抗微生物药、寄生虫、肿瘤药

抗生素β-内酰胺类大环内酯类和林可霉素类氨基甙类多粘菌素类四环素类和氯霉素其他：万古霉素、磷霉素教学目标

β-内酰胺类抗生素掌握β-内酰胺类抗生素抗菌作用机制及其代表药：青霉素及头孢菌素类的抗菌作用、临床应用和主要不良反响。了解其他β-内酰胺类抗生素的作用特点。β-内酰胺类包括〔一〕青霉素类分类：1〕天然青霉素2〕半合成青霉素化学结构：6—氨基青霉烷酸及侧链药物：青霉素、半合成青霉素。〔二〕头孢菌素类分类：第一代头孢、第二代头孢、第三代头孢、第四代头孢〔三〕其它β-内酰胺类药物：棒酸

-内酰胺类抗生素的共性1、共同化学结构：β-内酰胺环

头孢菌素的根本结构为7-氨基头孢烷酸青霉素类的根本结构为6-氨基青酶烷酸

-内酰胺类抗生素的共性

2、抗菌机理：与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁粘肽的合成生物合成，导致细菌细胞壁缺损，菌体膨胀裂解，属于繁殖期杀菌剂。抗菌特点1细菌细胞有细胞壁结构人体细胞无细胞壁结构抗菌特点2G＋细胞壁：粘肽G－细胞壁：脂多糖完全交叉过敏

头孢菌素类

部分交叉过敏部分交叉过敏天然青霉素半合成青霉素-内酰胺类抗生素的共性3.有交叉过敏反响

-内酰胺类抗生素的共性

4.耐药性〔一〕产生水解酶〔二〕酶与药物牢固结合〔三〕靶位结构改变〔四〕胞壁外膜通透性改变〔五〕自溶酶缺少一、青霉素类抗生素

〔PenicillinAntibiotics〕青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸〔6-APA〕的衍生物，母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需。已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成有F、G、K、X及双氢F等成分，其中以青霉素G质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；部份合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。包括青霉素理化性质体内过程抗菌作用用途不良反响及其防治英.弗兰明1928年PNC为一种不稳定的有机酸性物，成盐后如青霉素-K、青霉素-Na才可溶解。水溶液性质不稳定、不耐热、降解产物具有抗原性质的青霉烯酸、青霉噻唑易引起过敏反响。理化性质体内过程吸收：不耐酸，口服易被破坏，需肌注或静滴。分布：较广〔皮肤、内脏、胎儿、浆膜腔〕当脑膜炎时更易进入脑脊液。转化：T1/2可维持4~6H。难溶制剂：普鲁卡因青霉素和苄星青霉素T1/2分别为24H和15D。消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄。【抗菌作用】青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。

1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌〔除金葡菌以外〕等2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等5、放线菌对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定与氨基苷比较【临床应用】首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染。1、链球菌：溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎。2、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；3、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；4、钩端螺旋体病、梅毒、回归热；5、放线菌病不良反响及其防治过敏反响表现：皮肤过敏、血清病。发生时间及发生率：数秒~5分钟为50%：30分钟内为90%。防治措施〔1〕详细询问药物过敏史〔2〕严格皮试，对过敏者禁用〔3〕抢救措施：0.1%肾上腺素0.5~1mlimst〔4〕使用同一批号，防止更换制剂。〔5〕严格掌握适应症，防止局部用药。青霉素皮试操作〔一〕皮内试验液的配制皮内试验液以每毫升含100－500u的青霉素G等渗盐水溶液为标准〔即皮试液浓度为100－500u/ml〕具体配制如下：以青霉素一瓶〔80万u〕为例，注入等渗盐水2ml那么每ml含40万u.取0.1ml加等渗盐水至1ml，每ml含4万u.取0.1ml加等渗盐水至1ml，每ml含4000u.取0.1ml加等渗盐水至1ml，每ml含400u.取0.25ml加等渗盐水至1ml，每ml含100u.每次配制时，均需将溶液混匀。〔二〕试验方法取青霉素皮试液0.1ml〔含10u〕作皮内注射，观察20分钟后，判断试验结果。〔三〕结果判断阴性：皮丘无改变，周围不红肿，无自觉病症。阳性：局部皮丘隆起，并出现红晕硬块，直径大于1cm，或红晕周围有伪足，痒感，严重时可出现过敏性休克。头孢菌素皮试方法探讨(1)头孢菌素皮试液的配制应使用同一个厂家、同一个产品、同一批号的药物配制。(2)现用头孢皮试液浓度有300μg/ml、500μg/ml和600μg/ml的差异。500μg/ml的浓度便于配制，采用单位较多。其配制方法如下：将头孢药物0.5g用10ml注射用生理盐水溶解，取药液0.1ml，生理盐水加至1.0m〔或参加生理盐水0.9ml〕，取0.1ml用于皮试，皮试药量即为500μg。皮试方法、部位同青霉素；(3)皮试阳性者，可用生理盐水对照；(4)观察方法与时间及抢救措施同青霉素；(5)应用头孢菌素两次间隔时间不得超过24h。超过24h需重新做皮试；(6)使用前，详细询问病人有无过敏史，对青霉素过敏及过敏体质者慎用/禁用头孢菌素，且备好抢救药品；对头孢菌素过敏者禁用。1.

第一次用药需作皮试；2.更换厂家、批号需重作皮试；3.停药3天以上重作皮试；皮试阳性者禁用青霉素；注射后观察30分钟。皮试注意事项：

其它不良反响其他局部刺激、高血钾、高血钠、毒性反响等赫氏反响〔补充〕用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现病症加剧的现象表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等，反响持续时间在24小时内。机理：〔1〕螺旋体抗原抗体免疫反响〔2〕短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素预防：初次小剂量给药青霉素评价优点：高效、低毒、价廉。缺点：不耐酸、不耐酶、窄谱、过敏反响。局部半合成青霉素分类和药名特点耐酸不耐酶类口服吸收好，不耐酶。青霉素

V

耐酸、耐酶类

（1）抗菌谱类似PNC而抗菌作用较弱苯唑西林（新霉素Ⅱ）（2）耐酸、口服易吸收但有胃肠反应氯唑西林（3）耐酶、对耐药的金葡球菌有效双氯西林广谱类

（1）对G＋弱于PNC，对G－强于PNC；对氨苄西林厌氧菌有效，对绿脓杆菌无效。阿莫西林（2）耐酸不耐酶。（3）有胃肠反应。抗铜绿假单胞菌广谱类

（1）广谱，对绿脓杆菌作用强，对厌氧菌羧苄西林有效。哌拉西林（2）不耐酶，耐酸性差。（3）偶有皮疹等不良反应。抗革兰氏阴性菌类主要是用于革兰阴性菌的感染。各代头孢菌素的特点小结药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性G+G-第一代强弱青霉素酶稳定耐青霉素酶大铜绿假单胞菌-内酰胺酶差金葡菌感染及厌氧菌无效第二代强稍强-内酰胺酶产酶耐药G-铜绿假单胞菌较稳定杆菌感染；降低无效，局部对敏感G+菌感染厌氧菌有效第三代弱强更度稳定重症耐药G-基乎无铜绿假单胞菌杆菌感染及厌氧菌有效第四代弱更强高度稳定同上无毒三、其他-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂克拉维酸〔ClavulanicAcid〕舒巴坦〔Sulbactam〕1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制

-内酰胺酶，保护

-内酰胺类抗生素免受水解；2、对质粒编码的

-内酰胺酶敏感，对染色体介导的

-内酰胺酶作用弱；3、与

-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染小结〔一〕

1、

-内酰胺类抗生素包括几类：

2、

-内酰胺类抗生素共同的化学结构

3、

-内酰胺类抗生素的抗菌机理：4、青霉素类分为哪几类？

5、天然青霉素为

谱

期

剂

小结〔二〕6、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？7、青霉素的主要不良反响最严重不良反响首选抢救药物？8、青霉素过敏反响的防治措施9、头孢菌素类与青霉素相比的特点10、各代头孢菌素类开展的根本规律第三节

大环内酯类抗生素林可霉素类抗生素

万古霉素类抗生素〔16元环〕一、大

环

内

酯

类

抗

生

素

是一类具有14~16元大环内酯根本化学结构的抗生素第一代大环内酯类：红霉素

乙酰螺旋霉素

麦迪霉素

吉他霉素

交沙霉素〔14元环〕第二代大环内酯类：克拉霉素

罗红霉素

阿奇霉素

罗他霉素〔14元环〕〔15元环〕〔16元环〕

第一代大环内酯类红霉素〔Erythromycin〕〔一〕体内过程吸收：碱性，不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐，静脉滴注用乳糖酸红霉素；2.

分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，

胆汁中浓度最高3.

消除：主要经肝脏代谢，

胆汁排泄

〔二〕抗菌作用1.抗菌谱：与青霉素相似而略广G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等螺旋体放线菌某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等军团菌首选支原体、衣原体、立克次体厌氧菌相似：略广：2.抗菌机理

与50S亚基结合抑制肽酰基转移酶（-）

转肽作用mRNA位移

（-）蛋白合成抗菌类型：速效抑菌剂〔三〕耐药性特点：〔1〕细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复〔2〕本类药物存在不完全交叉耐药性：①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；〔四〕临床应用1.耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者；2.军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者——首选3.也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗〔五〕不良反响1.直接刺激反响：口服——胃肠道反响主要不良反响静滴——血栓性静脉炎2.肝损害：红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等处理：停药数日可恢复正常3.伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎其他第一代大环内酯类

乙酰螺旋霉素〔Acetylspiramycin〕

麦迪霉素〔midecamycin〕吉他霉素〔kitasamycin〕交沙霉素〔Josamycin〕

特点：〔与红霉素比较〕1.体内过程与红霉素相似；2.抗菌谱与红霉素相似；3.抗菌活性与红霉素相似或略低；4.用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者5.不良反响较红霉素轻第二代大环内酯类克拉霉素〔clarithromycin〕

罗红霉素〔roxithromycin〕

阿奇霉素〔azithromycin〕

罗他霉素〔rokitamycin〕特点：〔与第一代大环内酯类相比〕1.对胃酸稳定，生物利用度提高；2.血药浓度及组织浓度高；3.半衰期延长；4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；7.不良反响较少

阿奇霉素：T1/2为48H；抗肺炎支原体强；使用首剂需加倍。罗红霉素：生物利用度高达72%~85%；分布广：在扁桃体、中耳、肺、前列腺、泌尿生殖系统中均有分布。克拉霉素：抗G＋、嗜肺军团菌、肺炎支原体作用在同类药中最强；对沙眼支原体、流感杆菌、厌氧菌强于红霉素。1.抗菌谱：较窄作用强：G+球菌、厌氧菌敏感：G+杆菌、无效：G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌

2.抗菌机理：〔与红霉素相同〕与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成注意：林可霉素+红霉素拮抗作用3.抗菌活性：速效抑菌剂4.主要特点是骨组织浓度高，主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎。

5.主要不良反响有胃肠道反响二、林可霉素类抗生素林可霉素〔lincomycin〕和克林霉素〔clindamycin〕

林可霉素类林可霉素克林霉素相同点抗菌谱：对G＋均有较强的抗菌作用；对G－耐药；结合部位：与红霉素同为结合核蛋白体50s亚基；用途：对β-内酰胺类过敏或无效的金葡菌感染；不同点吸收受进食限制不受进食限制

T1/24~6H2~2.5H显效时间2~4H1~2H作用稍弱更强三、多

肽

类

抗

生

素万古霉素〔vancomycin〕去甲万古霉素〔norvancomycin〕特点：1.体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强，宜静脉给药2.抗菌谱：对G+菌作用强大，G-菌无效3.抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成——繁殖期杀菌剂4.临床应用：用于耐药金葡菌和G+菌所致严重感染〔其他药物无效或过敏时〕主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染。5.毒性大：耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等肾毒性：蛋白尿、管型尿等变态反响——抗组胺药+皮质激素血栓性静脉炎注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效利尿药合用小结〔一〕1.红霉素在中浓度最高，主要经排泄2.红霉素抗菌谱的特点：“广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体立克次体、厌氧菌有效3.红霉素的抗菌机理：4.红霉素首选用于5.红霉素主要不良反响：胆汁胆汁

与青霉素相似而略广抑制蛋白质的合成军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原

体感染、白喉带菌者胃肠道反响6.其他第一代大环内酯类与红霉素比较主要特点是7.第二代大环内酯类的特点有哪些？8.林可霉素类主要作用于对无效9.林可霉素类的抗菌机理：10.林可霉素类主要特点：11.林可霉素类首选用于：12.林可霉素类主要不良反响：小结〔二〕不良反响较红霉素轻G+菌G-杆菌与红霉素相同骨组织浓度高金葡菌性急、慢性骨髓炎

胃肠道反响小结〔三〕13.万古霉素类对作用强大，对无效14.万古霉素类的抗菌机理：15.万古霉素类禁与合用16.多粘菌素类仅对作用强大，尤其为谱剂17.多粘菌素类的抗菌机理：18.多粘菌素类的主要不良反响：G+菌G-菌抑制细胞壁粘肽的合成氨基苷类、高效利尿药G-杆菌绿脓杆菌窄杀菌增加胞浆膜的通透性肾毒性第四节

氨基苷类和多粘菌素类

讲授内容

一、氨基糖苷类抗生素的共性二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用天然氨基糖苷类

分类阿米卡星、奈替米星异帕卡星、阿贝卡星来自链霉菌属来自小单胞菌属链霉素、卡那霉素新霉素、妥布霉素大观霉素庆大霉素、西索米星小诺米星、福提米星根据来源：半合成氨基糖苷类一、氨基糖苷类抗生素的共性

〔一〕化学结构相似〔二〕体内过程相似〔三〕抗菌谱相似〔四〕抗菌机理相似〔五〕耐药性相似〔六〕不良反响相似〔一〕化学结构相似

氨基糖+氨基环醇〔苷元〕氨基糖苷〔二〕体内过程相似1.吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道的感染和消毒；2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；3.消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。

〔三〕抗菌谱相似1、G-菌G-杆菌有强大的杀灭作用G-球菌效差

2、G＋菌耐药金葡菌：有效链球菌：无效

3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星

4、肠球菌、厌氧菌：无效

比较于:青霉素类〔四〕抗菌机理相似

抑制蛋白质合成的全过程〔起始、延伸、终止〕静止期杀菌剂

图41-1氨基苷类抗菌作用机制（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）药物导致错误编码5’3’mRNA正常细菌细胞起始密码子50S亚基新合成的肽链肽链释放30S亚基5’

3’

mRNA氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断核糖体70S解离及肽链释放30S亚基-50S亚基〔五〕细菌的耐药机制相似

1.产生钝化酶细胞膜通透性下降3.修饰靶蛋白〔P10蛋白〕4.缺乏主动转运功能

耳毒性：损害第8对脑神经，包括：前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐；

耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋

预防：询问早期病症〔眩晕、耳鸣〕，检查听力，防止与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用，H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，防止合用。〔六〕主要不良反响相似2、肾毒性表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；

预防：防止与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；〔六〕主要不良反响相似3.肌毒性〔神经-肌肉接头阻滞〕原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致防治：防止与肌松药合用；一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。毒性反响比较

对前庭损害新霉素>卡那>链霉素>庆大>妥布

对耳蜗损害新霉素>卡那>庆大>妥布>链霉素

肾损害新霉素>卡那>妥布>链霉素4、变态反响〔以链霉素多见表现：嗜酸性粒细胞、皮疹、药热、过敏性休克等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高防治：〔1〕皮试〔2〕葡萄糖酸钙+肾上腺素抢救〔六〕主要不良反响相似氨基苷类对酶的稳定性与不良反响比较药物对灭活酶稳定性不良反响过敏反响耳毒性肾毒性N-M接头阻断链霉素+++++/++++++卡那++++/+++++++庆大+++++++++妥布++++/+++/++++阿米++++++++++西索++++++/++++奈替++++++？

链霉素〔Streptomycin〕第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。1.抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效2.耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性3.临床应用〔1〕兔热病、鼠疫、肠球菌和草绿色链球菌导致心内膜炎首选〔2〕结核病：必须联合其他抗结核药使用〔3〕细菌性心内膜炎：+青霉素〔4〕布鲁菌病：+四环素4.不良反响：耳毒性最常见〔前庭损害为主〕，其次为肌毒性过敏性休克，亦有肾毒性〔少用〕。二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用《鼠死行》

清.师道南

东死鼠，西死鼠，人见死鼠如见虎；鼠死不几日，人死如圻堵。昼死人，莫问数，日色惨淡愁云护。三人行未十步多，忽死两人横截路。夜死人，不敢哭，疫鬼吐气灯摇绿。须臾风起灯忽无，人鬼尸棺暗同屋。乌啼不断，犬泣时闻。人含鬼色，鬼夺人神。白日逢人多是鬼，黄昏遇鬼反疑人。人死满地人烟倒，人骨渐被风吹老。田禾无人收，官租向谁考?我欲骑天龙，上天府，呼天公，乞天母，洒天浆，散天乳，酥透九原千丈土，地下人人都活归，黄泉化作回春雨。二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用庆大霉素庆大霉素〔Gentamycin〕临床最常用的氨基糖苷类抗生素1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；2、临床用于〔1〕一般G-杆菌感染——”首选”〔2〕绿脓杆菌感染：+羧苄〔3〕泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前准备〔4〕局部用于皮肤、粘膜及五官的感染3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见阿米卡星〔Amikacin，丁胺卡那霉素〕

1.抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；2.对钝化酶稳定，不易产生耐药性3.用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染——首选二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用其他氨基糖苷类抗生素妥布霉素对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。

奈替米星对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药耳毒性、肾毒性最小

新霉素耳毒性、肾毒性最大禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒及肝昏迷患者

大观霉素对淋球菌高敏〔淋必治〕用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的淋病患者

小结〔一〕1、氨基糖苷类抗生素的共性2、氨基糖苷类抗菌谱3、氨基糖苷类抗菌机理4、氨基糖苷类不良反响及其过敏性休克的抢救措施5、兔热病、鼠疫首选8、一般G-杆菌感染首选9、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选10、抗菌谱最广的氨基糖苷类11、毒性最小的氨基糖苷类12、毒性最大的氨基糖苷类13、对淋球菌敏感的氨基糖苷类小结〔二〕庆大霉素阿米卡星阿米卡星奈替米星新霉素大观霉素第四节

二、多粘菌素窄谱，强大杀灭G－杆菌，毒性大，对绿脓杆菌有特效故用于治疗对此菌其他药物都难以控制时的用药。第五节四环素类及氯霉素类抗生素两类共性：均属广谱类抗生素抗菌谱：大多数G+、G-菌立克次体、衣原体、支原体、螺旋体〔四体〕某些原虫〔阿米巴〕

四环素类根本结构：1.氢化骈四苯〔四个环〕2.不同品种为环上5、6、7位上取代基团不同

分类天然:四环素〔tetracycline〕4次/d土霉素〔terramycin〕4次/d金霉素〔aureomycin〕外用地美环素〔demeclocycline，去甲金霉素〕4次/d半合成:多西环素〔doxycycline，强力霉素〕1~2次/d米诺环素〔minocycline，二甲胺四环素〕2次/d美他环素〔metacycline，甲烯土霉素〕2次/d

抗菌作用抗菌谱〔广谱〕

G+菌：链球菌、肺炎球菌、局部葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌G-菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆四体：支、衣、立克次体、螺旋体某些原虫：阿米巴无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性：米诺环素>多西环素>地美、美他>四>土霉素2.抗菌机制〔快效抑菌药〕

抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。

细胞膜通透性增加耐药性

耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌天然四环素有完全交叉耐药性天然与半合成四环素有局部交叉〔如四环素耐药株对米诺、美他仍敏感〕

药动学吸收：天然四环素类吸收好，但不完全每次>0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。金属离子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在肠道与其络合，减少其吸收。分布：广泛，在骨、牙中易沉积，脑脊液浓度低，仅为血浓度10%~25%，脑膜炎时必须静滴以提高血浓度〔25~50%血浓〕

代谢、排泄：局部肝代谢，局部原型肾排，55%〔四环素〕尿路排泄，胆汁浓度高．

临床应用

四体感染〔多为首选〕

立克次体：斑疹伤寒、恙虫病衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼支原体：支原体肺炎、盆腔炎螺旋体：回归热

2.细菌性感染G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性前列腺炎〔大肠杆、衣原体〕、胆道感染〔混合〕G+菌：不及青霉素;痤疮

3.阿米巴〔肠内〕：土霉素〔抑共生菌〕不良反响胃肠道反响刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻〔但减少吸收〕二重感染定义：长期使用广谱抗生素，导致体内敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖，引起的第二次感染。导致：真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等；假膜性肠炎〔难辨梭菌〕：脱水、肠壁坏死、休克、可致死。a.停广谱b.抗菌真菌：制霉菌素、二性霉素难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑二重感染治疗对骨、牙生长的影响

沉积于骨、牙，与Ca2+结合变黄发育不全畸形、龋齿发育障碍禁用于妊娠４月以上的妇女8岁以内的儿童肝、肾毒性

为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇过敏反响药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎6.维生素缺乏制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血半合成四环素〔多西环素、米诺环素、美他环素〕特点〔与天然者比较〕：抗菌作用强且对天然类耐药者仍敏感应用敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好口服根本不受食物及金属离子影响t½长，多西20h，米诺14h不良反响根本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反响〔恶心、头晕、平衡失调〕，与剂量大小有关〔300~400mg/d时易发生〕二、氯霉素

抗菌谱〔广谱，偏重于G-菌〕G+菌：不及青霉素、头孢菌素G-菌：大多肠杆菌科高度敏感

伤寒、副伤寒—首选其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌均敏感—不首选四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效

抗菌机制—抑制蛋白质合成

与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。

作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用

药动学吸收：口服吸收迅速、完全，维持6~8h，4次/d分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的35%~65%，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。临床应用伤寒、副伤寒：首选；〔次选氨苄、阿莫西林、SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星〕G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染立克次体感染〔Q热、恙虫病〕及衣原体沙眼眼内炎及全眼球炎〔穿透力强〕不良反响〔本品毒性大，严格控制使用〕1.抑制骨髓造血机能1〕可逆性：血细胞减少〔粒细胞、血小板、网织红C〕，与剂量和疗程有关2〕不可逆：再障—与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反响。死亡率可达50%2.灰婴综合征新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭，BP苍白。出现病症后约40%患者在2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。

3.其他二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏过敏反响：皮疹、血管性水肿、结膜水肿神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病〔大剂量〕小结四环素与氯霉素均属于谱效剂。四环素长期使用常见不良反响为；氯霉素最严重的不良反响为。分别列出四环素首选用途：；氯霉素首选用途。第六节

人工合成抗菌药人工合成抗菌药

喹诺酮类药物磺胺和甲氧苄定类药物硝基咪唑类硝基呋喃类黄连素

喹诺酮类药物开展第一代萘啶酸〔1962，已弃用〕第二代吡哌酸〔1974〕第三代〔含“F”〕1990年前上市诺氟沙星〔1979〕培氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星1990年后上市左氧氟沙星氟罗沙星洛美沙星托氟沙星司氟沙星那氟沙星第四代曲伐沙星〔肝毒，停生产〕莫西沙星克林沙星

共同特点1、抗菌作用〔1〕抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌〔环丙、司帕等〕〔2〕作用机制独特〔抑DNA盘旋酶〕，与其他抗菌 药无明显交叉耐药性2、给药途径广〔口服、注射均可〕3、生物利用度较高，通透性较好4、不良反响较小抗菌作用〔第三代〕1、抑菌谱广G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球——强；绿脓〔环丙、氧氟〕G+菌：金葡、链球——敏感分枝杆菌：〔环丙、氧氟、左氧氟、司帕〕支原体、衣原体、立克次体敏感2、机制：〔1〕抑制细菌DNA盘旋酶，干扰DNA复制〔主〕细菌直径：1~2MDNA分子长度：1000M后者需要高度扭转、形成超螺旋结构装配在菌体内〔盘旋酶〕〔2〕诱导细菌DNA紧急修复系统〔SOS〕错误复制〔3〕改变细胞壁成分自溶酶最终，导致细菌死亡。产生静止期杀菌剂效应。〔次〕DNA盘旋酶A——DNA链断裂与重接B——能量转换，ATP水解

喹诺酮类靶点

喹诺酮类作用靶点为A亚单位

A

A3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势机理盘旋酶基因突变：药物与盘旋酶亲和力细胞膜通透性〔通道蛋白的改变或缺失〕菌体内药浓主动排出机制药动学

吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率>80%分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、 关节、前列腺、脑〔氧氟、环丙、培氟〕 达治疗浓度代谢与排泄：差异较大〔见表〕临床应用

敏感菌感染1、泌尿生殖道感染单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等——显效2、肠道感染细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染〔肺炎球菌、支原体〕肺部及支气管感染4、TB：氧氟、环丙、左氧、司氟〔帕〕〔二线药〕5、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙6、其他骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎〔氧氟、环丙、培氟〕不良反响1、胃肠道反响较常见，厌食、恶心、呕吐、 腹内不适〔发生率3~5%〕2、中枢神经系统兴奋病症：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作〔0.5%〕， 可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致。3、过敏反响药疹、红斑、光敏性皮炎〔尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星〕4、其他可能引起骨关节病〔动物实验〕，可致关节痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母防止用。药物相互作用

1、H2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，防止同服2、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发 生率3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，防止合用常用药物特点

诺氟沙星〔Norfloxacin，氟哌酸〕 第一个含“F”喹诺酮类 F为35~45%，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道 皮肤软组织、眼科感染，疗效一般环丙沙星〔Ciprofloxacin〕F为60%~80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效。应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤 软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药

氧氟沙星〔Ofloxacin，氟嗪酸〕F比诺氟沙星高1倍，分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度尿液浓度高〔与左氧氟沙星并列首位〕抗菌作用：比诺氟沙星强〔一般菌〕应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、 耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药左氧氟沙星〔Levofloxacin，可乐必妥〕1、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星〔消旋体〕的2倍3、不良反响少洛美沙星〔Lomefloxacin〕特点：1、生物利用度高〔90~100%〕 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2长，存在PAE，1次/d 4、光敏反响发生率较高氟罗沙星〔Fleroxacin，多氟沙星〕特点：1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强 2、体内抗菌活性强，〔氧氟、环丙〕 3、生物利用度高〔近100%〕 4、t1/2长，1次/d应用：似氧氟，去TB，加厌氧菌，支、衣原体 感染司帕沙星〔Sparfloxacin，司氟沙星〕特点：1、抗菌活性及抗菌谱 〔1〕对G+菌作用强〔葡萄球、链球环丙〕， 对MRSA高浓度抑制 〔2〕对支原体、衣原体强；分支杆菌有效 2、t1/2长〔17.6h〕，1次/d 3、应用〔1〕敏感菌〔含厌氧菌〕及耐药菌 〔2〕支原体、衣原体感染 〔3〕第二线抗TB药 4、不良反响光敏性皮炎第四代喹诺酮类

莫西沙星〔moxifloxacin〕克林沙星〔clinafloxacin〕特点：1、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙

2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟

3、对MRSA有效

第六节合成抗菌药〔二〕磺胺类药物

评价：优点：1、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑〔SD〕伤寒〔SMZ+TMP〕 3、使用方便〔口服制剂〕，稳定性强缺点：1、不良反响较多：肾损害，过敏反响。 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉 耐药性分类

1、用于全身感染的磺胺〔易吸收〕短效〔t1/210h〕：磺胺异噁唑〔SIZ〕4次/d磺胺二甲嘧啶〔SM2〕4次/d中效〔10-24h〕：磺胺嘧啶〔SD〕2次/d 磺胺甲噁唑〔SMZ〕2次/d长效〔t1/2>24h〕：磺胺多辛〔SDM〕1次/3-7d2、用于肠道感染的磺胺〔难吸收〕 柳氮磺吡啶〔SASP〕3、外用磺胺磺胺米隆〔SML〕磺胺醋酰〔SA〕 磺胺嘧啶银〔SD-Ag〕 对氨苯甲酸

磺胺甲噁唑对氨基苯磺酰胺

磺胺嘧啶

抗菌谱——较广〔多数G+、G-菌〕敏感：溶血性链球菌〔首选？〕、肺炎球菌〔首选？〕、脑膜炎球菌、淋球菌〔首选？〕、鼠疫杆菌〔首选？〕次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、 布鲁、流感、伤寒〔SMZ〕、 绿脓〔SML、SD-Ag〕 沙眼衣原体 疟原虫〔SDM〕无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体选择性：SD——脑膜炎球菌 SMZ——伤寒 SDM——疟原虫〔麻风、结核〕 SML、SD-Ag——绿脓作用原理

抑制二氢叶酸合成酶抑制核酸、蛋白质合成

属于广谱，慢效，抑菌剂。嘌呤、嘧啶

二氢

喋啶

L谷

氨酸

+

+

二氢叶酸

二氢叶酸还原酶

四氢叶酸

一碳转移酶

合成蛋白质

二氢叶酸

合成酶

叶酸还原酶

外源性叶酸（人及动物）

磺胺类砜类

（-）

PABA

解释〔根据作用原理〕〔1〕酶提高识别力——与磺胺亲和力〔2〕细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等1、抗菌谱广？

2、毒性低？

3、首剂加倍？

4、耐药性〔交叉〕？多数细菌有PABA途径人体靠外源叶酸，不能自己合成亲和力低，5000-25000倍同一机制临床应用

1、流脑首选SD＋PNCG

次选氯霉素、第二、三代头孢菌素2、呼吸道感染选用中、短效 如SD，SMZ+TMP3、尿路感染SIZ，SMZ+TMP

4、肠道感染溃疡性结肠炎——SASP 肠炎、菌痢——SMZ+TMP 伤寒——SMZ+TMP5、外用〔1〕创面感染〔化脓、绿脓〕、烧伤 SML，SD-Ag〔后者强、刺激性小、兼有收敛作用〕 〔2〕眼部感染SA6、疟疾预防SDM〔防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶〕不良反响1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见。预防〔1〕多饮水：大于1.5L/d尿量、药浓〔2〕碱化尿液〔NaHCO3〕；预防结晶尿〔3〕老年、肾功能不全慎用2、过敏反响：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史3、造血系统：粒细胞

，血小板

，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻5、神经系统：头晕、乏力甲氧苄啶〔trimethoprin,TMP〕1968特点：1、抗菌谱：与磺胺相似，较广 2、机制：抑制二氢叶酸复原酶，与磺胺合用协同增效〔SD+TMP，SMZ+TMP〕 3、应用：与磺胺合用，不单用〔1〕呼吸道〔2〕流脑〔3〕泌尿道〔4〕伤寒4、不良：〔1〕大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血〔2〕动物实验可致畸〔鼠〕、孕妇禁用硝基呋喃类〔抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大〕呋喃坦啶〔furadantin〕尿药浓度高，用于尿路感染呋喃唑酮〔furazolidone，痢特灵〕难吸收〔仅5%〕，肠炎、菌痢、溃疡病呋喃西林〔furacillin〕内服毒性大，仅外用。烧 伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎〔1%F+E〕硝基咪唑类——甲硝唑、替硝唑、尼莫唑应用：1、厌氧菌感染2、滴虫病3、阿米巴病4、贾第鞭毛虫病〔见抗阿米巴病药与抗滴虫病药章〕小结各类人工合成抗菌药作用机制？它们的抗菌活性，抗菌强度？分别有哪些首选？喹诺酮类；磺胺类；硝基咪唑；硝基呋喃类。第七节抗结核病药概述：有关结核病全国现有结核病人600万左右年死亡人数25万左右WHO估计全球每年发病人数约800万人〔特别是HIV高发地区TB发病率高〕〔Anti-tuberculosis〕第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺第二线药：卡那霉素、阿米卡星、PAS、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺

抗结核病药异烟肼〔isoniazid,rimifon,雷米封〕1952年是抗TB作用最强的首选药

优点

1、给药途径广：po、im、v、腔内2、穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg〔1〕可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌〔2〕透入肺部空洞病灶〔厚壁空洞〕及骨组织〔3〕脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿优点：3、耐药性可产生，但无交叉耐药〔1〕耐药菌对人体毒力，治疗仍有效〔2〕耐药不持久〔3〕与其他药无交叉耐药〔4〕合并用药，显著其耐药性4、疗效好，毒性低作用

作用强：MIC0.025g/ml低浓度抑菌，高浓度杀菌(10g/ml〕对繁殖期作用更强〔浸润性、急粟〕机理：可能为〔1〕抑制膜磷脂合成，致膜通透性〔2〕抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡耐药机制：1、过氧化氢酶减少、丧失，异烟肼难以活化2、菌膜通透性降低，药物摄取减少药动学

吸收：快而完全，F为90%，1~2小时达峰值浓度t1/22~3小时〔慢代谢型〕分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、 腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等代谢：肝乙酰化〔快、慢型〕排泄：原型和代谢产物〔乙酰异烟肼、异烟酸〕由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量快代谢型〔黄种人占50%〕：乙酰异烟肼 易致肝损害异烟肼

乙酰异烟肼〔肝损害〕乙酰化

〔肝〕慢代谢型〔黄种人占26%〕：原型异烟肼 易致神经系统毒性临床应用

治疗各型结核的首选药，联合用药

1、急粟、结脑：大剂量（10~20mg/kg/d） 口服或静滴2、普通结核：1次/d晨起空腹顿服（0.2~0.3/d）

2~3次/w较大剂量间歇疗法不良反应

1、神经系统〔1〕C.N.S一般剂量偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失大剂量〔500mg/d，或慢乙酰化型〕 可致精神失常：如兴奋、神经错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用〔2〕周围神经炎四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等 原因：VitB6缺乏所致宜补充VitB6 异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性拮抗阻碍B6形成辅酶B6排泄 异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物， B6利用2、肝毒性

快代谢型易见〔为乙酰异烟肼所致〕可致暂时性转氨酶

、黄疸、肝小叶坏死

定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。

药物相互作用

1、肝药酶抑制作用，苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度

2、VitB6、皮质激素本药疗效

3、乙醇增加其肝毒性利福平〔rifampicin〕1965为利福霉素的人工半合成品橙红色广谱抗菌抗菌作用

1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎

2、TB3、麻风杆G-杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体某些病毒抗菌谱〔广〕强敏感机理：抑制DNA依赖的RNA多聚酶

阻mRNA合成

抑菌、杀菌

耐药性：易产生；不宜单用。可能是