免疫缺陷病课件

免疫缺陷病

ImmunodeficiencyDiseases

主要内容

一、概述(概念和分类)二、原发性免疫缺陷病三、获得性免疫缺陷病(AIDS)四、免疫缺陷病的实验室诊断和

治疗原则上海交大医学院

一、概述1.定义

免疫缺陷病（Immunodeficiencydisease,IDD)：免疫系统先天发育不全或后天损害免疫成分缺失免疫功能障碍免疫细胞（分子）发育、分化、增殖、代谢异常上海交大医学院部分免疫细胞发育异常所致免疫缺陷病上海交大医学院2.分类根据发病原因分为原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiencydisease,PIDD)

儿童居多，一半以上获得性免疫缺陷病(acquiredimmunodeficiencydisease,AIDD) 如AIDS：成人居多，男>女自1952年Bruton报道首例PIDD病人以来，已发现数百种IDD。上海交大医学院

3.主要临床特点（1）感染

患者对各种病原体易感性增加，易发生反复感染，且难以控制。感染性质取决于免疫缺陷类型。体液免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷化脓性细菌（葡萄球菌、链球菌）气管炎、肺炎、中耳炎、化脓性脑膜炎等细胞免疫缺陷病毒、真菌、胞内菌、原虫上海交大医学院感染特点:反复严重(如败血症、脑膜炎)持久(抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效，许多患儿需要持续使用抗菌药物预防感染。)上海交大医学院感染的部位：呼吸道、胃肠道、皮肤、全身（如败血症、脓毒血症、脑膜炎和骨关节感染）以呼吸道最常见

感染的时间：40％的病例起病于1岁以内，另40％1～5岁，15％5～6岁，仅5％发病于成人T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病抗体缺陷为主，因存在母体抗体，6-12月后发病成人期发病者多为CVID上海交大医学院

3.主要临床特点（2）肿瘤

患者中恶性肿瘤发病率比正常人增高100倍以上。（3）自身免疫性疾病

患者易发SLE、类风湿关节炎等自身免疫性疾病。（4）遗传倾向

原发性免疫缺陷病约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体遗传。上海交大医学院二、原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病又称先天性免疫缺陷病（CIDD），是由免疫系统基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。特异性免疫B细胞T细胞联合吞噬细胞

补体固有免疫上海交大医学院原发性免疫缺陷病分类和常见类型疾病分类相关致病基因和发病机制T、B细胞联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷（SCID）细胞因子IL-2受体

c链缺陷、JAK3缺陷、RAG1/2、ADA缺陷X-连锁高IgM血症CD40L基因缺陷抗体缺陷为主的疾病

X-连锁无丙种球蛋白血症Btk基因突变

CVID未明确吞噬细胞数量、功能先天性缺陷

慢性肉芽肿病（CGD）CYBB等基因突变，导致NADPH氧化酶亚基缺陷补体缺陷补体固有成分缺乏、C1INH基因缺陷其他定义明确的免疫缺陷综合征Wiskott-Aldrich综合征（WAS综合征）WAS基因突变,细胞骨架缺陷,影响造血干细胞迁移先天性胸腺发育不全（DiGeorge综合征）影响胸腺发育的基因缺陷免疫失调性疾病AIRE、FOXP3基因突变缺陷固有免疫缺陷MyD88等基因突变自身炎症反应性疾病上海交大医学院T细胞/B细胞联合缺陷

补体缺陷

2%吞噬细胞缺陷50%20%10%

18%抗体缺陷原发性免疫缺陷病的构成比T细胞缺陷上海交大医学院常见的原发性免疫缺陷病（一）T、B细胞联合免疫缺陷（20%）：联合免疫缺陷系指T、B细胞发育障碍或缺乏细胞间的相互作用所致的原发性免疫缺陷病。分类：重症联合免疫缺陷病(SCID)高IgM综合征嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷MHCⅡ抗原缺陷其他联合免疫缺陷病，如CD3/CD3、ZAP-70和

TAP-2转移因子缺陷。上海交大医学院常见的原发性免疫缺陷病重症联合免疫缺陷Severeimmunodeficiencydisease(SCID)

⑴T细胞缺陷，B细胞正常（T－B＋SCID）1)X连锁SCID：IL-2Rc链基因突变

2)常染色体SCID：JAK3缺陷⑵T和B细胞均缺如（T－B－SCID）常染色体隐性遗传1)RAG-1/RAG-2缺陷。2）腺苷脱氨酶（ADA）缺陷：出生6个月发病，易感染，生长发育停滞，预后差。上海交大医学院是一组疾病，常染色体隐性遗传的SCID男女均可发病，而X性连锁遗传的SCID仅见于男性。临床表现早期反复、严重霉菌，细菌和病毒感染最常见的症状表现为难治性腹泻、肺炎和持续性霉菌感染（特别是鹅口疮）有时新生儿期麻疹样皮疹可能是SCID的唯一症状伴有严重的生长发育停滞多在1岁内死于严重感染严重联合免疫缺陷（Severecombinedimmunodeficiency，SCID）上海交大医学院Defectsincellinteractionandsignalingleadingtosevereimmunodeficiency

④上海交大医学院1.X-性联重症联合免疫缺陷病2.JAK3缺陷X染色体上CD40L基因突变IgG、IgA、IgE均明显降低IgM正常或增高3.性联高IgM血症IL-2受体链基因突变,多种CK受体功能缺陷,T细胞发育停滞，B细胞发育受阻4.重组活化基因（RAG1/RAG2）缺陷重组活化基因缺失或突变将导致T/B细胞抗原受体基因V(D)J片段重排，阻滞淋巴细胞的发育，外周血没有成熟的循环T/B淋巴细胞JAK3蛋白是目前发现的唯一和IL-2受体共同

链相连的下游信号转导分子,因此JAK3蛋白缺陷导致的免疫缺陷与上述X-SCID相类似上海交大医学院GMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B细胞成熟障碍ADA与PNP基因突变造成免疫缺陷的途径

ADA或PNP缺失导致dATP或dGTP在细胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段，引起SCID.上海交大医学院

X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病)

普通变异型免疫缺陷病婴儿暂时性低丙种球蛋白血症选择性IgA缺乏症（二）以抗体缺陷为主的免疫缺陷病（50%）：一类以抗体生成以及抗体功能缺陷为特征的疾病，一般均有血清免疫球蛋白的减少或缺乏。上海交大医学院X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病)

发生机制：患儿B细胞信号转导分子酪氨酸激酶（BTK）缺陷，B细胞发育停滞于前B细胞阶段，导致成熟B细胞数目减少或缺失。上海交大医学院

男孩发病，4-12个月开始出现感染症状，半数10岁前死亡。免疫学特点：外周血缺乏B细胞，T细胞数量和功能正常，直肠黏膜固有层、骨髓、淋巴结活检无浆细胞缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体血清总Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低。临床特征：反复、严重的细菌感染。易发生过敏性和自身免疫性疾病（SLE和类风湿关节炎等）淋巴结、扁桃体很小或缺如，脾不能触及。胸腺发育正常。终身IVIG治疗有效口服脊灰活疫苗可引起瘫痪X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病)

治疗：主要是注射丙种球蛋白，合并细菌感染时加用抗生素。上海交大医学院

（三）吞噬细胞缺陷（18%）

吞噬细胞缺陷病包括吞噬细胞数减少和功能障碍。此类患者易患各种化脓菌感染，特别是机会菌感染。中性粒细胞减少症吞噬细胞功能缺陷1.X-连锁慢性肉芽肿病（CGD）常见，1~2岁开始反复发生严重化脓性感染，预后差。2.白细胞黏附缺陷(LAD)上海交大医学院X-连锁慢性肉芽肿病:

缺乏杀灭吞入微生物NADPH氧化酶→微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除,刺激CD4+T细胞，形成肉芽肿。脓肿为该病的一个典型表现。细胞色素b558细菌黄素蛋白吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPHH+NADPHH+e-

+O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞上海交大医学院（四）补体缺陷病(2%)

参与补体激活的固有成分、补体调节蛋白或补体受体中任一成分缺陷均可导致此类疾病。表现为抗感染能力低下。（1）遗传性血管神经性水肿

因C1INH基因缺陷导致C2裂解失控，C2b产生过多，导致血管通透性增高，产生反复黏膜水肿。（2）阵发性夜间血红蛋白尿

因GPI的编码基因pig-

缺陷，致红细胞膜上DAF和MAC抑制因子减少，发生补体介导的溶血。Pig-αGPICD55CD59MAC免疫溶血C上海交大医学院（五）其他定义明确的免疫缺陷综合征

不分属其他类，但临床表型、致病基因已经明确的免疫缺陷综合征先天性胸腺发育不全（DiGeorge综合征）

伴湿疹-血小板减少的免疫缺陷病（Wiskott-

AldrichSyndromeWAS综合征）

共济失调-毛细血管扩张综合征上海交大医学院1.DiGeorge综合症：先天性胸腺发育不全发病机制：目前已知80%-90%的Digeorge综合征存在着染色体22q11的微基因缺失的一组疾病，称之为CATCH22综合征。先天胸腺发育不全，T细胞数目下降，B细胞正常。CATCH22（取共同的病损首位字母）CardiacdefectsAbnormalfaciesThymushypoplasiaCleftpalateHypocalcemia心脏缺陷面容异常胸腺发育不良腭裂低血钙上海交大医学院外周血淋巴细胞计数减少（<1000个/mm3）CD3+T细胞减少明显，但B细胞数目正常血清Ig正常或减少血钙

、血磷

、甲状旁腺素

皮肤迟发超敏反应（－）X线胸片：胸腺影缺如免疫学特征上海交大医学院DiGeorge综合症面部长、球形鼻尖、鼻唇沟短、鱼样嘴、小下颌、耳位低，耳廓发育不全婴儿出生24h内即可出现一系列临床症状。低血钙性手足抽搐、病毒，真菌等反复感染。胚胎胸腺移植有明显近期疗效，但预后大多不良。上海交大医学院

AchildwithDiGeorgesyndromeshowingcharacteristicdysplasiaofearsandmouthandabnormallylongdistancebetweentheeyes.Anudemouse(nu/nu)上海交大医学院2.伴湿疹、血小板减少免疫缺陷病（WAS）X-连锁隐性遗传（Xp11.22)，WASP基因突变临床表现出血倾向：血小板减少湿疹：免疫缺陷：感染，

恶性淋巴瘤，

白血病上海交大医学院伴湿疹、血小板减少免疫缺陷病(WAS)实验室检查血小板减少、体积小、功能异常，但骨髓巨核细胞正常。B细胞数量增多，淋巴细胞增殖反应和吞噬细胞趋化功能降低血清IgM↓，IgG正常或稍低，IgA和IgE升高。T细胞数量明显减少，功能缺陷，迟发型皮肤超敏反应低下。上海交大医学院原发性免疫缺陷病治疗原则1.抗感染

应用抗生素、抗病毒药物等2.免疫重建

造血干细胞移植3.基因治疗

目的基因导入患者免疫细胞或者造血干细胞，再回输患者体内，纠正由于基因缺陷导致的免疫缺陷。上海交大医学院

三、获得性免疫缺陷病

1.诱发获得性免疫缺陷病的因素（1）非感染因素

恶性肿瘤

营养不良医源性免疫缺陷（2）感染上海交大医学院2.获得性免疫缺陷综合征（acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS）机体由于感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)，引起CD4+T细胞功能丧失和数量的减少，从而导致免疫系统功能的缺陷，临床表现为严重感染和多发肿瘤，最终导致死亡的综合症。上海交大医学院TheglobalAIDSepidemic.TheestimatedworldwidedistributionofAIDScasesasofDecember2011.感染：340万死亡：170万上海交大医学院TheglobalAIDSepidemic.TheestimatedworldwidedistributionofAIDScasesasofDecember2012.感染：353万死亡：210万上海交大医学院(1)病原体人类免疫缺陷病毒(HIV),HIV为有包膜逆转录病毒，分HIV-1和HIV-2两型，AIDS主要由HIV-1引起。HIV结构：病毒核心、外膜上海交大医学院(2)传染源

HIV（人类免疫缺陷病毒）无症状携带者和AIDS患者(3)HIV的主要传播途径

①性接触②污染的血液、血制品和注射器③母胎传染（垂直传播）上海交大医学院(4)

AIDS的致病机制

HIV感染的靶细胞：

CD4+T细胞，单核-巨噬细胞，树突状细胞，神经胶质细胞。这些细胞均表达CD4分子。CD4分子与gp120高亲合性结合HIV的gp120与靶细胞的CD4,CXCR4,CCR5结合gp41介导病毒包膜与细胞膜融合HIV基因组及相关病毒蛋白进入靶细胞上海交大医学院(4)

AIDS的致病机制1)HIV侵入免疫细胞的机制

HIV表面的gp120与CD4-CXCR4或CCR5结合，形成CD4-gp120-CXCR4/CCR5复合物，暴露gp41分子，gp41介导病毒包膜与细胞膜融合，病毒核心释放入靶细胞内。上海交大医学院上海交大医学院(4)

AIDS的致病机制2)HIV损伤免疫细胞的机制

a.CD4+T细胞CD4+T细胞为何减少？1.HIV直接杀伤靶细胞2.HIV的间接杀伤作用3.病毒诱导细胞凋亡

上海交大医学院HIV能够杀伤T细胞亚群的前体细胞为什么所有的CD4细胞在消失?1.穿膜病毒出芽导致细胞被破坏HIV损伤免疫细胞的机制上海交大医学院但合胞体不常见未感染的CD4细胞gp120阴性细胞融合2.合胞体形成被感染的CD4细胞gp120阳性合胞体不具有免疫应答功能HIV损伤免疫细胞的机制上海交大医学院细胞毒性T细胞3.细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用杀伤CD4细胞为什么所有的CD4细胞在消失?

HIV损伤免疫细胞的机制上海交大医学院杀伤CD4+细胞

4.游离的gp120结合CD4分子，使没有感染的CD4细胞看着象感染细胞

补体介导溶解可以解释未感染HIV的CD4细胞的丢失HIV损伤免疫细胞的机制上海交大医学院gp120结合CD4导致Fas分子表达增加CD4T细胞凋亡HIV损伤免疫细胞的机制HIVgp120上海交大医学院b.B细胞：功能紊乱、抗体应答下降因缺乏Th细胞辅助，B细胞功能低下；c.巨噬细胞：功能抑制、HIV庇护HIV感染后使得M的MHCII类分子表达下降，同时不杀死M只在细胞内复制，使得巨噬细胞成为HIV的重要庇护所，AIDS晚期血液中高水平HIV的主要来源；d.树突状细胞：数量减少、功能下降、HIV储存e.NK细胞：数量不变、细胞因子减少同M，是HIV的重要庇护所。

FDC通过Fc受体形成的串珠样小体，可与CD4+T结合传播HIV；上海交大医学院(5)HIV诱导的免疫应答

1)体液免疫应答

HIV感染3～12周后，机体产生针对HIV所有结构蛋白的抗体。然而，除抗gp120的抗体为中和抗体，具有抗病毒功能外，其它抗体无保护活性，只是HIV感染的标志。体液免疫在抗HIV感染中的作用十分有限。上海交大医学院(5)HIV诱导的免疫应答

2)

细胞免疫应答CD8+T细胞应答：特异性CD8+CTL能杀伤HIV感染的靶细胞。病程早期，CTL的细胞毒效应与血浆中病毒水平、病程、预后有关。病程晚期CTL下降。CD4+T细胞应答：特异性CD4+T细胞可分泌各种细胞因子，