川威在心内科应用课件

天津红日药业川威天津红日药业·川威事业部2007年12月川威在心内科应用内容一、Rho介绍。二、在心内科的应用。三、与竞争产品对比。四、川威在其他领域的研究五、用法用量。六、禁忌症。川威在心内科应用Rho抑制剂在心内科中的应用前景川威在心内科应用川威—盐酸法舒地尔注射液盐酸法舒地尔Fasudil为5-异喹啉磺酰胺衍生物。国际上唯一一个已经上市的Rho激酶抑制剂以逐渐成为全世界学者对于心脑血管及其他疾病新的研究热点。·HCl川威在心内科应用川威—法舒地尔的历史1984年化合物专利，AsahiKaseiPharmaCorporation。专利于2004年到期。1995年在法舒地尔注射液（Eril）日本上市川威于2001年由天津红日药业联合天津药物研究院立项。同年获得国家科技部科技型企业创新基金支持。2004年5月得到国家西药二类新药证书，过渡期4年2005年进入国家医疗保险乙类目录。川威在心内科应用Rho激酶抑制剂不同的Rho激酶抑制剂的对各种激酶的抑制情况〔IC50(μM)〕激酶HA-1077

H-1152P

Y-27632ROK

0.158

0.0120

0.162AuroraA

100

0.745

>100GSK3α

>100

60.7

50.0AMPK

100

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16.9

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7.77

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3.06

>100EGFR

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50.0

100川威在心内科应用Rho－ROK信号通路功能主要调节细胞骨架蛋白合成和降解、移动、收缩等参予细胞的基本生命过程细胞迁移细胞增殖细胞存活Rho图片川威在心内科应用Ras蛋白癌基因

1976年从劳斯肉瘤病毒中分离得到了第一个能使细胞癌变的基因（取肉瘤sarcoma的缩写，sac基因），人们称这种基因为癌基因（oncogenes）Ras

人类的第一个癌基因是1982年美国科学家从人膀胱癌细胞中找到的，因为它和先前已经获得的鼠肉瘤病毒的癌基因完全相同，故命名为ras基因（取鼠肉瘤ratsarcoma的缩写，ras基因）。川威在心内科应用Rho蛋白属于Ras超家族，Rashomologous的缩写小的GTP酶，两种存在形态Rho-GDPRho-GTP川威在心内科应用Rho激酶的主要致病机制肌球蛋白轻链磷酸酶纤溶酶原激活物抑制剂－1磷脂酰肌醇－3激酶川威在心内科应用Rho家族成员及其底物Rho家族成员RhoA、RhoB、RhoC、Cdc42、TC10、TCL、Chp、Wrch-1、Rac1、

Rac2、Rac3、RhoG、Rac1b、Rnd1、Rnd2、Rnd3/RhoE、RhoD、Rif、RhoH/TTFRhoB、TB1、RhoBTB2、Miro-1底物（效应因子）ROCKI、ROCKII、mDia、PRK1/2PKN、Rhoteckin、Rhophillin、Kinectin、CitronKinase、MBS、p76RBE、PKCepsilon、DBltranscriptionfactor川威在心内科应用ROK（Rhokinase）及其分布ROKα（或ROCKII,Rho-associatedcoiled-coil-containingproteinkinaseII）及ROKβ（ROCKI）结构十分相似，分子量均为160kDa。在哺乳动物的大多数组织内均有表达，一般以无活性形态存在于胞浆内，在激活后转移到胞膜处起作用。ROCKI及ROCKII氨基酸序列65％相同，激酶区相似性92％。含高度保守的富含半胱氨酸/组氨酸区域，与RhoA,RhoB及RhoC结合，Rho结合区包含30AAs。ROCKII主要在脑内表达，而ROCKI主要在非神经元组织表达，包括心脏、肺、骨骼肌等。川威在心内科应用

Rho激酶研究进展☻

Confirmedinhumans人体实验确认

☺

Confirmedinanimalmodels动物模型确认VSMChypercontraction血管平滑肌细胞过收缩Cerebralvasospasm神经外科脑血管痉挛Coronaryvasospasm冠状动脉血管痉挛Hypertension高血压Pulmonaryhypertension肺动脉高压Suddendeath猝死☻☺☻☺☻☺☻☺☺Arterioscleroticdiseases动脉粥样硬化病变Angina绞痛Myocardialinfarction高胆固醇心肌梗死Restenosis再狭窄Stroke休克Hypertensivevasculardisease原发性高血压Heartfailure心功能衰竭Cardiacallograftvasulopathy心脏移植物血管病变Veingraftdisease静脉内膜增生☻☺☺☻☺☺☺☻☺☺☺OtherSMCdisorders其他平滑肌细胞痉挛Bronchialasthma支气管哮喘Glaucoma青光眼☺☺Others其他Osteoporosis骨质增生Erectiledysfunction勃起障碍Cancers癌症☺☺☺HiroakiShimokawa,AkiraTakeshita,Rho-KinaseIsanImportantTherapeuticTargetinCardiovascularMedicine,ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:1767-1775.)川威在心内科应用历年fasudil临床研究论文统计分析

年份发表篇数概述

200512心肌保护、心绞痛、冠脉痉挛、脑保护

20046脑缺血、脑保护、心肌缺血、冠脉痉挛

20035脑血管痉挛、脑缺血、冠脉痉挛

20024脑血管痉挛、脑缺血

20019脑血管痉挛

20003脑血管痉挛

19994脑血管痉挛

19984脑血流

19971脑血流

19961脑灌注

19931脑灌注

川威在心内科应用阻断Rho激酶系统的作用机制血管痉挛发生神经元细胞轴突损伤炎症反应发生动脉粥样硬化发生catMBSRhoPeffectorRho-kinaseRhocatMBSATPADPPiInactiveactiveMLCMLCPATPADPPi促进降解减少合成降低肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化物积聚

川威在心内科应用川威在临床中的应用一、对冠状动脉粥样硬化的文献川威在心内科应用川威在心内科应用川威—盐酸法舒地尔在神经科系统应用脑血管痉挛蛛网膜下腔出血术后继发血管痉挛SAH

各种介入手术中血管痉挛顽固性脑血管痉挛川威在心内科应用川威在心内科应用川威在心内科应用川威在心内科应用总结对冠状动脉粥样硬化的机理一、抑制单核细胞内皮下迁移。二、抑制纤溶酶原激活剂抑制物－1（PAI－1）的表达三、降低内皮细胞的通透性。使内皮细胞正常化四、抑制血管平滑的细胞增生川威在心内科应用川威在临床中的应用二、对冠状动脉痉挛的扩张作用川威在心内科应用法舒地尔fasudil相对传统治疗药物具有更强扩血管作用73.5对离体血管直径扩张比例(%)Takayasu,M.etal.ActaNeurochirWien1990,103(1~2):67~70川威在心内科应用Rho激酶抑制剂

对稳定性心绞痛患者血管的舒张作用11例稳定性心绞痛患者和9例正常者行冠脉造影，先后静脉给予硝酸甘油和法舒地尔，观测对冠状动脉内径的影响。显示法舒地尔可以特异性扩张狭窄部分的血管。血管管径变化％01020305%22%P<0.05硝酸甘油200μgIV法舒地尔30mgVD对冠状动脉狭窄部位血管的舒张作用血管管径变化％020406034%33%P>0.05硝酸甘油200μgIV法舒地尔30mgVD对冠状动脉无狭窄部位的血管舒张作用OtsukaT,etal.CircJ.2006;70(4):402-8.

川威在心内科应用Rho激酶抑制剂

对稳定性心绞痛患者的运动耐量作用84例稳定性心绞痛患者分为两组，一组服用安慰剂，一组服法舒地尔(80mg/d)，8周后行运动试验，实验证明法舒地尔可有效提高稳定性心绞痛患者的运动耐量运动持续时间060120180P<0.01安慰剂法舒地尔8周44.0s172.1s运动至S-T段压低的时间050100P<0.01安慰剂法舒地尔8周26.4s92.8s(s)(s)VicariRM,etal.JAmCollCardiol.2005;46(10):1803-11.川威在心内科应用川威在心内科应用RhO激酶抑制剂扩张冠脉痉挛的机理川威抑制平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使痉挛的血管扩张川威在心内科应用川威在临床中的应用三、对冠脉内膜增生的抑制作用川威在心内科应用川威在心内科应用川威在心内科应用川威在心内科应用Rho激酶抑制剂

抑制猪冠状动脉支架内内膜增生支架前支架后4周后对照法舒地尔川威在心内科应用Rho激酶抑制剂

抑制猪冠状动脉支架内内膜增生MatsumotoY,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24(1):181-6.

川威在心内科应用川威在心内科应用川威在心内科应用Rho激酶与高血压Rho激酶与高血压病有关的证据：高血压发病前Rho激酶活性增高血管反应性增高与Rho激酶异常激活有关Rho激酶参与高血压继发性病变（动脉硬化）可治疗初期高血压防治高血压继发性血管病变川威在心内科应用川威在临床中的应用四、川威在其它领域中的应用川威在心内科应用二、对缺血性中风的治疗川威在心内科应用法舒地尔fasudil对于急性缺血性中风临床疗效观察国外的一项前瞻性双盲临床研究证实，48hr内应用盐酸法舒地尔fasudil可显著改善急性缺血性中风患者的神经功能及临床结局。本临床试验，选择160例急性缺血性中风的患者，发病后采用用Rho激酶抑制剂法舒地尔fasudil（60mg）或安慰剂进行治疗，治疗时间窗为48hr,静脉滴注60min以上，2次/日，疗程14天。允许合并应用其它辅助治疗药物如抗血小板聚集药物、类固醇激素、低分子右旋糖酐及甘露醇等.禁止使用确证治疗药物奥扎格雷,依达拉奉,尿激酶及组织纤维蛋白溶酶原激活剂溶栓治疗。治疗结束时评价神经功能，并评估发病1月后临床结局。抑制骨架蛋白活化—改善脑灌注川威在心内科应用法舒地尔fasudil对于急性缺血性中风临床疗效观察Effectsoffasudilinacuteischemicstroke:resultsofaprospectiveplacebo-controlleddouble-blindtrial.JNeurolSci.2005Nov15;238(1-2):31-9.抑制骨架蛋白活化—改善脑灌注川威在心内科应用法舒地尔fasudil对于急性缺血性中风临床疗效观察Effectsoffasudilinacuteischemicstroke:resultsofaprospectiveplacebo-controlleddouble-blindtrial.JNeurolSci.2005Nov15;238(1-2):31-9.抑制骨架蛋白活化—改善脑灌注川威在心内科应用Rho激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的作用国外的一项设计严格，前瞻性、双盲、对照临床研究证实，48h内应用盐酸法舒地尔可显著改善急性脑栓塞患者的神经功能及临床结局。川威在心内科应用法舒地尔fasudil对于急性缺血性中风临床疗效观察结论：在急性脑卒中发病后48h内应用法舒地尔fasudil进行治疗可显著改善患者的临床结局。本研究发现法舒地尔fasudil是治疗缺血性脑卒中有效且安全的药物。相同的实验在国内第三军医大学附属新桥医院神经内科，2006年4月~11月，60例患者平行对照实验研究，发现使用法舒地尔fasudil是治疗缺血性脑卒中同样有效且安全。抑制骨架蛋白活化—改善脑灌注川威在心内科应用川威在心内科应用减少脑梗死体积和促进神经功能恢复－－中风杂志Rho

激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的作用川威在心内科应用Rho

激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的作用增加局部脑血流量，上调内皮细胞NOS活性，减少梗死体积。－－－中风杂志川威在心内科应用Rho激酶抑制剂可促进轴突生长。Rho激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的作用川威在心内科应用中国脑血管病防治指南脑血管病的治疗方案一、改善脑循环二、脑保护三、抗脑水肿、降颅内压法舒地尔完全符合以上治疗要求川威在心内科应用动脉内注射法舒地尔fasudil治疗症状性脑血管痉挛球囊血管成形术或者动脉内血管扩张剂的应用已经部分成为一种标准治疗程序。静脉应用盐酸法舒地尔fasudil可缓解脑血管痉挛，早期用药可预防脑血管痉挛的发生。动脉内注射法舒地尔fasudil15分钟后显著扩张痉挛的脑血管并改善临床症状，在造影中可获得满意的影像学改变，并且没有动脉内注射盐酸罂粟碱的并发症。表明动脉内注射法舒地尔fasudil可能是治疗症状性脑血管痉挛的一种新的安全有效方法。川威在心内科应用动脉内注射法舒地尔fasudil治疗症状性脑血管痉挛Fasudil注射前,显示血管严重痉挛60mgFasudil注射后,显示痉挛减轻

球囊扩张后，痉挛血管进一步扩张采用动脉内注射盐酸法舒地尔治疗症状性脑血管痉挛.（待发表）胡锦清林东沈建康王懿赵卫国;上海第二医科大学附属瑞金医院神经外科川威在心内科应用川威在心内科应用Fasudil能显著降低破裂脑动脉瘤血管内介入治疗后的脑血管痉挛的发生率动脉内应用能立即改善脑血管痉挛神经有了Fasudil，CVS期并不是介入的禁忌症Fasudil有预防和治疗CVS的双重功效，而Nimodipine在CVS出现后作用有限应当尽早应用，本组出现CVS的大多数为3-10天转到我院的2次出血患者川威在心内科应用重在预防（清除血性脑脊液以及早期应用预防CVS药物）如果脑血管痉挛已经全面启动，单纯的静脉内应用效果有限，应当采用动脉内应用甚至球囊扩张痉挛的动脉应当结合脑脊液引流手段，包括腰大池、脑池引流，有效地清除血性脑脊液能降低脑血管痉挛的