神经病学帕金森病课件

帕金森病

paralysisagitans

教学目的与要求掌握震颤麻痹的临床表现，治疗原则及治疗的中枢性副反应。P278~285帕金森病的概念帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震颤麻痹(paralysisagitans)。《黄帝内经》，《千金要方》本病由Parkinson(1817)首先描述。好发于中老年人的中枢神经系统变性疾病流行病学资料患病率：15-328/十万；>65岁，1700/十万发病率：10-21/十万/年流行特征：男>女；白种人>黄种人>黑人年龄：40-50岁—~40/十万；50-59岁—~100/十万；60-69岁—~250-500/十万；>70岁—~700/十万病因本病病因迄今未明，可能与下列因素有关：病因1．环境因素（1）除草剂、农药、杀虫剂（2）80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)易出现PD样症状。给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。推测：MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一

病因2．遗传因素

（1）

PD在一些家族中呈聚集现象：约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传（2）细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一.

（3）基因突变：PD患者可检测到多种基因突变，如a-突触核蛋白(a-synuclein)基因等病因3．年龄老化黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。

黑质DA能神经元死亡

遗传因素环境因素临床症状

生理老化氧化应激线粒体功能衰竭钙超载免疫反应

细胞凋亡蛋白酶体功能障碍兴奋性细胞毒性病因4.目前认为PD是多因素交互作用下发病帕金森病的病理帕金森病病理生化改变

瑞典的ArvidCarlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制

纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动功能DAACh生化改变生化改变-基底节的神经生化解剖简图DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用生化改变-帕金森病基底节神经生化病理学提高降低

临床表现--一般特点多在60岁后发病，偶有20多岁发病者主要临床症状：震颤、强直、运动迟缓、姿势障碍起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧帕金森病的临床表现主要表现：运动症状非运动症状临床表现一、运动症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势障碍

初发症状：震颤最多(60%~70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)运动症状运动症状的一般特点症状常自一侧上肢开始---波及同侧下肢--对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%~70%)25%~30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见下颌、唇、舌及头部最后受累。运动症状

（一）静止性震颤(statictremor)

震颤为静止性震颤。最多见的初发症状，见于90%的病例。常从一侧上肢开始，以手为显著，典型者拇指与食指呈规律性的“搓丸”状动作，每秒4～6次，逐渐波及同侧下肢、对侧肢体、下颌和颈部。随意运动时减轻或停止，睡眠时消失，情绪紧张时加重。

运动症状

静止性震颤(statictremor)少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤运动症状

（二）肌强直(rigidity)从一侧开始，逐渐到对侧和全身。肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致运动症状

肌强直(rigidity)

屈曲体姿：全身肌张力增高引起屈曲体姿运动症状

（三）运动迟缓(bradykinesia)

随意运动减少，动作缓慢、笨拙。运动症状

运动迟缓(bradykinesia)早期精细动作障碍，如书写不灵，写字过小，逐渐发展成全面性随意运动减少。咀嚼困难、流涎、吞咽呛咳、语速慢、语音低沉等。晚期起床、翻身困难；运动症状

运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)运动迟缓(bradykinesia)因面肌强直，缺乏表情，瞬目减少，好似“面具脸”。运动症状

运动迟缓(bradykinesia)手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难运动症状

（四）姿势障碍

早期：行走时患侧上肢摆臂幅度小，下肢拖曳。进展：步伐变小变慢，启动、转弯困难冻结现象慌张步态运动症状

姿势障碍

早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失站--屈曲体姿行--步态异常转弯--平衡障碍运动症状

姿势障碍

转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难非运动症状感觉障碍：早期嗅觉减退或睡眠障碍；中、晚期常有肢体麻木、疼痛，有时静坐不能,不宁腿综合征精神障碍：抑郁、焦虑；注意力下降；人格改变（依赖性增加、恐惧、犹豫不决、被动）；认知损害、痴呆；幻觉自主神经功能异常：皮脂分泌亢进、口干、浮肿、便秘等，后期有性功能减退、尿频、体位性低血压。Myerson征:反复叩击眉弓上缘→持续眨眼反应(正常人不持续)

其他体征

睑阵挛:闭合的眼睑轻颤动

睑痉挛:眼睑不自主闭合辅助检查1.中老年发病，

2.单侧起病，

3.缓慢进展性病程，

4.必备运动迟缓，偏侧起病。加以下之一。静止性震颤肌强直姿势平衡障碍

5.结合对左旋多巴治疗敏感，

6.排除其他原因导致的帕金森综合征。诊断临床分级0级无疾病体征。1级单侧肢体受累。1.5级单侧症状，并影响到躯干的肌肉。2级双侧肢体症状，未影响到平衡。2.5级轻度双侧症状，病人站立做后拉试验时能维持平衡。3级轻至中度的双侧症状，有些姿势不稳定，仍能自我照顾。4级严重障碍，但尚能自己站立和行走。5级病人限制在轮椅或床上，需人照料。改良Hoehn-Yahr分级量表鉴别诊断帕金森病与帕金森综合征分类1．原发性

原发帕金森病

少年型帕金森病2．继发性（后天性、症状性）帕金森综合征

感染：脑炎后、慢病毒感染药物：神经安定剂（吩噻嗪类及丁酰苯类）、利血平、甲氧氯普胺、α-甲基多巴、锂、氟桂利嗪、桂利嗪毒物：MPTP及其结构类似的杀虫剂和除草剂、一氧化碳、锰、汞、二硫化碳、甲醇、乙醇

血管性：多发性脑梗死、低血压性休克

外伤性：拳击性脑病

其他：甲状旁腺功能异常、甲状腺功能减退、肝脑变性、脑瘤、正压性脑积水鉴别诊断鉴别诊断帕金森病与帕金森综合征分类3.帕金森叠加综合征皮质基底节变性路易体病多系统萎缩：纹状体黑质变性、Shy-Drager综合征、散发性橄榄脑桥小脑变性进行性核上性麻痹4.遗传变性性疾病亨廷顿病Wilson病继发性帕金森综合征：其共同特点是有明确病因可寻，如感染、外伤、脑血管病、药物、中毒等，相关病史是鉴别诊断的关键；而且帕金森综合征的表现和原发PD不同：①老年人基底节区多发性腔隙性梗死可引起血管性帕金森综合征，患者有高血压、动脉硬化及卒中史，步态障碍明显，震颤少见，常伴锥体束征、假性球麻痹等。②抗精神病药物、利血平、止吐药及钙拮抗剂等可引起药物性帕金森综合征，患者有明确的服药史，常双侧起病，一般及时停药可逐渐恢复。

③脑炎后帕金森综合征发病和进展较原发性PD快，常见动眼危象，目前已罕见。④拳击手中偶见头部外伤引起的帕金森综合征，有明确的职业特征。鉴别诊断其他神经变性疾病导致的帕金森综合征和帕金森叠加综合征：其共性为除程度不一的帕金森症状外，还有其他症状体征；另外，所伴发的帕金森症状，常以强直、少动为主，静止性震颤少见，对左旋多巴治疗反应差。①进行性核上性麻痹轴性肌张力障碍突出，患者倾向于向后跌倒，可出现垂直性眼球运动障碍及锥体束征。②路易体痴呆在疾病早期就出现智力减退，且视幻觉明显。③多系统萎缩症状常双侧对称性发生，早期出现严重的植物神经障碍（Shy-Drager综合征）、共济失调（橄榄脑桥小脑萎缩），可有锥体束征。④肝豆状核变性发病年龄轻，常有角膜色素环、精神症状、肝功能异常。⑤皮质基底节变性常有明显的失用、皮质复合感觉缺失和锥体束征。鉴别诊断肝豆状核变性家族史常有其他类型不自主运动肝脏损害角膜K-F环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加鉴别诊断血管性帕金森综合征老年人基底节区多发性腔隙性梗死可引起患者有高血压、动脉硬化及卒中史步态障碍明显，震颤少见常伴锥体束征、假性球麻痹等鉴别诊断1.发病年龄早,姿势性或动作性震颤,常影响头部引起点头或摇晃,无肌强直&运动迟缓2.饮酒&服心得安震颤显著减轻3.约1/3的患者有家族史特发性震颤鉴别诊断Hoehn-Yahr分

期0期＝无症状1期＝单侧受累1.5期

＝单侧＋躯干受累2期＝双侧受累，无平衡障碍2.5期

＝轻微双侧受累，后拉试验

可恢复

3期＝轻～中度双侧受累，某种姿势不稳，独立生活4期

＝严重残疾，仍可独自行走

或站立5期＝无帮助时只能坐轮或卧床早期中期晚期

抑郁症1可伴表情贫乏\言语单调\自主运动减少,与PD相似,二者常在同一患者并存2无肌强直&震颤3抗抑郁药试验治疗有效鉴别诊断治疗原则症状性治疗何时开始治疗早期如不影响患者的生活和工作能力，暂缓症状性治疗药物。疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外，部分也兼有一定的疾病修饰作用。一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用。一般疾病初期多予单药治疗，但也可采用优化的小剂量多种药物（体现多靶点）的联合应用，力求达到疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标。症状性治疗首选药物原则2．晚发型或有伴智能减退的患者，一般首选复方左旋多巴治疗。随着症状的加重，疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。尽量不应用抗胆碱能药物，尤其针对老年男性患者，因其具有较多的副作用。药物治疗帕金森症状药物治疗左旋多巴代谢DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADC酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptor左旋酪氨酸左旋多巴VMT单胺氧化酶

SODReserpineCOMT-IAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂多巴脱羧酶

司来吉兰脱羧酶抑制剂3，4-双羟苯乙酸高香草酸司来吉兰药物治疗策略神经保护等外源性补充内源性增多外源性受体激动剂阻滞乙酰胆碱受体和突触对DA的再摄取。适用于震颤明显、年龄较轻患者，对震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。（70岁以下无认知障碍的患者），对无震颤的患者一般不用。安坦(artane)：1~2mg，3次/d口服，老年人不宜超过4mg/d。缓慢停药。副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用抗胆碱能药物左旋多巴制剂作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤稍差。药物：左旋多巴+苄丝肼=美多芭、HBS控释剂左旋多巴+卡比多巴=帕金宁、息宁饭前或后1小时服用原则是先使用标准片，在出现运动波动副作用时再改用控释片。水溶剂起效快，适用于晨僵、餐后“关闭”状态、吞咽困难患者。标准片有效剂量为300～600mg/日（指左旋多巴量），使用控释片时要达到同样效果需增加30%的左旋多巴量。应从小剂量开始（1/4片，1天3次），尽量以最小的剂量达最佳疗效，并长期维持。

左旋多巴制剂副作用：周围性1.胃肠道症状如恶心、呕吐、纳差；2.心血管系统位置性低血压、心律失常中枢性副作用1.幻觉、焦虑、错乱2.运动波动（剂末现象、开关现象）、异动症等）、睡眠障碍和精神症状。一般用药2～5年后出现运动波动。

左旋多巴制剂药效并发症病程

5年剂未现象开关现象异动症僵住现象左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症运动症状波动的机制时间

疾病晚期疗效不持续

时间

疾病早期，疗效持续

时间

增加服药次数，以获得持续疗效纹状体多巴胺浓度纹状体多巴胺浓度

处理增加每日服药次数增加每次服药剂量用缓释剂或加辅助药①疗效减退(wearing-off)或剂末恶化（endofdosedeterioration）1症状波动(motorfluctuation)

表现每次用药有效时间↓运动功能下降随血药浓度降低而发生规律波动用药后又改善左旋多巴远期运动并发症②“开-关”(on-off)现象

表现:

突发的运动不能(关)与运动改善(开)交替出现开期常伴异动症关期可僵住(freezing)

与服药时间\血药浓度无关

机制不明，处理困难，可试用

DA受体激动剂控释型息宁1)症状波动(motorfluctuation)

左旋多巴远期运动并发症

表现:

血药浓度高峰期

(用药1~2h)出现运动增多与用药过量&DA受体超敏有关①剂峰运动障碍(peak-dosedyskinesia)

处理:

减少复方L-Dopa单次剂量晚期患者需合用DA

受体激动剂2异动症(dyskinesia)左旋多巴远期运动并发症表现：头面部、肢体类舞蹈症、手足徐动等不自主运动或肌张力障碍

表现:

剂初&剂末期出现运动障碍

(onset&end-of-dosedyskinesia)

机制不清,治疗困难②双相运动障碍(biphasicdyskinesia)处理:

用弥散型美多芭增加服药次数加用DA受体激动剂2异动症(dyskinesia)左旋多巴远期运动并发症

表现:

足\小腿痛性痉挛多发于清晨服药前清晨肌张力障碍

(early-morningdystonia)③肌张力障碍(dystonia)2)异动症(dyskinesia)处理:

睡前用控释片或长效

DA受体激动剂起床前服弥散型美多芭或标准剂根据剂峰\剂末运动障碍发生时间增减复方

L-Dopa用量左旋多巴远期运动并发症非运动症状治疗非运动症状治疗非运动症状治疗麦角类溴隐亭(bromocriptin)培高利特(pergolide)α-二氢麦角隐亭(Cripar)麦角乙脲(lisuride)卡麦角林(cabergoline)

非麦角类

吡贝地尔缓释剂(piribedil，泰舒达）

普拉克索(pramipexole，森福罗）罗匹尼罗(ropinirole)阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶透皮贴剂目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物。

因为这类长半衰期制剂能够避免对纹状体突触后膜产生“脉冲”样刺激，从而减少运动并发症的发生。激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。不良反应：与复方左旋多巴类似，但波动症状和运动障碍发生率低，直立性低血压和精神症状发生率较高常用药：溴隐亭、吡贝地