阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南（2024版）解读

阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南（2024版）解读202X汇报人：XXX汇报时间：202XCONTENTS目录04体液采集和处理的标准化操作流程05体液标志物在阿尔茨海默病中的应用01指南制定背景与意义02指南制定过程与方法03阿尔茨海默病体液标志物的分类06体液标志物在临床试验中的应用指南制定背景与意义01202X阿尔茨海默病的流行病学我国60岁以上人群阿尔茨海默病患者总数约为983万，2015年患者总社会经济成本约1.03万亿元，占国内生产总值的1.47%。阿尔茨海默病的发病率随着年龄增长而增加，给社会和家庭带来了沉重的负担。早期诊断的重要性阿尔茨海默病病程进展隐匿，早期识别和早期干预是诊治的关键，但早期主观认知功能下降或轻度认知障碍阶段易被忽视。随着疾病修饰疗法的发展，对于阿尔茨海默病早期精准诊断的需求越来越紧迫，精准、便捷、经济的生物标志物检测在临床实践中发挥着越来越关键的作用。指南制定的必要性目前，阿尔茨海默病体液标志物的临床应用仍面临挑战，缺乏规范的体液采集、处理、存储和检测标准，影响了检测结果的准确性和一致性。缺乏明确的体液标志物在临床各应用场景中的使用说明，限制了其在临床实践中的广泛应用，需要进一步的研究和探索，因此相关机构和专家组织制定了本指南。阿尔茨海默病的现状与挑战指南制定过程与方法02202X撰写团队与启动专家共识会议由首都医科大学宣武医院神经内科和陆军军医大学大坪医院神经内科牵头，联合多机构专家撰写，于2023年7月启动。经过4轮专家共识会议讨论后制订本指南，第一轮确定临床问题，第二轮讨论及修改初稿，第三轮投票确定推荐强度，第四轮修改定稿。指南制定过程检索数据库包括PubMed、CochraneLibrary、中国知网和万方数据知识服务平台，检索时间范围自建库至2024年4月。检索数据库与时间范围中文关键词为“阿尔茨海默病”“轻度认知障碍”“痴呆”“标志物”“筛查”“诊断”“预测”“临床试验”等，英文关键词为“Alzheimer′sdisease”等，文献纳入类型包括随机对照试验、系统评价、荟萃分析等。关键词与文献纳入类型采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）分级系统，参考已发表的专家共识、指南以及高质量的研究，综合考量后进行推荐。证据等级评定标准和推荐强度文献检索策略阿尔茨海默病体液标志物的分类03202X筛查标志物筛查标志物用于在社区人群中筛查患病风险，阳性人群需进一步确诊，对于早期发现潜在患者具有重要意义。诊断标志物诊断标志物用于在有症状的轻度认知障碍或痴呆患者中确诊疾病，能够帮助医生更准确地判断病情，提高诊断的准确性。分期标志物分期标志物可用于评估阿尔茨海默病的严重程度和发展阶段，为制定个性化的治疗方案提供依据。按应用目的分类脑脊液标志物脑脊液标志物能直接反映中枢神经系统病理生理改变，特异度和灵敏度高，已用于临床诊断，但采集需腰椎穿刺，不适用于社区筛查。血液标志物血液标志物具有微创、便捷和适合大规模应用的特点，逐渐成为研究热点，但浓度变化可能受血脑屏障通透性和全身生理状态影响，对检测技术要求高。其他体液标志物尿液、唾液和泪液等体液标志物也逐渐受到关注，为阿尔茨海默病的筛查、诊断和治疗提供新方向，但特异性和敏感性存在不足，易受生理变化干扰，需进一步研究和临床验证。按体液类型分类010203AD核心标志物指阿尔茨海默病特异性的Aβ病理和tau病理标志物，如Aβ42、磷酸化tau（p-tau）蛋白，其特征变化模式为Aβ42降低、Aβ42与Aβ40的比值（Aβ42/40）降低和p-tau升高，反映淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化病理机制。非特异性AD病理生理标志物包括神经丝轻链蛋白（NFL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、总tau（t-tau）蛋白等，反映参与阿尔茨海默病发生发展的非特异性病理生理过程。非AD共病理标志物如血管性脑损伤标志物和α-突触核蛋白标志物等，有助于全面了解阿尔茨海默病的病理特征和与其他疾病的关联。按病理机制分类体液采集和处理的标准化操作流程04202X严格判断腰椎穿刺术适应证及禁忌证，由经验丰富的临床医师在无菌环境下操作，采用小直径（0.7mm）、非切割针头的穿刺针，对操作困难的个体可在超声引导下穿刺，避免反复穿刺。采样后尽快离心（30min内），2000×g，10min，室温；若离心前2~8℃短期保存，可2~8℃条件下离心。使用低吸附、PP材质的移液器吸头分装至低吸附、PP材质冻存管，分装后迅速冻存至-80℃或液氮中。转运或新鲜样本检测前短期存储：<3h，室温；3~24h，2~8℃；24h至2周，-20℃或-80℃。待检样本冻融不超过3次。采集过程离心与分装转运与存储脑脊液样本的采集与处理晨起空腹状态采集，多用真空采血针，采集困难时可采用蝶翼针（皮下注射针可能导致溶血）。采集针型号及采集部位为22号口径（0.7mm），肘静脉血，采用PP材质管（K2-EDTA）收集血浆。采集过程血样采集完毕即刻轻柔颠倒采血管数次，静置30min后，2000×g，10min，室温；若离心前2~8℃短期保存，可2~8℃条件下离心。使用低吸附、PP材质的移液器吸头和冻存管，将各采血管离心后的上清液转移至同一个低吸附PP采集管中混匀，分装后迅速冻存至-80℃或液氮中。离心与分装转运或新鲜样本检测前短期存储：<3h，室温；3~24h，2~8℃；24h至2周，-20℃或-80℃。待检样本冻融不超过2次。转运与存储血液样本的采集与处理体液标志物在阿尔茨海默病中的应用05202X脑脊液标志物用于筛查脑脊液Aβ42、Aβ42/40比值、Aβ42/p-tau181、Aβ42/t-tau和p-tau水平在阿尔茨海默病临床前期出现变化，可以用于阿尔茨海默病高危人群的早期筛查。壹血液标志物用于筛查血浆p-tau181可以在社区中用于阿尔茨海默病筛查，单独的血浆Aβ42、Aβ42/40比值、p-tau181、p-tau217，以及血浆Aβ42/40比值联合p-tau181或p-tau217可以用于诊断阿尔茨海默病。贰其他体液标志物的筛查潜力唾液、泪液和尿液等体液标志物的研究逐渐增多，但目前其特异性和敏感性存在不足，且易受到生理变化的干扰，需要进一步研究和临床验证。叁体液标志物在筛查中的应用脑脊液核心标志物是研究最早和最为深入的阿尔茨海默病体液标志物，能够较好地反映阿尔茨海默病脑内病理改变，如Aβ42浓度或Aβ42/40比值降低反映Aβ沉积，p-tau浓度升高反映tau蛋白的过度磷酸化和神经原纤维缠结形成。脑脊液标志物用于诊断血液标志物用于诊断多标志物联合诊断的优势123血液标志物由于微创、便捷等特点受到广泛关注，但血液标志物浓度变化可能受多种因素影响，目前仍在研究中不断探索其诊断价值。多种脑脊液标志物联合用于阿尔茨海默病诊断，诊断性能优于单个脑脊液标志物，如脑脊液Aβ42联合p-tau217可用于诊断阿尔茨海默病。体液标志物在诊断中的应用脑脊液标志物预测疾病进展脑脊液Aβ42/40比值对于10年及以上发生阿尔茨海默病源性认知障碍的风险具有一定的预测价值，p-tau可用于评估10年内发生认知障碍的风险，而Aβ42/p-tau比值可以评估近期风险和远期风险。血液标志物预测疾病进展血浆p-tau181、p-tau217、Aβ42/40比值可以预测阿尔茨海默病进展风险，血液miRNA标志物组合也可以用于预测阿尔茨海默病进展。其他体液标志物的预测潜力尿液、唾液和泪液等体液标志物在阿尔茨海默病中的应用价值有待进一步的证据支持，未来可能在疾病进展预测中发挥重要作用。010203体液标志物在疾病进展预测中的应用体液标志物在临床试验中的应用06202X脑脊液标志物的应用案例例如，仑卡奈单抗（Lecanemab）Ⅲ期临床试验中，使用脑脊液Aβ检测替代Aβ-PET作为入组标准来评估受试者脑部淀粉样蛋白沉积。血液标志物的优势与应用血液样本具有采集便捷、快速的优势，能够减少受试者入组的时间和经济成本，目前已被广泛应用于阿尔茨海默病药物临床试验入组。针对不同病理机制的标志物检测对于不同阿尔茨海默病病理机制的药物研究，应通过检测针对性的标志物进行受试者入组，体液标志物可以通过一次样本采集检测多种标志物，是受试者入组的高效手段。体液标志物在受试者入组中的应用体液标志物与阿尔茨海默病疾病进展和干预效果密切相关，有望用于监测阿尔茨海默病临床试验的疗效，如脑脊液中的Aβ、tau、NfL等标志物。随着分析方法的发展，血液标志物也开始用于监测生物学疗效、临床疗效、不良反应以及延长给药间隔的安全性，提供比认知测评更