HRMA-肝癌 CoreSlides-肝癌围术期的治疗进展

肝癌围术期治疗进展原发性肝癌诊疗规范（2011年版）原发性肝癌诊疗规范（2017年版）原发性肝癌诊疗规范（2019年版）原发性肝癌诊疗指南（2022年版）原发性肝癌诊疗指南/yzygj/s7659/202201/a01ceb75c62b486fa459e36ba0fdfdbc.shtmlCNLC诊治路径原发性肝癌诊疗指南（2022年版）BCLC分期ReigMetal,Journalofhepatology,2021肝癌切除术的发展史19世纪1910s1950s1970s1990s2000s2010s2001发表首项术后化疗Meta分析，并不能获得长期生存获益微创外科手术，丰富了外科的内涵，适应症把握和安全性得到了进一步保障1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术1891年，Luke成功地从肝左叶切除一例带蒂的恶性肿瘤20世纪50年代初，分清了肝脏内部的管道系统AFP用于临床，得以早期发现HCC，小肝癌的手术治疗取得了辉煌成就2014年STORM研究失败，索拉非尼并不能延迟肝癌复发,NCCN指南不推荐索拉非尼用于术后辅助治疗肝切除术小HCC切除术后辅助治疗1899年，William报告3例成功的肝切除术病例1911年，Wendel报告切除肝右叶肿瘤2020s对伴有复发高危因素患者，CNLC和CSCO指南推荐TACE、抗病毒治疗、免疫调理治疗以及索拉非尼单药或者联合化疗用于术后辅助治疗。免疫治疗时代来临，辅助治疗领域开始大规模布局；新辅助领域开始探索；肝癌转化治疗概念提出。围术期治疗射频消融术目录010203肝癌辅助治疗研究进展肝癌新辅助治疗研究进展肝癌转化治疗研究进展01肝癌辅助治疗研究进展肝癌术后辅助治疗的临床需求肝癌术后复发率高，是阻碍肝癌患者获得长期生存的重要原因：肝癌切除术后3年和5年复发率分别高达50%和70%，严重阻碍肝癌患者获得长期生存1-2

。肝癌术后辅助治疗现状：有进展，无标准，临床需求未满足现有研究数据有限：两项随机对照研究证实术后辅助TACE可减少复发，具有临床获益3-4；仅有部分小样本研究探索FOLFOX4方案用于肝癌术后辅助化疗取得了阳性结果5-9；索拉非尼用于肝癌术后辅助治疗的大样本III期临床研究（STORM研究）结果为阴性10。减少复发率提高生存率LancetOncol.2015Oct;16(13):1344-54.《肝癌患者术后生存的影响因素分析OncolProg,2019,17(23)ClinCancerRes.2018May1;24(9):2074-2081.Wei

et

al.CancerCommun(2018)38:61陈捷，陈涛，刘建平，等．岭南现代临床外科，２０１１，１１（２）：９３‐９７．李科，马国安，孔轶．临床应用研究论著，２０１２，１９（１７）：１３４７‐１３４９．丁德权，曹齐生，何昌霞，等．安徽医药，２０１３，１７（８）：１３８８‐１３９１．李东升，吴光兴，陈德雄，等．中国实用医药，２０１４，９（１５）：１３‐１５．李斯锐，吴宁，林福煌．世界华人消化杂志，２０１２，２０（１５）：１３５４‐１３５８WorldJHepatol2016August18;8(23):957-960．肝癌术后辅助治疗目前尚无公认的肝癌辅助治疗方案：国外指南【2020AASLD、2018EASL、2020NCCN】：尚无明确的肝癌术后辅助治疗方案推荐；国内指南：2020CSCO：推荐辅助TACE（2A类证据）。2022CNLC：术后TACE（证据等级1，推荐A）CSCO原发性肝癌诊疗指南2020原发性肝癌诊疗规范（2019年版）索拉非尼vs.安慰剂-STORM研究主要入组标准

≥18岁；根据临床指南确诊的HCC，并且适合根治性治疗（手术或根治性消融术）；根治性手术或消融术（仅为射频消融或经皮乙醇）后由独立影像委员会评估为CR；仅纳入中高复发风险的人群#；Child-Pugh评分：5-7分ECOG评分0;AFP<400ng/mLN=1114索拉非尼400mgBID安慰剂主要终点:RFS*次要终点:至复发时间*总生存期**其他生物标志物*患者报告结局*R1:1一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估索拉非尼对比安慰剂作为肝细胞癌患者手术切除或局部消融术后辅助治疗的疗效和安全性(Global)分层既往治疗（手术切除VS局部消融）地理（美洲VS欧洲VS亚太）Child-Pugh状态（A5orA6vsB7）复发风险（高vs中等）*自首次患者随访大约40个月**自首次患者随访大约80个月LancetOncol.2015Oct;16(13):1344-54ClinicalTrial.NCT00692770./.#针对手术，基于病理报告评估复发风险。高复发风险定义为微血管侵犯、卫星肿瘤或低分化的肿瘤、2-3个肿瘤（肿瘤最大直径≤3cm）；中复发风险定义为单个肿瘤≥2cm、高分化或中分化肿瘤、且无微血管侵犯/卫星肿瘤；针对消融术，基于影像评估复发风险。高复发风险定义为单个肿瘤，大小为3-5cm；2-3个肿瘤，大小为≤3cm；中风险定义为单个肿瘤2-3cm。索拉非尼vs.安慰剂STORM基于主要研究终点计算的样本量为1100。根据入选人群特征，查阅既往文献，预设的安慰剂组的RFS为21个月，OS为60个月，随机比例为1:1。最初，假设RFS增加30%，power=90%，需要611个RFS事件。由于未发生RFS事件但终止治疗的受试者比例高于预期，因此进行了修正：power=80%，单侧α为0.025，需要457个RFS事件。样本量计算LancetOncol.2015Oct;16(13):1344-54ClinicalTrial.NCT00692770./.索拉非尼vs.安慰剂LancetOncol.2015Oct;16(13):1344-54ClinicalTrial.NCT00692770./.研究结果：RFS(independentreview)CI,置信区间索拉非尼(n=556)安慰剂(n=558)事件，n(%)194(34.9)270(48.4)中位RFS(95%CI)33.4个月(27.6-44.0)33.8个月(27.6-39.0)LancetOncol.2015Oct;16(13):1344-54ClinicalTrial.NCT00692770./.STORM研究——亚组分析LancetOncol.2015Oct;16(13):1344-54ClinicalTrial.NCT00692770./.研究结论结论索拉非尼未能提高在没有残余病灶的根治性治疗后患者(BCLCA期)的无复发生存期.STORM研究中RFS事件发生情况低于预期，主要是由于高于预期的终止治疗发生率，反映出在术后辅助治疗中受试者依从性管理难度，需注重AE管理和患者教育。安全性指标与之前的研究结果一致，长期应用索拉非尼不会引起安全性问题上的顾虑。STORM的研究结果不影响目前已批准的适应症，也不会改变目前肝细胞癌的临床实践。LancetOncol.2015Oct;16(13):1344-54ClinicalTrial.NCT00692770./.分析原因：本研究纳入的人群偏早期（BCLCA期，AFP<400ng/mL），术后复发和转移的风险相对较低，进一步降低风险比较困难；肝癌发生是一个复杂的过程，血管生成不是肝切除术/消融术后肝癌初始肿瘤再生的唯一途径，因此抗血管生成索拉非尼的活性也不足以预防复发。TACE作为术后辅助治疗（一）主要入组标准

>18岁且≤70岁；HBV相关HCC(HBsAg阳性或者HBVDNA阳性或HBeAb和HBcAb阳性)；组织病理学确诊的肝癌切除术后中高复发风险的HCC（中风险，单个肿瘤病灶>5cm；高风险，单个肿瘤合并微血管侵犯；2-3个肿瘤）；Child-Pugh分级：A/B(血胆红素水平≤1.5ULN；ALT/AST≤2ULN)ECOG评分0N=280TACE主动监测主要终点:RFS*次要终点:OS安全性R1:1一项随机、开放标签的III期研究，旨在评估TACE作为中高风险HBV相关的肝细胞癌患者辅助治疗的安全性和有效性由复旦大学附属中山医院周俭牵头*24个月为早期复发和晚期复发的时间节点WangZ,ClinCancerRes2018疗效肿瘤复发模式TACE组70例受试者复发，对照组85例受试者复发；近一半的患者复发局限在肝内（对照组为50.6%，TACE组为45.7%）。TACE组患者的3年RFS率*显著高于对照组（56.0%vs.42.1%，P=0.01；HR=0.68，95%CI0.49-0.93）；相较于对照组，TACE组的中位RFS延长了25.7个月（TACE组，49.5个月，95%CI，37.2-61.8个月；对照组，23.8个月，95%CI，15.7-31.9个月）；TACE患者的3年OS率显著高于对照组（85.2%vs.77.4%，P=0.04；HR=0.59，95%CI0.36-0.97）；两组中位OS均未达到。WangZ,ClinCancerRes2018*预设的3年RFS率为50.0%亚组分析TACE辅助治疗在探索性亚组分析中均有临床获益，包括年龄≤60岁、AFP水平高、高复发风险、HBVDNA阳性、肝硬化以及Edmondson’sgrade3-4级人群。WangZ,ClinCancerRes2018安全性不良事件毒性反应级别*IIIIIIIVV恶心/呕吐680000疼痛240000白细胞减少03000ALT/AST升高1048000GGT升高188000白蛋白降低16000胆红素升高440000TACE组不良事件*毒性依据NCI-CTCAEv4.0进行评估。结论对于根治性切除术后中高复发风险的HBV相关的HCC患者，辅助TACE治疗可显著减少肿瘤复发，改善RFS和OS，并且有良好的耐受性。WangZ,ClinCancerRes2018主要入组标准

18-75years；病理学证实的合并MVI的HCC（MVI定义为肝静脉、门静脉等存在癌栓）；ECOGPS≤2；既往未接受任何治疗；经过2次影像确认术前单个肿瘤≥5cm；术后R0切除；术后3-5周随访无影像复发足够的血液、肝、肾功能N=210TACE（肝切除术后4-6周进行，允许1-2次TACE）主动监测主要终点:DFS*次要终点:OSAEsR1:1一项开放标签、随机、III期研究（NCT02788526），旨在评估根治性切除术后辅助TACE与单纯根治性手术对于单个肿瘤≥5cm以及存在微血管侵犯（MVI）的HCC患者中的疗效和安全性；由中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授牵头*定义为从随机到复发或死亡WeiW,etal,CancerCommunications(2018)38:61TACE术后辅助治疗（二）疗效统计学预设的HR为0.66。WeiW,etal,CancerCommunications(2018)38:61安全性及结论结论此研究表明，辅助TACE对根治性术后单个肿瘤≥5cm和合并MVI的HCC患者带来生存获益，且安全性可耐受。仍需要更多的前瞻性、随机对照研究证实。WeiW,etal,CancerCommunications(2018)38:61仑伐替尼联合TACE-LANCE研究一项多中心、前瞻性、队列研究入组标准：病理确诊的HCC；无仑伐替尼治疗史，无仑伐替尼过敏史；术后高复发风险；18-75岁；ASAscoreI-III;Child-PughA;足够的器官功能。n=184对照组TACE试验组仑伐替尼（≤60kg,8mgQD；>60kg,12mgQD）+TACE主要终点：DFS(时间窗：2年)关键次要终点：OS(时间窗：5年)TTR(时间窗：2年)注：应用Kaplan-Meier方法评估DFS和OS，并分析95%CI。n=92n=92术后复发高风险：伴有肉眼可见的血管或胆管侵犯（门脉、肝静脉或胆管癌栓）；肿瘤破裂或侵犯邻近器官；MVI2级且包含以下三种情况之一：1）肿瘤数目≥3；2）最大肿瘤直径≥8cm；边界不清晰或不完整R1:1Jin-HongChen,etal.2021ESMO.945P.ClinicalTrial.NCT03838796./.基线特征Table1:基线临床病理特征共计184例患者纳入研究，其中92例随机到Len+TACE组，92例随机到TACE组。Len+TACE组：中位年龄为53岁（范围，23-78岁）。大部分患者为男性（87.0%），74例患者HBV感染（80.4%）。两组患者的基线特征包括性别、年龄、HBV感染、肝硬化、肝功能、肿瘤特征和AFP水平等基本平衡。Jin-HongChen,etal.2021ESMO.945P.ClinicalTrial.NCT03838796./.疗效评价&安全性Kaplan–MeierPlotofDFSLen+TACE组中位DFS为17.0个月（95%CI

12.0-24.0），显著高于TACE治疗组的9.0个月（95%CI7.0-14.0），P=0.0228；HR0.6，95%CI

0.4-1.0。Len+TACE组最常见的3或4级不良事件（频率≥5%）是高血压（19.6%）、腹泻（15.2%）、牙龈出血（13.0%）、手足皮肤反应（8.7%）、关节痛（5.4%）和肝功能受损(5.4%)。结论对于切除术后复发风险高的患者，仑伐替尼联合TACE的辅助治疗比单独TACE显示出更长的无病生存期，并且联合治疗没有出现非预期的安全信号。Jin-HongChen,etal.2021ESMO.945P.ClinicalTrial.NCT03838796./.纳武利尤单抗-NIVOLE研究背景：尚无标准的肝细胞癌术后辅助治疗方式。NIVOLVE是一项II期、单臂、多中心临床试验，旨在评估纳武利尤单抗作为手术后或射频消融术后肝细胞癌辅助治疗的疗效和安全性。手术后或射频消融后的完全缓解（CR）需经Gd-DTPA-EOB-MRI确认，方可入组（注册号#UMIN000026648）研究方法：该项研究共涉及11家中心，在22例手术治疗和33例射频消融治疗后达到CR的肝细胞患者中进行（ITT）；复发风险分为4组：低风险；中风险；高风险和极高风险（Table1）。55例受试者中，53例Child-PughA级受试者于手术或消融术后6周内，接受纳武利尤单抗治疗（240mg/bodyflatdose,q2w）,共计8个周期，随后接受480mg/bodyflatdose，q4w纳武利尤单抗治疗;主要研究终点为1年的无复发生存率（RFSR）。关键的次要研究终点为RFS;采集术后肿瘤组织进行探索性生物标志物分析包括突变、基因拷贝数变化以及肿瘤突变负荷（TMB）。技术包括二代测序、甲醛固定的组织免疫组化（IHC）检测CD8、PD-1、PD-L1、Fox3和β-catenin的表达，以及对pre-nivolumab全血通过深度测序进行循环DNA(ctDNA）分析（CAPP-Seq;Avenio）。2021ASCO.4070P.纳武利尤单抗-NIVOLE研究结果：1-yearRFS率为76.7%，中位RFS为26.0个月（95%CI，23.9-28.1个月）(Fig.3)。WNT/β-catenin相关基因的Copynumbergains(CGNs)同较短的RFS相关（positive:11.8月

vs.negative:NR;p=0.0003）(Fig.5)。IHC结果显示PD-1染色阴性（p<0.0001）、PD-L1组合阳性评分较低（p=0.0113）、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞数量较少(p=0.0130)以及Fox3+细胞阳性(p=0.0076)与复发相关(Fig.6)。关键入组标准病理组织学或影像学确诊的HCC；基于肿瘤特征评估为中/高复发风险;手术切除或足够范围消融后无残余肿瘤；Child-PughAECOGPS0足够的骨髓、肝和肾功能签署知情纳武利尤单抗240mg/bodybiweekly×8times之后纳武利尤单抗480mg/body

monthly×8times单臂N=55主要研究终点：1-yearRFS率次要研究终点：RFS；2-yearRFS率；OS；肿瘤标志物；安全性研究开始日期：2017年2月；UMIN000026648研究设计：受试者分布2021ASCO.4070P.基线特征、RFS和安全性基线特征研究结果：治疗相关不良事件(TEAE)

(n=53)如下：所有级别，68%；3-4级，18.9%；免疫相关AEs，25%（Fig.4）。CD8+肿瘤浸润淋巴细胞数较少的HCC患者或者Foxp3+细胞阳性患者(n=16)较CD8+肿瘤浸润淋巴细胞数较多的患者以及PD-1/PD-L1阳性的患者(n=15)RFS显著缩短(16.8个月[95%CI,8.7-25.1]vs.NR[95%CI,26.2-NR],p<0.0001）(Fig.7)。经过IHC评估的WNT/β-catenin通路激活的HCC患者(n=9)同未激活的患者(n=22)相比，RFS更短(17.0个月[95%CI,1.1-26.2]vs.NR[95%CI,24.7-NR]，p=0.0191）(Fig.7)。纳武利尤单抗治疗前ctDNA阳性的患者(n=10)相较于无ctDNA患者(n=30)(26.2

vs.

NR)，RFS更短。TMB与RFS之间无相关性(Fig.8)。2021ASCO.4070P.疗效与机制研究研究结论：NIVOLE试验中的1年RFS率和RFS分别为76.6%和26.0个月。没有观察到新的安全信号。WNT/β-catenin相关基因中的CNG、WNT/β-catenin通路的激活、Foxp3+细胞的存在和低数量的CD8+TIL可能为纳武利尤单抗辅助治疗RFS的预测因子。2021ASCO.4070P.双艾辅助治疗主要入组标准

经组织病理学确诊的HCC术后3-4周，AFP＜20μg/L或MRI证实无肿瘤无肝外转移、无其他肿瘤病史CNLCII或III期围手术期不会发生死亡N=45卡瑞利珠单抗200mgIVq3w阿帕替尼250mgPOqd主要终点:RFS次要终点:OS安全性一项单中心、前瞻性的II期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼辅助治疗CNLCII/III期HCC的有效性和安全性XinrongYang,etal.2021ESMO.944PClinicalTrial.NCT03722875./.基线特征基线指标受试者（n=45）中位年龄（区间）,年54[30-77]性别（男性/女性）42/3HBsAg（阳性/阴性）40/5AFP，中位（IQR），ng/mL121.9(11.3-3745.0)总胆红素（mean±SD）

μmol/L14.5±5.8ALT,mean±SD,U/L42.8±40.3AST,mean±SD,U/L38.2±18.8白蛋白,mean±SD,g/L43.0±3.9γ-谷酰基转移酶（GGT）,mean±SD,U/L115.8±112.0国际标准化比值（INR）,mean±SD1.0±0.1血红蛋白,mean±SD,g/L148.6±18.4血小板,mean±SD,×109/L173.2±58.3白细胞,mean±SD,×109/L5.6±2.0门静脉侵犯（是/否）19/26肿瘤数量，中位（IQR）2.0(1.0-4.0)肿瘤大小，mean±SD，cm6.7±3.0肿瘤包膜完整性（是/否）13/32肿瘤分级（III-IV/I-II）34/11CNLC分期（III/II/I）20/25/0XinrongYang,etal.2021ESMO.944PClinicalTrial.NCT03722875./.疗效指标受试者（n=45）中位随访时间（月，IQR）21.5（19.6–24.0）中位RFS（月，95%CI）11.7（5.8–17.6）中位OS（月）未达到1年RFS率（%）48.91年OS率（%）97.8疗效XinrongYang,etal.2021ESMO.944PClinicalTrial.NCT03722875./.安全性40%（18/45）发生TRAEs。4.44%（2/45）发生≥3级TRAEs。对症治疗TRAEs后，所有患者均可耐受，未有患者因TRAEs而撤回知情。未发生TRAEs相关的死亡。TRAEs任意级别，n（%）级别3/4，n（%）血液学相关血小板减少2(4.4)1(2.2)白细胞减少1(2.2)1(2.2)非血液学相关肝功异常11(24.4)0(0.0)甲状腺功能减退1(2.2)0(0.0)感染性肺炎1(2.2)0(0.0)皮肤损伤1(2.2)0(0.0)腔隙性脑梗死1(2.2)0(0.0)结论卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼辅助治疗CNLCII和III期HCC患者，显示出良好的耐受性。与既往报道相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼辅助治疗可延长CNLCII和III期HCC患者的1年OS率。XinrongYang,etal.2021ESMO.944PClinicalTrial.NCT03722875./.SHR-1210联合阿帕替尼术后辅助治疗HCC*全分析集（FAS）包含32个患者（随机后意向治疗人群），修正后的FAS和安全集（SS）包含29个患者（接受至少一次治疗）主要入组标准：经病理学确诊的HCC患者Child-PughClassA，证实具有较高的复发风险，例如PVTT（Vp1-2），MVI或微卫星病变；R1:1两次标准肝动脉灌注（HAI）治疗（表柔比星80-100mg或表柔比星50mg联合奥沙利铂50mg）SHR-1210（200mg，Q2W）联合阿帕替尼（250mg，QD）进行12个周期治疗主要终点：无复发生存期（RFS）次要终点:安全性生活质量评分（QoL）尚无全球公认的肝癌根治性切除后标准的辅助治疗手段，合并PVTT、MVI和微卫星病变是HCC术后复发的高危因素；一项多中心、随机对照II期试验，旨在评估PD-1抗体联合阿帕替尼用于高复发风险肝癌患者根治性切除术后的辅助治疗HongZhao,etal.ASCOGI2021.Poster285.受试者分布2019年6月12日至2020年9月15日，共招募32名中国HCC患者（16名HCC患者在SHR-1210联合阿帕替尼组；16名患者在HAI组）；至数据截止日期时，SHR-1210联合阿帕替尼组的mRFS尚未达到；HAI组在FAS集和ModifiedFAS集的mRFS均为10.5个月；治疗期间的平均QoL分数，SHR-1210联合阿帕替尼组和HAI组的分别为48.8和49.2。SHR-1210-阿帕替尼HAIFAS1616mRFSNR10.5Hazardratio0.38(95%CI0.11-1.20)ModifiedFAS1613mRFS(FAS）NR10.5Hazardratio0.48(95%CI0.12-1.75)HongZhao,etal.ASCOGI2021.Poster285.疗效和安全性Figure.1Kaplan-MeierofRFS

TEAESHR-1210-阿帕替尼(n=16)HAI(n=13)Grade3or4Number(percent)≥5%γ-谷氨酰转移酶增加3(18.75)1(7.69)1(7.69)白细胞减少症2(12.50)00中性粒细胞减少2(12.50)00丙氨酸转氨酶增加2(12.50)00天冬氨酸转氨酶增加2(12.50)00高血压1(6.25)血小板减少症1(6.25)血红蛋白增加1(6.25)1(7.69)1(7.69)淋巴细胞计数减少01(7.69)1(7.69)安全性数据HongZhao,etal.ASCOGI2021.Poster285.阿帕替尼术后辅助治疗一项单中心、单臂II期研究，旨在评估阿帕替尼对于合并门脉癌栓的HCC术后辅助治疗的疗效和安全性主要入组标准

经病理学确诊的HCC入组前4-6周内进行根治性肝切除术术前或术中影像评估合并门脉癌栓阿帕替尼500mg/d

PO；最长治疗时间为12个月或不可耐受的毒性或肿瘤复发主要终点:RFS次要终点:OS安全性HuichuanSun,etal.2020ASCOGI.514PClinicalTrial.NCT03261791./.受试者分布从2017年8月17日至2018年12月18日，共筛选49例患者，其中入组30例。患者基线特征以及疗效评估RFS的K-M曲线不良事件结论阿帕替尼在合并PVTT的HCC患者肝切除术后是可耐受的；中位RFS要优于既往报道的结果。阿帕替尼术后辅助治疗HuichuanSun,etal.2020ASCOGI.514PClinicalTrial.NCT03261791./.术后辅助治疗领域布局20192020202120222023202420252026+默沙东罗氏施贵宝阿斯利康双艾vs.定期监测A+Tvs.主动监测O药vs.安慰剂恒瑞K药vs.安慰剂DBvs.Dvs.安慰剂达达组合vs.主动监测CompanySponsoredInvestigatorSunYat-senUniversityChenMin-Shan君实特瑞普利单抗vs.安慰剂ClinicalTrial.NCT04639180.ClinicalTrial.NCT04102098.ClinicalTrial.NCT03867084.ClinicalTrial.NCT03383458.ClinicalTrial.NCT03847428.ClinicalTrial.NCT03859128.ClinicalTrial.NCT04682210./.Camrelizumab联合Apatinib

vs.定期监测辅助治疗HCC:SHR-1210-III-325SHR-1210-III-325是一项随机、开放、多中心III期研究，目的是探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比定期监测辅助治疗根治性手术/消融术后伴高复发风险人群的疗效和安全性。主要入组标准

首次确诊为HCC且已接受了根治性切除或消融（仅RFA或MVA）*；无Vp3或Vp4大血管侵犯，肝静脉或下腔静脉无任何级别的大血管侵犯**；无肝外转移；存在高复发风险；Child-PughA级；ECOG0或1。N=674例卡瑞利珠单抗200mg,q3w

+阿帕替尼250mg,qd定期监测主要终点：BIRC评估的RFS次要终点：研究者评估的RFS以及24个月、36个月的RFS率；研究者和BIRC评估的TTR；研究者评估的至肝外转移或大血管侵犯时间；OS；安全性；PK和免疫原性参数R1:112个月（或17个周期，以先发生者为准）或治疗至疾病复发或不可耐受的毒性，以先发生者为准主动监测12个月+后续随访交叉治疗出现BIRC确认的首次复发后进行：可直接交叉，也可再次接受手术或消融后交叉。*接受根治性切除术的患者术后4-8周可选择接受一次预防性TACE；手术或消融后4-12周进行随机给药，随机前4周内已从手术切除或消融治疗中完全恢复。**允许存在Vp1或Vp2大血管侵犯的患者入组。ClinicalTrial.NCT04639180./.Camrelizumab联合Apatinib

vs.定期监测辅助治疗HCC:SHR-1210-III-325根治术后高复发风险因素（满足任一条即为高复发风险）随机分层因素o消融o手术切除具有1个高复发风险因素（未接受辅助TACE）o手术切除具有1个高复发风险因素（接受辅助TACE）o手术切除具有≥2个高复发风险因素（未接受辅助TACE）o手术切除具有≥2个高复发风险因素（接受辅助TACE）根治性手术根治性消融肿瘤大小>5cm肿瘤个数>3个血管侵犯（微血管侵犯或Vp1/Vp2大血管侵犯*）Edmondson-Steiner分级肿瘤低分化（III级或IV级）单个肿瘤＞2cm，≤5cm≤4个肿瘤，所有肿瘤≤5cmEdmondson-Steiner分级肿瘤低分化（III级或IV级）*日本肝癌研究学会的Vp分型备注：本研究不可入组手术+消融的受试者预防性TACE（如选择做）必须在随机前完成无论手术患者还是消融患者，均需通过病理获知其分化程度结果02肝癌新辅助治疗研究进展肝癌一线药物治疗可选方案ORRmPFS(m)mOS(m)化疗FOLFOX4PhaseIII,EACH,1L8.2%2.96.4靶向单药索拉非尼PhaseIII,SHARP,1L2.0%5.5*10.7仑伐替尼PhaseIII,REFLECT,1L24.1%7.413.6免疫单药卡瑞利珠单抗II期2L14.7%2.113.8帕博利珠单抗Phase,KeyNote240,2L18.0%3.013.9纳武利尤单抗PhaseIII,CheckMate459,1L15.4%3.716.4免疫+抗血管A+TPhaseIII,IMbrave150,

1L27.3%6.8NEK药+仑伐替尼PhaseIb,

1L36.0%8.622.0达达组合PhaseIII,Oriental32,1L21.0%4.6NE双艾PhaseII,RESCUE,1L34.3%5.720.1免疫治疗的发展给术后高复发风险患者带来希望相较于靶向和化疗药，免疫治疗尤其是靶免联合治疗使ORR得到很大的提升，均超过20%，临床专家开始在新辅助领域探索免疫单药/靶免联合治疗。*TTPJClinOncol.2013,31(28):3501-3508NEWENGLJMED,2008,359(4):378-390TheLancet,2018,391(10126):1163-1173LancetOncol,2020,21(4):571-580RichardFinn,2019ESMOLancetOncol,2021Dec13NEWENGLJMED,2020,382(20):1894-1905JClinOncol.2020,June8LancetOncol,2021,June15ClinicalCancerResearch,2021,27(4):1003-1011免疫药物研究名称研究阶段研究人群围手术阶段病理终点Nivolumab+ipilimumabNCT03510871II期(N=40)ResectableHCC围手术期pCRandMPR(50-99%坏死)Cabozantinib+NivolumabCaboNivo(NCT03299946)I期(N=15)可行根治性切除的局部晚期肝癌新辅助pCR（80-100%坏死）and

MPRTislelizumab

NCT04615143II期(N=27)术后复发的肝细胞癌患者新辅助MPR（总瘤床中可见肿瘤细胞<10%）ToripalimabNCT03867370I/II期(N=20)肝细胞癌或胆管癌围手术期Pathologicalresponserate（总瘤床中non-viable肿瘤细胞包括坏死/纤维化的细胞比例，即100%-存活细胞比例）Camrelizumab+ApatinibNCT04297202II期(N=20)中晚期HCC（BCLCB/C期）围手术期MPR(50-100%坏死)肝癌新辅助治疗后无明确的病理评估标准！免疫治疗在肝癌新辅助领域的探索纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗新辅助治疗可切除HCC主要入组标准：至少有一个可测量病灶有手术切除的指征ECOG≤1分既往未接受过系统性治疗N=301:1nivolumab240mgiv，Q2W*3次nivolumab240mgiv，Q2W*3次ipilimumab1mg/kg，D1主要终点：安全性/耐受性次要终点：ORR，pCR率，TTP探索终点：评估治疗前后肿瘤组织和外周血的免疫变化背景：在可切除的肝细胞癌(HCC)中，手术切除与高复发率相关。然而，目前还没有被批准的新辅助或辅助治疗方案，在这种情况下，新辅助免疫治疗的疗效尚未被报道。研究设计：随机对照、开放标签、围手术期Ⅱ期临床研究手术切除ArmAArmBnivolumab480mgiv，Q4W/240mgivQ2W，用药2年nivolumab

480mgiv，Q4W/240mgivQ2W，用药2年ipilimumab1mg/kg，Q6W，术后给药共4次新辅助治疗第6周进行手术术后4周开始辅助治疗切除后继续辅助免疫治疗至2年每12周监测一次直到疾病复发术后4周第6周AhmedOmarKaseb,etal.ASCO2020.Poster4599.ClinicalTrial.NCT03222076./.特征，n(%)N（n=13）N+I（n=14）总人群（n=27）毒性，n(%)术前+术后≥G3毒性导致手术延迟/取消204060病理缓解，n(%)pCR

MPR(坏死50-99%)213253随机27例(A组13例，B组14例；全组患者中合并丙肝7例，合并乙肝6例，无肝炎14例)21例患者按计划行手术切除，6例取消手术（1例既往手术造成的冰冻腹，2例残肝体积不足，3例PD）。5/21例（24%，2例Nivo单药，3例Nivo联合Ipi）达到pCR，3/21例达到MPR。图为1例pCR患者新辅助治疗前后的影像和病理对比。该研究中，MPR定义为坏死区域50-99%。AhmedOmarKaseb,etal.ASCO2020.Poster4599.ClinicalTrial.NCT03222076./.受试者治疗情况及疗效结论本项研究达到了安全性终点；术前免疫治疗能够获得40%的病理缓解：24%的pCR率和16%的MPR率。AhmedOmarKaseb,etal.ASCO2020.Poster4599.ClinicalTrial.NCT03222076./.探索性分析主要入组标准：边缘可切除/局部晚期HCC单个肿瘤>5cm;单叶多发肿瘤（>3个肿瘤或者单个肿瘤>3cm）;肿瘤>3cm且有大血管侵犯卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗可切除HCC研究设计：单臂、新辅助治疗临床研究主要终点：安全性/耐受性次要终点：

病理反应率影像反应率R0切除率DFSCabozantinib40mg

oral,

dailynivolumab240mgiv，Q2W*4次手术切除PresentedByMarkYarchoanat2021GastrointestinalCancersSymposiumClinicalTrial.NCT03299946./.患者基线特征特征n=15（%）年龄（岁，范围）64（41-78）性别，n(%)男性10（67）女性5（33）种族，n(%)白人，非西班牙裔8（53）西班牙裔1（7）黑人5（33）亚洲人1（7）病毒感染HBV3（20）HCV4（27）其他8（53）AFP（ng/mL）＜40010（67）≥4005（33）≥20,0004（27）入组15例潜在可切除或局晚期HCC患者入组患者的肿瘤特征多结节（n=6，40%）侵犯门静脉（n=4，27%）浸润型（n=9，60%）肿瘤最大径＞10cm（n=6，40%）特征n=15（%）病灶最大径（cm）＜51（7）5-108（53）＞106（40）肿瘤特征多结节6（40）侵犯门静脉4（27）浸润型9（60）淋巴结肿大1（7）PresentedByMarkYarchoanat2021GastrointestinalCancersSymposiumClinicalTrial.NCT03299946./.研究结果-主要研究终点-安全性1例患者在治疗早期死亡，死亡的原因是胆道脓毒症，与治疗无相关性术后未见明显不良反应，无围手术期死亡试验达到主要研究终点—安全性和可行性不良反应G1/2G3/4n=15N14215高血压202（13.3%）肌酸酐升高101（6.7%）乏力808（53.3%）体重降低101（6.7%）掌跖红血球感觉障碍综合征202（13.3%）皮疹202（13.3%）皮肤色素减退101（6.7%）喉咙沙哑202（13.3%）腹痛101（6.7%）食欲降低202（13.3%）胃胀101（6.7%）腹泻202（13.3%）口干101（6.7%）不良反应G1/2G3/4n=15味觉障碍101（6.7%）恶心505（33.3%）口腔感觉迟钝101（6.7%）粘膜炎101（6.7%）呕吐303（20%）ALT升高101（6.7%）自身免疫性肝炎011（6.7%）肌炎101（6.7%）失眠101（6.7%）重症肌无力011（6.7%）PresentedByMarkYarchoanat2021GastrointestinalCancersSymposiumClinicalTrial.NCT03299946./.病理疗效入组15例受试者，1例因其他原因死亡，14例评估可接受手术切除，13例患者按计划行手术切除，1例拒绝手术12/15例患者肿瘤被完全切除（切缘阴性），5/12例（41.7%）患者达到主要（4例）/完全病理缓解（1例）（80%-100%坏死）。PresentedByMarkYarchoanat2021GastrointestinalCancersSymposiumClinicalTrial.NCT03299946./.影像及病理特征尽管新辅助治疗过程很短，多例患者的肿瘤发生影像学缓解，增加了手术切除的机会H&E染色结果显示，有病理反应的患者发生快速免疫浸润，其特征表现为淋巴结构（TLA）中T细胞和B细胞增加。PresentedByMarkYarchoanat2021GastrointestinalCancersSymposiumClinicalTrial.NCT03299946./.探索性分析使用基于每个细胞类型到所有细胞类型的最小Euclideandistances的最小生成树算法生成了一个简化的细胞种类网络；在缓解患者的肿瘤微环境中，B细胞呈现空间异质性。PresentedByMarkYarchoanat2021GastrointestinalCancersSymposiumClinicalTrial.NCT03299946./.结论结论纳武利尤单抗联合卡博替尼是HCC中首次开展的免疫+靶向的新辅助治疗方案，具有较好的安全性和可行性纳武利尤单抗联合卡博替尼呈现较高的病理缓解缓解患者的肿瘤组织中可见B细胞浸润、浆细胞浸润，及包含B细胞/T细胞的三级淋巴结构，提示B细胞参与免疫系统抗击肿瘤PresentedByMarkYarchoanat2021GastrointestinalCancersSymposiumClinicalTrial.NCT03299946./.一项单臂、单中心、开放性II期研究，旨在评价卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼围手术期治疗可切除肝细胞癌的有效性和安全性卡瑞利珠单抗+甲磺酸阿帕替尼肝切除术≥18岁，男女皆可；经病理学诊断（病理组织学和/或细胞学检查）或临床诊断确诊的HCC患者；IIb、IIIa符合可切除标准的患者；ECOG评分：0～1；卡瑞利珠单抗+甲磺酸阿帕替尼4周N=20新辅助治疗期术后辅助治疗期1周*主要终点：主要病理缓解(MPR)次要终点：

病理完全缓解率、ORR(RECISTv1.1和mRECIST)、安全性、RFS、手术并发症探索性终点：GEPs(基因表达谱)与病理缓解率的关系术前：卡瑞利珠单抗,

200

mg,IV,Q2w,共6周；

甲磺酸阿帕替尼，250mg,qd，共3周;术后：卡瑞利珠单抗,200mg,IV,

Q3W；

甲磺酸阿帕替尼,250mg，qd,；

术后治疗每3周为一个周期；一共8个周期*：术前会进行影像学评估，影像学确认能否进行手术；卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼围术期治疗可切除HCCPeterGrell.etal.ASCO2021.Post4082ClinicalTrial.NCT04297202./.基线特征与疗效基线特征肝细胞癌(n=20)基线特征肝细胞癌(n=20)年龄,中位值(范围)54(34,76)Child-Pugh评分,

n(%)男性,n(%)18(90)A20(100)ECOGPS,n(%)AFP水平,n(%)018(90)≥400ng/mL10(50)12(10)<400ng/mL10(50)BCLC分期,n(%)病毒感染,n(%)A2(10)HBV17(85)B11(55)HCV2(10)C7(35)未感染1(5)疗效N=20完成新辅助治疗18手术切除17手术切除率94.4%(17/18)pCR5.9%(1/17)MPR29.4%(5/17)ORR16.7%(3/18,

RECISTv1.1)/44.4%(8/18,mRECIST)PeterGrell.etal.ASCO2021.Post4082ClinicalTrial.NCT04297202./.血清AFP水平相对于基线的变化**：7名患者的数据未显示，包括5名AFP正常患者和2名退出研究。#*******#:pCR*：MPR**：Resectionnotperformed#:pCR*：MPR**：Resectionnotperformed靶病灶疗效与AFP变化PeterGrell.etal.ASCO2021.Post4082ClinicalTrial.NCT04297202./.病理缓解与基因表达之间的关系BL06、BL15和BL16：患者6、15和16的活检病变；BL08、BL09、BL14和BL17：分别代表患者8、9、14和17的活检病变；病理发生缓解(R)组和未发生缓解(NR)组之间的DEG变化与无反应组相比，发生缓解组活检病变中CXCL10和CXCL11的表达较高，而MS4A4A的表达较低。探索性分析显示PeterGrell.etal.ASCO2021.Post4082ClinicalTrial.NCT04297202./.安全性与研究总结AEsAllgradesn(%)Grade3/4n(%)AEsAllgradesn(%)Grade3/4n(%)高血压19(95)4(20)ALT升高4(20)1(5)蛋白尿8(40)0(0)皮疹3(15)2(10)AST升高8(40)0(0)咽喉痛2(10)0(0)发热7(35)0(0)GGT升高3(15)1(5)腹痛6(30)0(0)血小板减少9(45)2(10)牙周炎6(30)0(0)中性粒细胞减少5(25)1(5)乏力5(25)0(0)白细胞减少5(25)0(0)TSH升高4(20)0(0)贫血2(10)0(0)胆红素升高4(20)0(0)低白蛋白血症1(5)0(0)口腔粘膜炎4(20)0(0)结论在可切除的HCC患者中，使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼围手术期治疗实现了29.4%的MPR，安全性可控。我们的结果表明CXCL10、CXCL11和MS4A4A在HCC对卡瑞利珠单抗加阿帕替尼治疗的病理反应中的潜在作用。仍需要大样本数据进一步观察来阐明围手术期卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在可切除HCC患者中的疗效和安全性。PeterGrell.etal.ASCO2021.Post4082ClinicalTrial.NCT04297202./.伊匹单抗联合纳武单抗新辅助治疗HCC-PRIME-HCC可手术切除的HCC患者(N=7)研究终点主要终点：TRAE，手术延迟率；次要终点：ORR(RECISTv1.1)、病理缓解纳武单抗,

3

mg/kg,

D1和D22伊匹单抗,1mg/kg,D1研究目的：评价肝细胞癌肝切除术前纳武单抗联合伊匹单抗新辅助治疗的安全性和有效性研究设计：PRIME-HCC是一项单臂、两阶段、多中心开放性研究；患者基线基线特征N=7(n,%)基线特征N=7(n,%)男性/女性6/1,85.7%/14.3%中位年龄66(范围:57-70)Child-PughA7,100%肝硬化6,85.7%病毒携带4,57.2%主要肝病灶的中位直径3.3cm(四分位距1.2,范围1.1-4.1cm)中位病灶数目2(四分位距0.5;范围1-3)研究结果疗效n/N安全性N=7(n,%)成功手术无延迟6/7,

85.7%trAE发生率6,85.7%ORR1/5*,20%trAE≥2级

转氨酶升高3级

甲状腺功能异常2级

输液反应2级

乏力3,

42%1,14%1,14%1,14%1,14%病理缓解3/5*,60%*：仅有5人进行了影像学评估。

ASCO2021.e16131ClinicalTrial.NCT03682276./.结论纳武单抗联合伊匹单抗新辅助免疫疗法毒性可耐受，且不会影响接受根治治疗患者的管理，在早期HCC中具有抗肿瘤功效。双艾围术期治疗可手术切除肝细胞癌R卡瑞利珠单抗，200mg，iv，q2w，2cycles；阿帕替尼片，250mg，qd,2cycles;1:1手术病理检测TACETACE主要研究终点：3期的主要研究终点为3-yearEFS2期的主要研究终点为MPR率次要研究终点：R0切除率、pCR率OS/EFS/DFS/1-yearEFS/2-year

EFS安全性和耐受性探索性研究终点卡瑞利珠单抗，200mg，iv，q3w；阿帕替尼片，250mg，qd;主动监测2*14daysAtleast6*21daysN=290主要入组标准：病理学或影像学确诊的CNLCIb/IIa/IIb/IIIaHCCChild-PughA级（≤6分）ECOGPS0~1预计生存期≥12个月新辅助治疗阶段辅助治疗阶段采用中央分层区组随机

分层因素：分期（CNLCIb

vs.IIa/IIbvs.IIIa），病因学：HBV(+)vs.HBV(-)EFS，即无事件生存时间(event-freesurvival)：定义为从随机化到以下任何事件之一的时间（1.肿瘤进展导致不能手术,2.肝癌切除术后复发/转移,

3.死亡）MPR，即主要病理缓解率：指瘤床中残留的肿瘤活性细胞占比≤50%；MPR率即达到主要病理缓解的受试者所占的百分比例。一项全国多中心、随机对照、开放标签的研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼围术期治疗可手术切除肝细胞癌的疗效和安全性ClinicalTrial.NCT04521153./.HAIC新辅助治疗HCC主要入组人群可切除BCLCA/B期HCC患者；超出米兰标准*的HCC：一项多中心、前瞻性、随机、开放标签的III期研究；旨在评估术前新辅助HAIC对比超出米兰标准的可切除的BCLCA/B期患者接受肝切除术后生存的影响新辅助TAI+手术*针对肝癌肝移植适应症，采用米兰（Milan）标准，具体为：单个肿瘤≤5cm；肿瘤数目<3,且最大肿瘤直径≤3cm；且无大血管侵犯、没有淋巴结或肝外转移。手术研究终点主要研究终点：OS；次要研究终点：PFS；RFS；安全性ClinicalTrial.NCT03469479./.ShaohuaLi,etal.2021ASCO.4008Oral治疗计划经资格评定后纳入符合标准的病人随机（1:1）NT组手术组2个周期TAI手术肿瘤可切除评价肿瘤反应评价不可切除可切除TAI终止TAI耐受CRPRSDPD2个周期TAI后续治疗手术后续治疗肿瘤反应评价CRPRSDPD手术后续治疗ClinicalTrial.NCT03469479./.ShaohuaLi,etal.2021ASCO.4008Oral受试者按1:1随机分配肿瘤疗效评估使用mRECIST标准简写：NT组，新辅助治疗组;OP组，手术组;TAl，又称HAlC。受试者分布中国有5个中心，试验组99例，对照组100例。共纳入256例符合标准的患者208患者随机SYSUCC(n=178)AHGUCM(n=58)FAHJNU(n=8)SYSMHSYSU(n=6)ZJHSMU(n=6)48例患者被排除：39例患者拒绝接受随机分组4例接受抗肿瘤中药治疗2例患者行经动脉化疗栓塞治疗1例患者接受靶向治疗1例患者接受免疫检查点抑制剂治疗1例患者在随机分组前1周内发生胃肠道出血SYSUCC(n=83)AHGUCM(n=16)FAHJNU(n=3)SYSMHSYSU(n=1)ZJHSMU(n=1)104例患者分配至TAI组104例患者分配至手术组SYSUCC(n=81)AHGUCM(n=14)FAHJNU(n=3)SYSMHSYSU(n=0)ZJHSMU(n=1)5例患者被排除：4例患者撤回知情1例诊断为癌肉瘤99例患者纳入有效及安全性分析集SYSUCC(n=77)AHGUCM(n=15)FAHJNU(n=5)SYSMHSYSU(n=2)ZJHSMU(n=1)4例患者被排除：3例患者诊断为腺瘤1例诊断为局灶性结节增生症SYSUCC(n=80)AHGUCM(n=15)FAHJNU(n=5)SYSMHSYSU(n=2)ZJHSMU(n=2)100例患者纳入有效及安全性分析集ClinicalTrial.NCT03469479./.ShaohuaLi,etal.2021ASCO.4008Oral基线特征NT组（n=99）OP组（n=100）p值年龄51.8±1.455.1±1.40.103性别男性女性85(85.9%)14(14.1%)89(89.0%)11(11.0%)0.504随机时血清生物标志物WBC(×109/L)NE(×109/L)Hgb(g/l)PLT(×109/L)ALT(U/L)ALB(g/l)TBiL(umol/L)PT(s)CRE(umol/L)7.0±0.24.2(1.2-9.9)146.6±2.2234.5(132.0-523.0)35.85(10.8-165.0)42.35(28.3-48.5)12.9(4.1-32.8)11.9±0.175.3±2.06.9±0.24.2±0.2148.0(83.0-188.0)229.5(71.0-595.0)45.6±3.442.1±0.511.5(5.4-29.5)11.9±0.175.6±1.60.9050.2800.7690.8510.3850.5030.0130.5160.428NT组（n=99）OP组（n=100）p值AFP≤400ng/ml＞400ng/ml47（47.5%）52（52.5%）60(60.0%)40(40.0%)0.076HBsAg阴性阳性14(14.1%)85(85.9%)15(15.0%)85(85.0%)0.864抗Anti-HCV阴性阳性96(97.0%)3(3.0%)98(98.0%)2(2.0%)0.641HBV-DNA≤1×103copies＞1×103copies52（52.5%）47（47.5%）46(46.0%)54(54.0%)0.357随机时Child-pugh评分5689(89.9%)10(10.1%)95(95.0%)5(5.0%)0.173ICGR15(%)4.95(0.0-20.0)3.4(0.0-23.0)0.037NT组（n=99）OP组（n=100）p值最大直径肿瘤(cm)9.0±0.48.85(2.8-17.2)0.395肿瘤数量单个多个60(60.6%)39(39.4%)61(61.0%)39(39.0%)0.955肿瘤分布Uni-lobeBi-lobe74(74.7%)25(25.3%)77(77.0%)23(23.0%)0.710手术持续时间（min）180.2±5.0170.0(100-420.0)0.279失血（ml）200(100-2500)300(50-1500)0.052最小切缘（cm）1.0(0.0-2.0)0.55(0.0-3.5)0.903微血管侵犯否是n=8878(88.6%)10(11.4%)n=10061(61.0%)39(39.0%)0.000ClinicalTrial.NCT03469479./.ShaohuaLi,etal.2021ASCO.4008Oral具体案例Case1Case2Case3炎症和粘连减少微血管侵犯发生率降低ClinicalTrial.NCT03469479./.ShaohuaLi,etal.2021ASCO.4008Oral疗效肿瘤缓解情况：ORR63.6%;DCR96.0%试验组99例中88例(88.9%)行肝切除术。ClinicalTrial.NCT03469479./.ShaohuaLi,etal.2021ASCO.4008Oral亚组分析和安全性OS和PFS亚组分析安全性试验组99例患者中分别有59例(59.6%)发生1级AE，26例(26.3%)发生2级AEs;试验组与对照组手术相关AEs无显著差异(p=0.300)。结论HAIC(FOLFOX)治疗HCC是安全有效的;术前HAlC可降低MVI的发生率;新辅助HAIC可