中国儿童McCune-Albright综合征诊疗共识（2023）解读

中国儿童McCune-Albright综合征诊疗共识（2023）解读主讲人：XXX时间：20XX.XX01.疾病概述诊断要点02.治疗策略03.预后与随访04.目录Catalogue多学科协作诊疗05.疾病概述01GNAS基因变异致病机制McCune-Albright综合征（MAS）是因GNAS基因体细胞获得功能性变异所致的罕见病。GNAS基因编码G蛋白α亚基，该基因变异导致G蛋白受体功能异常，进而影响多种激素调节，如促甲状腺素、促肾上腺皮质激素等，引发多系统病变。G蛋白受体遍布全身各组织，介导多种糖蛋白肽类激素及神经肽类激素的功能，因此GNAS基因变异可导致多种内分泌腺体高功能状态及多系统、多器官组织病变，临床表现复杂多样。疾病定义与发病机制外周性性早熟特点皮肤牛奶咖啡斑特征骨纤维发育不良表现010203骨纤维发育不良（FD）是MAS的另一重要表现，可单独出现也可与其他病变并存。FD因正常骨骼被不规则新生骨和纤维基质替代而产生，临床表现因受累部位和病变程度不同各异。常见部位为颅面骨和股骨近端，可表现为头面部无痛性的“包块”、头颅不对称或大头畸形、腿痛、跛行、病理性骨折等，颅底FD可压迫颅神经致视力和听力受损，脊柱FD可致脊柱侧弯，少数进行性加重并影响心肺功能。皮肤牛奶咖啡斑是MAS的典型表现之一，通常在出生时或出生后不久出现。为淡棕色色素斑，典型者常见于颈部、臀部，大小不一，边缘不规则、呈锯齿状，多位于躯体一侧，但部分可超越中线。色素斑的大小、范围与疾病严重程度无关联，近年研究认为其分布与骨纤维发育不良发生位置无相关性，但其存在对诊断MAS具有重要提示意义。女童多见，男女比例约1∶9。女童约85%发生外周性性早熟，表现为乳房发育、身高生长加速，可伴有乳晕和小阴唇着色、处女膜水肿、阴道大量白色分泌物等，B超可发现卵巢囊肿。男童则以一侧或双侧睾丸增大和（或）睾丸B超检查异常更常见，约占85%，仅10%~15%发生外周性性早熟。外周性性早熟可反复发作，发作间期乳房消退、卵巢囊肿消失，并可产生撤退性出血，部分患儿后续可转为中枢性性早熟。典型临床表现基因检测阳性率低临床表型复杂多样0102MAS的临床表型复杂多样，从仅有皮肤表现到发生危及生命的病变（如新生儿皮质醇增多症）均有出现。不同患儿的病变范围和严重程度差异较大，且随基因变异发生时间及在各组织、器官体细胞变异的嵌合程度不同而变化，这增加了诊断的难度。临床表型的多样性导致部分患儿在初诊时易被误诊或漏诊，需医生综合考虑多种症状和体征，结合辅助检查进行准确诊断。常规的外周血基因检测在MAS诊断中阳性率较低，难以作为主要诊断依据。诊断主要依靠典型临床表现，但对于临床表型不典型或复杂的患儿，仅凭临床表现难以确诊，需要借助其他辅助检查手段进行综合判断。这要求医生对MAS的临床特征有深入了解，并在诊断过程中仔细甄别，避免误诊和漏诊，及时为患儿制定合理的治疗方案。疾病诊断难点诊断要点02典型三联征包括外周性性早熟、皮肤牛奶咖啡斑和骨纤维发育不良，但三联征仅占24%。尽管如此，当患儿出现这三种典型表现时，对MAS的诊断具有重要提示价值，可作为诊断的重要依据之一。然而，由于三联征出现的比例较低，不能仅依赖其进行诊断，还需结合其他临床表现和辅助检查结果，综合判断患儿是否患有MAS。01除了典型三联征外，MAS还可能伴有其他多种临床表现，如甲状腺功能亢进症、生长激素分泌过多、非ACTH依赖性皮质醇增多症等内分泌系统病变，以及肝炎、胆汁淤积症、胃食管反流等非内分泌系统病变。这些临床表现虽然不是MAS的特异性诊断标准，但可为诊断提供重要线索，帮助医生更全面地了解患儿的病情，从而提高诊断的准确性。02典型三联征诊断价值其他临床表现辅助诊断临床诊断依据实验室检查主要包括基础雌二醇、睾酮、FSH和LH水平测定等。在MAS患儿中，呈现典型外周性性早熟表现时，血雌二醇、睾酮增高而基础FSH、LH呈现抑制状态，甚至低于检测低限，但在发作间期性激素水平可正常。此外，还需根据患儿的具体症状进行其他相关激素水平检测，如甲状腺功能检测、生长激素水平测定等，以明确内分泌系统受累情况，为诊断和治疗提供依据。实验室检查指标02影像学检查在MAS的诊断中具有重要作用，包括骨骼X线检查、CT、MRI等。骨骼X线检查可发现骨纤维发育不良的典型表现，如磨玻璃样或毛玻璃样改变、囊状透亮区等。CT检查可更清晰地显示骨骼病变的范围和程度，有助于评估骨折风险和制定治疗方案。MRI则对软组织病变的显示更为敏感，可帮助发现颅底纤维发育不良对周围神经和脑组织的压迫情况，为临床诊断和治疗提供重要参考。影像学检查方法01辅助检查项目诊断流程规范对于疑似MAS的患儿，首先需详细询问病史，包括症状出现的时间、发展过程等，进行全面的体格检查，重点检查皮肤牛奶咖啡斑、骨骼畸形等情况。然后根据临床表现选择相应的实验室检查和影像学检查，综合分析检查结果进行诊断。在诊断过程中，需注意与其他具有类似临床表现的疾病进行鉴别诊断，如中枢性性早熟、甲状腺功能亢进症等，避免误诊。诊断注意事项由于MAS的临床表现多样且复杂，诊断时需注意避免仅依据单一症状或体征进行诊断，应综合考虑多种因素。同时，对于临床表型不典型的患儿，需密切随访观察，及时发现潜在病变，以便早期诊断和治疗。此外，医生在诊断过程中还需与患儿家属充分沟通，详细解释病情和诊断过程，取得家属的理解和配合，共同为患儿制定合理的治疗方案。诊断流程与注意事项治疗策略03对于女童外周性性早熟，可选用芳香化酶抑制剂如来曲唑等，抑制雌激素合成，延缓骨龄进展，改善终身高。治疗过程中需定期监测性激素水平、骨龄等指标，根据患儿具体情况调整药物剂量。男童外周性性早熟则可考虑使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）等药物进行治疗，抑制性腺轴的异常激活，控制性发育进程，同时需密切观察治疗效果和不良反应。当患儿出现卵巢囊肿破裂、出血、扭转等急腹症，或卵巢囊肿较大（5cm以上）且存在扭转高风险，或临床无法排除肿瘤需要病理诊断时，可考虑手术治疗。但需注意，手术可能影响卵巢储备，因此在手术决策时应谨慎权衡利弊，尽量保留正常卵巢组织，减少对患儿生育功能的潜在影响。01药物治疗选择02手术治疗指征性早熟治疗方案合并甲状腺功能亢进症的患儿可采用甲巯咪唑进行治疗，剂量同儿童甲亢的治疗。治疗过程中需定期复查甲状腺功能，根据甲状腺功能指标调整药物剂量，使甲状腺功能维持在正常范围。对于甲状腺超声结果异常者，应遵循儿童甲状腺结节的处理流程并定期复查，必要时可考虑手术治疗，但需注意放疗可增加甲状腺癌风险，故不推荐。甲状腺功能亢进症治疗药物是一线治疗方案，目标为使血IGF-1维持在-2~+1s水平。首选生长抑素类药物（如奥曲肽、兰瑞肽等）或GH受体拮抗剂（如培维索孟），也可联合使用多巴胺受体激动剂（如卡麦角林）。对于药物治疗失败者，可考虑手术治疗，但需注意手术难度较大，且可能遗留永久性的多种或全垂体功能减退症，需要终生替代治疗。放疗则因可能增加远期骨肉瘤发生风险，仍存在争议，仅作为最后选择。垂体GH和（或）泌乳素分泌过多治疗内分泌紊乱治疗缓解骨痛措施骨痛时可酌情使用非甾体抗炎药进行缓解。对于局限性、急性的骨痛，常提示骨折、局部出血或动脉瘤样骨囊肿形成，需及时请外科协助处理，以避免病情进一步恶化。在治疗过程中，需密切观察患儿的疼痛症状变化，根据疼痛程度和性质调整治疗方案，同时注意药物的不良反应，确保患儿的安全和舒适。骨折预防与处理预防骨折是骨纤维发育不良治疗的重要环节，可通过药物治疗、物理治疗等综合措施增强骨骼强度。对于已发生的骨折，需及时进行固定和治疗，必要时可采用手术治疗，以促进骨折愈合，恢复骨骼功能。在骨折处理过程中，需注意避免对骨骼造成进一步损伤，同时加强营养支持，促进骨折愈合，减少并发症的发生。骨纤维发育不良治疗预后与随访04预后影响因素长期预后特点MAS是一种全生命周期的疾病，儿童期出现的病变可持续至成年，过渡期可能面临月经紊乱、性腺功能和生育等问题。部分患儿在成年后病情可逐渐稳定，但仍有部分患儿可能出现新的病变或原有病变加重，需长期随访和管理。长期预后还与患儿的个体差异有关，如基因变异类型、病变范围等，因此需根据每个患儿的具体情况进行个体化的预后评估和随访计划制定。MAS的预后受多种因素影响，包括病变累及的器官和系统、病情严重程度、治疗及时性和有效性等。病变累及重要器官如脑、心、肺等，或出现严重的内分泌紊乱，如难治性甲状腺功能亢进症、垂体腺瘤等，预后相对较差。及时准确的诊断和合理的治疗方案对改善预后至关重要，早期发现并积极治疗可有效控制病情进展，减少并发症的发生，提高患儿的生活质量。疾病预后评估0201MAS患儿需定期随访，随访时间间隔根据患儿病情和治疗情况而定。一般建议每3-6个月随访一次，对于病情稳定者可适当延长随访间隔至6-12个月，而对于病情复杂或治疗过程中出现新问题的患儿则需缩短随访间隔，及时调整治疗方案。在随访过程中，需密切关注患儿的生长发育情况、内分泌功能状态、骨骼病变进展等，及时发现潜在问题并进行处理。随访时间与频率随访内容主要包括详细询问病史、体格检查、实验室检查和影像学检查等。实验室检查需重点关注性激素水平、甲状腺功能、血钙、磷等指标，影像学检查则需定期复查骨骼X线或CT，评估骨纤维发育不良的进展情况。同时，还需关注患儿的心理健康和生活质量，及时为患儿及其家属提供心理支持和康复指导，帮助患儿更好地适应生活和学习。随访内容与监测指标随访管理要点多学科协作诊疗050201团队协作模式多学科团队成员需定期进行病例讨论，共同制定个体化的诊疗方案。在诊疗过程中，各学科医生根据自身专业特长，针对患儿的具体问题进行处理，并及时将治疗进展和问题反馈给团队其他成员，以便及时调整治疗方案。此外，团队还需与患儿及其家属保持密切沟通，及时解答他们的疑问，取得他们的理解和配合，共同为患儿的康复努力。专业团队成员MAS的诊疗需要多学科协作，专业团队成员包括内分泌科医生、骨科医生、神经科医生、遗传代谢科医生、影像科医生、心理科医生等。内分泌科医生主要负责内分泌紊乱的诊断和治疗，骨科医生则专注于骨纤维发育不良的处理，神经科医生需评估神经系统受累情况并制定相应治疗方案，遗传代谢科医生负责基因检测和遗传咨询，影像科医生提供准确的影像学诊断支持，心理科医生则关注患儿的心理健康，为患儿及其家属提供心理疏导和干预。多学科团队组成0102提高诊断准确性多学科协作诊疗模式可充分发挥各学科的专业优势，从不同角度对患儿的病情进行综合分析和评估，避免单一学科诊断的局限性，从而提高MAS的诊断准确性，减少误诊和漏诊的发生。例如，内分泌科医生结合临床表现和实验室检查结果诊断内分泌紊乱，骨科医生通过影像学检查评估骨骼病变，遗传代谢科医生进行基因检测明确病因，多学科协作可使诊断更加全面和准确。优化治疗效果多学科协作可为MAS患儿制定更加全面和个体化的治疗方案，综合考虑病变累及的多个系统和器官，同时兼顾患儿的生长发育和心理健康，使治疗效果最大化。在治疗过程中，各学科医生密切配合，及时处理治疗过程中出现的问题，如内分泌治疗引起的骨骼问题、骨骼手术对内分泌功能的影响等，确保治疗方案的顺利实施，提高患儿的生活质量和预后。多学科协作优势多学科协作诊疗模式中，不同学科医生的专业背景和思维方式存在差异，可能导致沟通障碍。各学科医生在讨论病例时，需花费时间理解其他学科的专业术语和诊断思路，影响沟通效率。为解决这一问题，需定期组织多学科团队培训和交流活动，加强