《硬化型纤维瘤》教案课件

硬化型纤维瘤一种罕见的常染色体显性遗传病特征为多系统良性肿瘤课程目标掌握疾病基本知识理解定义、流行病学和发病机制熟悉临床表现识别各系统症状和体征了解诊断和治疗掌握诊断标准和治疗原则提高管理能力硬化型纤维瘤的定义遗传性质常染色体显性遗传病病理特点多系统良性错构瘤基因基础TSC1/TSC2基因突变流行病学特征1/6000发病率新生儿中约1/60002/3散发病例约2/3为新发突变1/3家族病例约1/3有家族史1:1性别比例男女发病率相同发病机制基因突变TSC1/TSC2基因突变蛋白功能异常错构素/结节素蛋白复合物功能丧失mTOR通路激活细胞生长和增殖信号增强肿瘤形成多系统良性肿瘤生长病理学分类1皮肤错构瘤血管纤维瘤、鲨鱼斑2神经系统室管膜下巨细胞星形细胞瘤3肾脏血管平滑肌脂肪瘤4肺部肺淋巴管平滑肌瘤病5心脏心脏横纹肌瘤临床表现概览皮肤表现血管纤维瘤、色素减退斑神经系统癫痫、智力障碍肾脏血管平滑肌脂肪瘤肺部肺淋巴管平滑肌瘤病心脏心脏横纹肌瘤眼部视网膜错构瘤皮肤症状皮肤表现多样，常见面部血管纤维瘤、色素减退斑鲨鱼斑、指甲周围纤维瘤等神经系统症状癫痫90%患者出现，常为首发症状认知障碍智力发育迟缓，注意力问题行为问题自闭症谱系障碍，多动颅内病变皮质结节，室管膜下巨细胞星形细胞瘤心血管系统症状婴儿期心脏横纹肌瘤，多为无症状儿童期部分肿瘤自行消退临床表现心律失常，心脏阻塞4诊断方法超声心动图是首选检查肺部症状好发人群几乎仅见于生育年龄女性病理改变肺淋巴管平滑肌瘤病临床表现进行性呼吸困难，气胸肾脏症状病理特点肾血管平滑肌脂肪瘤双侧多发，年龄增长可增大临床表现多数无症状大型肿瘤可致腹痛、血尿破裂可致危及生命的出血并发症肾功能不全高血压肾细胞癌（风险增加）眼部症状视网膜错构瘤约50%患者出现视网膜色素改变可影响视力检查方法散瞳眼底检查必不可少其他系统症状牙齿牙釉质点状凹陷肝脏血管平滑肌脂肪瘤骨骼硬化性骨板，囊性骨病变消化道直肠息肉，胃肠道错构瘤内分泌甲状腺结节，胰腺神经内分泌肿瘤诊断标准主要特征面部血管纤维瘤，皮质结节等次要特征牙釉质凹陷，视网膜错构瘤等基因检测TSC1/TSC2基因致病变异3临床诊断2个主要或1主1次特征影像学检查：X线颅骨硬化斑指趾骨囊肿椎体硬化长骨皮质增厚其他骨异常影像学检查：CT颅脑CT皮质结节钙化，室管膜下结节腹部CT肾血管平滑肌脂肪瘤，脂肪密度胸部CT肺淋巴管平滑肌瘤病，蜂窝状改变影像学检查：MRI皮质结节T1低信号，T2高信号室管膜下结节脑室壁结节，可增强白质异常信号放射状迁移线，常为高信号4肾脏病变MRI对肾AML脂肪成分敏感基因检测基因位点TSC1（9q34）编码错构素TSC2（16p13.3）编码结节素检测方法新一代测序技术多重连接探针扩增检测指征临床怀疑TSC确诊后的家族成员筛查临床意义确诊疾病产前诊断指导治疗病理学检查皮肤病变血管周围胶原纤维增生血管内皮细胞增生脑部病变巨细胞星形细胞皮质结节神经元排列紊乱肾脏病变血管、平滑肌和脂肪组织混合无包膜的混合瘤鉴别诊断（一）疾病鉴别要点痤疮分布特点不同，有炎症玫瑰痤疮红斑，丘疹，脓疱白癜风无叶状白斑，无系统受累神经纤维瘤病咖啡牛奶斑，神经纤维瘤贫血痣孤立病灶，无系统症状鉴别诊断（二）结节性硬化症TSC1/TSC2基因突变多系统受累皮质结节多发神经纤维瘤病NF1/NF2基因突变咖啡牛奶斑，丛状神经纤维瘤双侧听神经瘤vonHippel-Lindau病VHL基因突变视网膜血管瘤小脑血管母细胞瘤治疗原则个体化治疗根据症状和年龄调整方案多学科协作神经内科、肾脏科、皮肤科等协同早期干预尽早控制症状4系统监测定期随访评估药物治疗：mTOR抑制剂药物治疗：抗癫痫药物根据发作类型选择常用：丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦难治性癫痫考虑联合用药外科治疗：皮肤病变1适应症面部血管纤维瘤，疣状纤维瘤2治疗方法激光治疗，电外科手术，切除术3治疗时机病变稳定后，年龄适宜时4注意事项可能需要多次治疗，瘢痕形成风险外科治疗：脑部病变3cmSEGA临界值大于3cm考虑手术30%癫痫控制率难治性癫痫手术有效率<1%手术死亡率大型中心手术风险低外科治疗：肾脏病变手术指征肿瘤>4cm，有症状，出血风险治疗方法选择性动脉栓塞，肾保留手术治疗目标最大程度保留肾功能并发症出血，感染，肾功能下降其他系统治疗肺部LAM西罗莫司口服支气管扩张剂氧疗肺移植心脏横纹肌瘤多数自行消退症状性病变手术抗心律失常药物骨骼病变症状性骨病变治疗骨折风险评估钙剂补充综合管理策略初始评估全面系统检查系统治疗药物和外科干预随访监测定期系统评估多学科协作专科联合管理心理支持患者及家庭教育随访监测计划脑部MRI1-3年一次，有症状随时肾脏超声/MRI1-3年一次，肿瘤>4cm每6个月肺功能检查成年女性每年一次心脏超声1-3年一次眼底检查确诊时及有症状时神经认知评估每1-3年，根据需要调整预后分析病例分享（一）：典型皮肤表现患者信息8岁女孩面部红色丘疹3年无家族史临床表现面部蝶形区丘疹背部白色色素减退斑指甲周围纤维瘤诊疗过程基因检测确诊激光治疗面部血管纤维瘤定期随访监测病例分享（二）：神经系统并发症1患者背景12岁男孩，婴儿期癫痫起病2临床特点难治性癫痫，智力障碍，自闭倾向3影像发现多发皮质结节，室管膜下巨细胞星形细胞瘤4治疗方案依维莫司口服，多种抗癫痫药物联合病例分享（三）：肾脏病变患者资料35岁女性，腹痛伴血尿影像检查双肾多发AML，最大直径6cm治疗措施西罗莫司口服，选择性动脉栓塞随访结果肿瘤缩小，症状缓解病例讨论诊断要点认识多系统症状组合影像特点了解各系统特征性改变治疗策略个体化多学科协作方案遗传咨询1遗传方式常染色体显性遗传，约2/3为新发突变家族筛查一级亲属临床评估和基因检测生育咨询产前诊断，胚胎植入前诊断患者教育疾病知识基本病理生理和发展过程警示症状需紧急就医的危险信号用药指导药物作用、副作用及注意事项随访重要性定期检查的必要性心理支持常见心理问题焦虑抑郁自卑感社交退缩对未来担忧支持策略心理咨询认知行为治疗家庭支持团体同伴支持干预时机确诊初期疾病进展时生活重大转变期定期评估生活质量改善教育支持个别化教育计划社交促进社交技能训练职业规划职业评估和培训生活自理日常生活能力训练社区服务社区支持资源利用研究进展：基因治疗基础研究TSC1/TSC2基因功能修复2技术平台CRISPR-Cas9基因编辑动物实验小鼠模型初步有效临床前景潜在根治方法，尚需大量研究研究进展：靶向药物研究进展：早期诊断产前诊断绒毛取样、羊水穿刺基因检测无创产前基因检测研究新生儿筛查高危人群基因筛查心脏超声筛查横纹肌瘤生物标志物血清特异性蛋白标志物尿液代谢物组学分析人工智能影像深度学习辅助诊断多组学数据整合分析临床试验概况35进行中试验全球范围内正在进行的临床研究5III期试验大规模验证性研究12II期试验有效性和安全性评估18I期试验早期安全性研究多学科协作模式神经内科癫痫和神经系统症状管理肾脏科肾脏肿瘤和功能监测2皮肤科皮肤病变诊治呼吸科肺部病变管理协调医师整合各专科意见罕见病管理政策诊断支持罕见病诊断专项基金基因诊断费用减免治疗保障药品可及性提升计划慢性病管理纳入医保科研促进罕见病研究专项基金多中心合作研究网络社会支持患者组织政策支持残疾评定特殊通道患者支持组织全球性组织：TSC联盟国内组织：中国罕见病联盟提供教育资源、情感支持、政策倡导医疗保险覆盖情况常规诊断检查基因检测常规药物治疗mTOR抑制剂外科手术长期随访重要性早期发现及时发现新病变或并发症病情监测评估疾病进展和治疗反应治疗调整根据变化及时优化治疗方案预防并发减少严重并发症发生并发症预防1神经系统规律抗癫痫治疗，预防智力下降2肾脏系统监测肿瘤大小，预防出血肺部避免雌激素，预防LAM进展心血管心律监测，预防突发事件急性期处理原则识别紧急情况癫痫持续状态，肾AML破裂，气胸及时送医就近就诊有条件医院3专科处理根据并发症给予相应治疗妊娠期管理孕前评估疾病状态评估，药物调整产前诊断基因检测，胎儿超声筛查孕期监测LAM风险评估，肾AML监测分娩管理多学科协作，个体化分娩方式儿童患者特殊考虑神经发育监测早期干预，定期认知评估教育支持个别化教育计划，特殊教育需求行为管理自闭症谱系障碍，多动症评估用药调整根据体重调整剂量，监测副作用成人患者特殊考虑职业规划职业能力评估，就业支持独立生活生活自理能力，社区支持社交关系亲密关系咨询，社交支持生育计划遗传咨询，妊娠风险评估老年患者特殊考虑多重用药药物相互作用评估简化药物方案监测不良反应合并疾病心脑血管疾病风险肾功能监测骨质疏松关注认知功能定期认知评估区分TSC相关和年龄相关变化生活能力支持最新诊疗指南解读2021国际TSC诊疗共识更新要点mTOR抑制剂应用扩展随访监测频率调整新生儿筛查推荐病例总结与反思早期识别皮肤表现是重要线索婴幼儿癫痫需警惕TSC全面评估多系统筛查必不可少确诊后监测计划详尽个体化治疗根据表现和年龄调整多学科协作是关键长期管理随访监测贯穿终生心理支持不可忽视知识要点回顾疾病本质常染色体显性遗传性肿瘤综合征基因机制TSC1/TSC2基因突变导致mTOR通路异常2主要