐反应75%强直反应50%

100Hz肌松药的药代动力学季铵盐:口服难吸收，不易通过血-脑屏障分布：细胞外液，VB＝0.2～0.3L/kg，呈二室模型消除：主要经肾排泄（无重吸收）:泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵（长效药）主要经肝、胆消除:罗库溴铵、维库溴铵(40～70%)（中）Hofmann消除：不依赖肝、肾的消除；季铵化合物在碱性介质中去掉β位的H，α位C-N断裂的降解（阿曲库铵，顺式阿曲库铵）（中）主要经假性chE：米库氯胺（另外可能细胞摄取）（短）琥珀胆碱（短）T½＝2～4minPharmacologicvariables

Definitions

Onset

0100255075RecoveryIndexTimeto25%recoveryTimeto95%recovery临床应用

用于气管插管麻醉中肌松的维持用于复合麻醉用于控制严重惊厥，强直第二节去极化肌松药【特点】1、N2-R的激动剂，受体亲和力大于Ach，且解离慢，持续去极化2、首次注射肌松前一般有肌纤维成束收缩3、对强直刺激或TOF肌颤搐不出现衰减，T4:T1＞0.94、对强直刺激后单刺激肌颤搐不出现易化5、为非去极化肌松药可拮抗，但为抗AChE药增强6、剂量过大，长时间用药可出现脱敏感阻滞（Ⅱ相阻滞）,T4:T1≤0.7或≤0.5琥珀胆碱

（succinycholine、司可林）1、两分子ACh组成，去极化肌松药，对N2-R亲和力＞ACh，持续去极化2、具有去极化肌松药的特点:起效快、维持时间短3、被血浆假性chE水解，T½

β＝2～4min，代谢产物

琥珀酰单胆碱肌松作用弱，但作用时间长4、输注50～100μg/kg·min30～60min可产生快速耐受5、儿童、婴幼儿相对不敏感，用量要大【不良反应及并发症】1、Ⅱ相阻滞：剂量过大，假性chE异常，重症肌无力，电解质紊乱，合用普鲁卡因、利多卡因、安氟醚、已芴溴铵等2、心血管：激动M-R及NN-R、窦性心动过缓、结性心律、心室逸搏、心搏骤停，阿托品可预防3、高血钾：去极化结果,产生心律紊乱、心脏停搏4、肌纤维成束收缩5、眼内压升高：眼外肌收缩，脉络膜血管扩张6、颅内压升高：时间短暂、已升高时应注意7、胃内压升高：反流误吸8、术后肌痛：9、恶性高热：与遗传有关，多见与氟烷合用者。下颌不松、高热、肌僵硬、心律失常、酸中毒、肾衰等(丹曲林)10、类过敏反应：组胺释放，Bp↓，支气管痉挛等第三节非去极化肌松药【特点】1、N2-R的阻滞剂2、肌松前无肌纤维成束收缩3、给予强直刺激或TOF、肌颤搐出现衰减4、对给予强直刺激后单刺激肌颤搐出现易化5、其肌松作用可被ACh抑制药所拮抗，对去极化肌松药有一定的拮抗作用【分类】作用时间：短时效：米库氯铵中时效：维库、罗库溴铵、阿曲库铵长时效：泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵化构：甾类：维库、罗库、哌库溴铵苄异喹啉：顺式、阿曲库铵、多库、米库氯铵长时效：泮库溴铵（pancuronium、本可松）甾类强度是筒箭毒的5倍，ED95为0.07mg/kg无组胺释放作用抗迷走和CA释放作用：尤其大剂量，心动过速、心肌缺血者禁用静脉注射90s即可插管，恢复指数为25min主要经肾、肝、胆消除，代谢产物3-OH化合物作用较强禁忌症：高血压、心动过速、心肌缺血注：恢复指数：肌松消退中肌颤搐幅度由25%到75%的时间长时效：多库氯铵（doxacurinum)苄异喹啉类目前最强的一个肌松药ED950.03mg/kg主要经肾排泄，几乎不被代谢，肾功能影响无组胺释放，无心血管不良反应，适用于心肌缺血病人中时效：维库溴铵（vecuronium

）

又名“万可松、去甲本可松”化构与泮库溴铵相似，甾类，A环上季铵去甲基，起效增快，作用增强，肝摄取增加无抗迷走和组胺释放，适用于心肌缺血病人主要在肝消除，梗塞性黄疸及肝硬化病人作用延长肾功能衰竭病人可以使用（有肝代偿）肝代谢产物3-OH化合物肌松作用强ED95为0.05mg/kg，起效4～6min，恢复指数10～15min与β-阻滞药、钙通道阻滞药合用易引起心动过缓、停搏中时效：阿曲库铵（Atracurium，卡肌宁、

阿屈可林）苄异喹啉类组胺释放，大剂量时可致Bp↓HR↑，支气管痉挛2/3为酯酶代谢，1/3为Hofmann消除，反复用药无蓄积酶代谢产物N-甲四氢罂粟碱有CNS兴奋作用，使氟烷麻醉变浅ED95为0.2mg/kg，恢复指数10～15min适用于：肝肾功能不全、嗜铬细胞瘤、体外循环和门诊手术顺式阿曲库铵阿曲库铵10个异构物之一，强度增加4倍ED95为0.05mg·kg-1恢复指数不受给药总量及方式的影响消除主要通过Hofmann消除组胺释放减少，主要代谢产物N-甲四氢罂粟碱也减少临床基本已全面取代阿曲库铵属于甾类中时效肌松药，新近用于临床肌松作用快，弱，短（强度相当于万可松的1/7，时效为其2/3不释放组胺，对心血管无明显影作用肝消除为主，其次为肾消除适用于禁用琥珀胆碱作气管插管的病例罗库溴铵（Rocurorium)短时效：米库氯铵（mivacurium）苄异喹啉类，又称“美维松”血浆chE代谢，T½

β＝2min，血浆chE异常者（包括肝、肾功能衰竭）影响代谢大剂量可致组胺释放（与阿曲库铵相似）ED95为0.08mg/kg，起效3～6min，恢复指数6～8min术后肌张力恢复快理想肌松药具备的条件作用机制为非去极化型肌松作用起效迅速，且很快达最大效应作用消退，神经接头传递能迅速恢复正常消除应不依赖于机体器官，如肝，肾等反复应用无蓄积性和耐受性其代谢产物无肌松作用和不良反应有合适的拮抗药作用强度高，无组胺释放作用，对心血管系统无不良作用第四节肌松药的拮抗药一、抗chE药（新斯的明等）二、钾通道阻滞药（4-氨基吡啶）阻滞钾外流，APD延长，Ca2+内流增加，Ach释放↑特异性不高，不良反应多目前中医研究发现芍药也是钾通道阻滞剂。

环糊精（Sugammadex，Org25969）一种经修饰的γ－环糊精，合成性环糊精为基质的宿主的分子。呈水溶性，亲脂核心和亲水外端亲脂内心环糊精包裹外来分子形成宿主－外来分子融和复合物

分子结构的孔径深度正适合包裹罗库溴铵的四个疏水甾体环，罗库溴铵的正四价氮和Sugammadex的负价羧基形成静电反应，以1:1形成稳定紧密复合物阻碍甾体类肌松药神经肌接头处的功能罗库溴铵特异拮抗药SugammadexORG25969对氨基甾类肌松药高度亲合力稳定复合物迅速完全拮抗深阻滞独立于酸碱状态不代谢肾排除Mg2+抗菌素无再阻滞对血压心率无影响阿曲库铵米伐库铵作用不受影响静脉注射罗库溴铵0.6静脉注射罗库溴铵0.6mg/kg和

ORG25969表：非去极化肌松药和去极化肌松药的特点比较非去极化肌松药去极化肌松药Ⅰ相Ⅱ相N2－R拮抗激动肌颤无有-强直性衰减有无有强直后易化有无