第4章更加安全无毒化学品的设计应用

化工学院刘晨光2015年3月中国石油大学（华东）2014级研究生

绿色化学与化工

多媒体讲义

第四章安全无毒化学品的

设计应用等电排置换法设计安全无毒的化学品设计可生物降解的化学品设计对水生生物更加安全的化学品Content1、硅-碳等电排置换法：

设计更加安全的化学品的有效方法之一，

1个有机分子中的C原子被Si取代后:

毒性大大降低;

生物可降解性显著增加。一、等电排置换法设计安全无毒的化学品Si是C的等电排原子Si和C均是4A族元素，化学性质相似。▲都是4价元素；▲都能形成四面体结构；

▲都与氧能形成稳定化学键。Si取代C后形成的有机衍生物是无毒的（硅酮例外）。Si是自然界最丰富、价格低廉，且可以以各种形式存在的元素。自然界中几乎不存在Si-C键化合物，Why？（1）硅-碳等电排置换原理例1：神经传递物质Si-C等电排置换的效果－例子1乙酰胆碱（Acetylcholine）其天然类似物尿烷蝇覃碱拮抗剂MuscarinicAntagonistis▲Si取代物与其对应碳化合物的药剂反应曲线完全相同，但毒性显著降低。例2：杀虫剂（苍蝇杀灭剂）Si-C等电排置换的效果－例子2氨基甲酸酯Si取代物Si取代物与其对应碳化合物的灭蝇效果完全相同；生物可降解性显著增降，环境危害性显著减小。稳定性等的差异♥硅形成的双键或三元环化合物在空气及潮湿的气氛中极不稳定；♥硅与氮、氧等杂原子形成的单键是强化学键，但能水解；♥Si-H键的极化程度大于C-H键，与C-H键相反，增加与Si相连的H原子的数目将使其更容易被氧化如：CH4在空气中十分稳定，SiH4在空气中能自燃。♥聚硅烯能在干燥的空气中稳定存在。（2）硅化合物和碳化合物的差异乙烯CH2＝CH2

相当稳定硅乙烯CH2＝SiH2

不稳定聚乙烯稳定聚硅乙烯在空气中稳定硅化合物和碳化合物的差异有机硅化合物比相应的有机碳化合物更容易发生非生物降解和生物氧化降解。非生物降解聚硅酮，聚1,1-二甲基硅二醇，最常见的有机硅化合物，清洁剂。（3）有机硅化合物的降解和氧化代谢在水和土壤中发生非生物降解，光化学反应使其发生Si-C键断裂，最後降解为硅酸盐。生物氧化降解Si－C键能发生生物断裂：●微生物可利用二甲基聚硅酮中的C，使其转化为CO2；

●二甲基苯硅烷在生物体内氧化时，其Si－H键氧化速度很快，

Si－H键转化为Si-OH为主要产物。有机硅化合物的降解和氧化代谢硅-碳等电排置换在药物化学、农药化学品方面取得广泛应用。

例1：DDT的硅取代物－DDD类硅烷类似物

DDT对哺乳动物比较安全，但对其他物种有毒，在环境中长期残留。由于Si-C键易氧化分解，DDD的毒性和残留远远小于DDT。（4）硅取代的环境安全化学品的例子难降解毒性大残留时间长易降解毒性小残留时间短例2：有机硅杀真菌剂－硅取代三唑类化合物

Meberg等，氟苯代硅三唑（Flusilazole）对谷类防真菌特别有效，商用的主要谷类防真菌剂杀菌机理：对甾醇的合成有生物抑制作用一级代谢产物为硅醇，生物活性很小，氧化活性高，更容易降解。（4）硅取代的环境安全化学品的例子杀真菌剂生物活性小，易降解湿法冶金：采用分离试剂(如离子交换剂、萃取剂)将金属矿物中的有用元素分离出来的技术目前在贵金属和类贵金属矿物的分离和回收中广泛应用利用电子等排体(isosteres)原理取代分离试剂中的某些结构单元，以提高其萃取率及选择性，并降低毒性。2、电子等排原理在湿法冶金中的应用配位萃取剂－分别互为电子等排体三烷基氧化膦和三烷基硫化膦均是铂族金属的良好萃取剂硫化膦的性能更好2、电子等排原理在湿法冶金中的应用离子交换试剂胍基树脂与其电子等排体硫脲树脂均为Au+的优良吸附剂胍基树脂胍基树脂电子等排体季膦盐树脂与季铵盐树脂一样同属强碱树脂,应用于钨冶炼等湿法冶金过程,具有类似效果含冠醚基团的树脂及其硫代物等排体，冠醚的硫代等排体更易与银、铜元素络合生物电子等排取代法：新药和特效药设计－具有特定药理作用的新结构类型利用生物电子等排体(bioisosteres)原理取代先导化合物中的某些结构单元，以提高其活性及选择性，并降低毒性。一价原子或基团：包括：F替代H；NH2

替代OH；SH替代OH；

F、OH、NH2

、CH3

之间的相互替换

Cl、Br、SH、OH之间的相互替换3、生物电子等排原理在药物合成中的应用抗癌药物paclitaxel：paclitaxel1在人体内主要代谢产物为6-

-羟基paclitaxel2，化合物2比1的活性降低96.7%。为阻止此代谢途径，提高疗效，减少剂量以降低毒性，设计氟类似物3来避免这一问题。研究发现，6-

-F、Cl、Br类似物均具有类似的体内及体外活性，但这些新的抑制剂并不产生羟基化的代谢产物。生物电子等排应用举例－药物合成二价原子或基团：经典的代表系列为O、S、NH及CH2杜冷丁类似物杜冷丁类似物6中，当X为O、NH或CH2时，均显示强效止痛活性。硫类似物(X=S)仅表现出中等活性，可能归因于其体内的代谢快速性(亚砜或砜的形成)生物电子等排应用举例－药物合成抗艾滋病药Amprenavir将苄基的CH2

基团替换成S原子，产生的类似物7丧失了对感染MT4细胞中HIV复制的抗病毒活性及HIV-1蛋白酶的抑制活性。此类似物除了不稳定外，硫原子的引入对于苯巯基部分与酶活性位点的结合产生不利的因素。生物电子等排应用举例－药物合成三价原子或基团：最成功的例子为芳环中-CH=被-NH=的替代(见环等同体部分)四价原子

最常用的为季胺盐中氮原子与季碳原子的替换肉毒碱酰基转移酶(CAT)－选择性抑制剂可能用于糖尿病及心脏病的治疗，乙酰肉毒碱的一些简单类似物为CAT强效抑制剂。肉毒碱8的羟基被胺基替换产生的类似物9，与其四价三甲基胺基团被其电子等排体叔丁基替换产生的类似物10具有相似的活性。生物电子等排应用举例－药物合成环等同体：

最成功的例子之一为芳环中-CH=CH-

被

-S-及-CH=被-NH=的替代磺胺类抗菌药－经典环等同体磺胺吡啶、磺胺噻唑及磺胺嘧啶系列药的发展生物电子等排应用举例－药物合成苯环、噻吩的相互替换：

苯环与噻吩的相似性是二价硫-S-和1,2-亚乙烯基-CH=CH-交换的结果NO合成酶抑制剂－NO是最著名的血管扩张“神经信使”分子，防止心肌梗死的重要分子，硝酸甘油可以缓慢释放NO，扩张血管以NO合成酶抑制剂11为起点，利用苯环与噻吩的生物电子等排性，设计并合成了一系列化合物12及13，活性测试结果表明，12a与13a的活性相差不大，这说明噻吩环S原子对活性并非起着关键作用。生物电子等排应用举例－药物合成吡啶、噻唑的相互替换：

也是-CH=CH-与-S-交换的结果2-甲基-6-(苯炔基)-吡啶一强效非竞争性mGlu5受体拮抗剂，在mGlu5受体的药理学研究方面得以广泛应用。缺点：靶点的非特异性及差的水溶性将17的2-甲基吡啶部分替换成2-甲基-4-噻唑单元，另外，利用芳环中-CH=被-NH=的可替换性，将苯基替换成3-吡啶，所得的异构体17a亲脂性较17有明显降低，体内活性却高很多。生物电子等排应用举例－药物合成（1）含氟农药的创制过程：氟原子具有模拟效应、电子效应、阻碍效应、渗透效应等特殊性质,因此它的引入可使化合物的生物活性倍增,且含氟化合物对环境影响最小。F原子电子等排替换：常见的是以F及含氟的基团如CF3,OCF3,OCHF2

等替代已知化合物或先导化合物结构中的H,Cl,Br,CH3,OCH3

等基团4、生物电子等排原理在农药合成中的应用例子1：含三唑基团的喹唑啉类杀菌剂fluquinconazole(2)是用F替代quinconazole(1)中的H而得二苯醚类除草剂－以CF3替代已知化合物分子中的Cl,经结构优化而得苯甲酰脲类杀虫剂－用F替代先导化合物化学结构中的Cl而得生物电子等排应用举例－农药合成杀菌剂氟酰胺：(6)是用CF3替换灭锈胺(5)化学结构中的CH3而得磺酰脲类除草剂：如CGA136872(4)是用OCHF2替代先导化合物(3)中OCH3

而得。（2）拟除虫菊酯生物电子等排应用举例－农药合成炔呋菊酯(7)

：具有较好的触杀作用,是制造电蚊香药片的主要原料。用烯丙基、苄基取代(7)中的炔丙基可分别得到烯呋菊酯(8)和活性高、合成容易的苄呋菊酯(9)。拟除虫菊酯苄呋菊酯中的甲基被氯取代,得到新的拟除虫菊酯杀虫剂(10)。（10）生物电子等排应用举例－农药合成苯氧基代替(11)中的苄基(相当氧取代亚甲基),可得到苯醚菊酯(12)。苯醚菊酯在光照下,在大多数有机溶剂和无机矿物稀释剂中稳定,而且活性高、合成容易。用氯取代苯醚菊酯(12)中的甲基得到氯菊酯(13)。氯菊酯的光稳定性比除虫菊酯和早期合成的除虫菊酯要高得多。生物电子等排应用举例－农药合成用氯取代丙烯菊酯(14)中的甲基,合成拟除虫菊酯(15)的稳定性较丙烯菊酯好,因为氯原子的孤对电子与碳碳双键共轭,增加了菊酯部分的稳定性。生物电子等排应用举例－农药合成环己烯酮类除草剂：

烯草酮(17)、吡喃草酮(18)、噻草酮(19)在化学结构上均保持母体的基本骨架,

都是通过对稀禾定(16)结构的修饰与优化,

开链基团变为环状和生物电子等排理论而得到的。（3）仿生农药生物电子等排应用举例－农药合成植物性杀蚜虫剂：以从stellerachamaejasme中提取的植物性杀蚜虫剂1,5-联苯-1-戊酮(20)和1,5-二苯-2-戊烯-1-酮(21)为先导化合物根据生物电子等排原理设计和合成了一系列新化合物(22)和(23)。生测结果表明,以杂环取代苯环后活性增强,其中,当化合物(23)中R为呋喃环时活性最高生物电子等排应用举例－农药合成昆虫生长调节剂：以二芳酰肼类昆虫生长调节剂ANS-118(24)为先导,将其分子结构中苯并二氢吡喃环的苯环上的甲基换成氯原子,设计合成了一系列N-5-氯苯并二氢吡喃-6-甲酰基-N-叔丁基-N-取代苯(杂)甲酰肼类衍生物(25)。上述化合物绝大多数活性优于RH-5849昆虫生长调节剂生物电子等排应用举例－农药合成仿生除草剂：选择芳氧苯氧丙酸酯类化合物(26)为先导化合物,利用生物电子等排原理,合成了化合物(27)

其中R1=H;R2=CH3

、取代苯基;R3=氰基、酯基;W=C,N。这些化合物对禾本科杂草有很好的除草活性,且对阔叶作物安全。可生物降解的重要性增大分子的可生物降解性－降解为无毒的产物－是预防化学品使用后造成污染的一条十分重要的途径。WHY？－－危险的不可知或不可预见性抗拒生物降解的化学品会造成在环境中的长期残留，其对环境的危害目前难以完全预期或预测，尤其是对长期的或慢性的毒性；生物聚集作用会进一步增大形成毒性的可能性；在水和土壤环境中，有机物的降解机理主要是生物降解－最常用的污水处理方法－生物处理的理论基础。二、设计可生物降解的化学品

微生物(microorganism，microbe)：是一切肉眼看不见或看不清的微小生物的总称。特点：形体微小(一般<0.1mm)，结构简单，通常要用光学显微镜和电子显微镜才能看清楚。例外：巨型真菌－蘑菇、木耳、灵芝等分类：8大类－细菌、病毒、真菌、放线菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体。作用：是自然界生物降解中起主要作用的生物体。

微生物具有氧化/分解有机物并将其转化成稳定无机物的能力－污水生物净化法。

大自然的恩惠！！！1、生物降解的细菌基础

（1）微生物－可爱又可恨的小东西化学组成：C,H,O,N,P,S以及其他元素。营养物质：提供微生物生长繁殖和生命活动的物质或能量水和无机盐；碳源；氮源；能源；生长因子(微量有机物)作用：微生物达几万种，大多数对人类有益，只有一少部份能致病。人体（肠道）内的微生物：消化食物食用菌－蘑菇、木耳等；微生物发酵－微生物化工（2）微生物特点

微生物分类：根据微生物的呼吸特征，微生物分为好氧微生物和厌氧微生物；好氧微生物：有氧气存在才能存活在有氧气的环境中分解各种有机物，通过分解代谢最终氧化成简单的无机物－CO2、水、氨、硫酸盐和磷酸盐等。厌氧微生物：在厌氧的条件下存活在缺氧的条件下分解各种有机物，将其转化为甲烷和CO2等－沼气的产生原理，可以副产沼气海洋滩涂的腥味－厌氧微生物的死亡、分解（3）微生物分类

有机物的好氧微生物分解（4）有机物的生物降解过程

有机物＋氧＋微生物＋H2OC、H、O、N、S、P

分解代谢CO2，H2O,NH3，SO42-，PO43-有机物＋微生物＋H2OC、H、O、N、S、P

分解代谢CO2，CH4有机物的厌氧微生物分解传递：有机物通过细胞壁和细胞膜传递进入细胞；蛋白质、多糖等有机大分子聚合物可能需要在细胞外酶的作用下先降解为小分子化合物；转化：有机物在细胞内的转化反应－非常复杂，数百种反应，与有机物种类和分子结构有关，主要有：氧化、还原、水解及联合反应等。微生物降解的基本原理－微生物的生长需要碳和能量。幸运代谢或无偿代谢－降解酶通常对其能降解的自然底物没有绝对的专一性，所以，所有天然有机物都是能生物降解的，大部分人造有机化学品也是可以生物降解的。（5）微生物降解的可能过程（1）不易生物降解的化学结构对需氧生物降解有抗拒作用的化学结构：卤代物，尤其是氯化物和氟化物，R-Cl、R-F支链结构，尤其是季碳和季氮或是极度分枝的物质，如：三聚或四聚丙烯，季铵盐，支链烷基苯磺酸盐。

趋势：直链烷基苯磺酸盐代替支链烷基苯磺酸盐硝基、亚硝基、偶氮基、芳氨基；多环残基（如多环芳香烃或稠环芳香烃，PAHS，尤其是超过三个环的）

例如：重油、沥青、柴油中的多环芳烃杂环残基，如吡啶环；脂肪族醚键（C－O－C）；高取代的化合物比低取代的化合物更不易降解。2、化学结构与生物降解性

不易生物降解的原理：上述结构会影响（抑制）降解酶对物质的引发作用或影响它们作为底物的能力同时阻碍这些物质在细胞内的传输。例如：强吸电子的取代基。

如：苯环上的Cl，抑制氧化酶的进攻（亲电的氧为共存底物）。2、化学结构与生物降解性

具有水解酶潜在作用位的物质（如：酯、胺等）；羟基、羧基、醛基；未取代的直链烷基（尤其是>C4）和苯环；

原因：容易受氧化酶的进攻。水中溶解度大的物质；低取代的物质。注意：分子中含有可增大降解能力的氧尤其重要。原因：有机化合物，尤其是烃类的生物降解的第一步通常也是速率控制步骤是在氧化酶作用下向分子结构中引入氧。（2）可生物降解的化学结构

分子骨架结构上的取代基数目和物质分子的水溶性显著影响生物降解能力。微生物利用度（Bio-availability)：不溶性化学品趋于吸附在活性淤泥、沉积物和土壤中，与微生物分隔开来，降低微生物利用度溶解速率：固体物质，只有溶解的部分和分散相才能受到微生物的作用。

注意：许多微生物有分泌表面活性剂（如：鼠李糖脂）的能力，会加速溶解过程。极低浓度：在水中溶解度低于每升几毫克时，由于细胞酶和传输系统的传质困难，难以生物降解。（3）物质在水中的溶解度与可降解性

类似于利用基团贡献法构筑化学品的构效关系。Boethling等的工作：利用基团贡献法原理建立了4个模型；2个模型用于预测容易降解的物质和不容易降解的物质，降解性与分子结构特征之间采用线性和非线性对数关系。2个模型对水溶液中的降解速率进行半定量的估算。适用于降解的初级和最终过程。详细参见：王连生，韩塑睽等编著，《分子结构、性质与活性》，化学工业出版社，1997年3、基团贡献法预测生物降解能力

例1：直链（线性）烷基苯磺酸盐（LAS）硬脂酸钠（肥皂）：早期的洗涤剂烷基苯磺酸盐（ABS）：20世纪40年代出现，洗衣粉的主要活性成分，洗涤技术的革命，取代肥皂。烷基链：早期，煤油部分氧化法，生产效率低后来，四聚丙烯法四丙基苯磺酸盐（TPBS）：四聚丙烯与苯通过Friedel-Crafts烷基化反应，再经过磺化制得，混合物。4、设计可生物降解化学品的例子

LASTPBSABS肥皂（硬脂酸钠）洗涤技术的进步例1：直链（线性）烷基苯磺酸盐（LAS）四丙基苯磺酸盐（TPBS）的环境问题：难生物降解，降解率只有50%，河水中含量高达2mg/L，水体泡沫化的主要原因，造成水体缺氧，水生生物死亡，影响污水处理效果，增加致病细菌。直链烷基苯磺酸盐（LBS）：完全能生物降解。一般由直链烯烃（或高级醇）与苯烷基化生产，直链可以由石蜡裂解或乙烯齐聚得到。4、设计可生物降解化学品的例子

TPBS难生物降解易生物降解LAS例2：二烷基季铵化合物（DialkylQuaternaries）20世纪50年代以后，季铵化合物（QACs）主要用于纺织品处理剂（柔软剂）、道路漆、采油用剂、矿物浮选、杀虫剂等。QACs主要有3类物质组成，均是在分子中引入2个长链（C10~C19)烷基来达到所要求的疏水性（Hydrophobicity）。♥二烷基二甲铵盐,水溶性差,不易生物降解4、设计可生物降解化学品的例子

例2：二烷基季铵化合物（DialkylQuaternaries）二氢化动物脂二甲基氯化铵(DihydrogenatedTallowDimethylAmmoniumChloride,DHTDMAC)－织物柔软剂，长链烷基来自动物油脂衍生物，C16~C18烷基。优点：水中溶解度很小，废水处理时易吸附在固体表面，95%可以除去。缺点：难生物降解，较大生态毒性。目前，DHTDMAC已被后2类QACs取代。4、设计可生物降解化学品的例子

例2：二烷基季铵化合物（DialkylQuaternaries）咪唑季铵盐(ImidazoliumQuaternaryAmmoniumSalts，IQAS)4、设计可生物降解化学品的例子

羟乙基乙铵翁季铵盐(EthonylatedEthanaminiumQuaternaryAmmoniumSalts，EEQAS)咪唑型和羟乙基乙铵型季铵盐的优点：♥容易从废水中除去；♥更容易生物降解。

原因：引入了新的化学键类型，形成了可水解的胺键。例2：二烷基季铵化合物（DialkylQuaternaries）说明：通过改变分子结构进行合理的分子设计，可获得更安全的表面活性剂。例如：在羟乙基铵翁季铵盐分子中引入酯键取代酰胺键，得到更易降解的化合物，一种新的织物整理剂。4、设计可生物降解化学品的例子

以前织物柔软剂主要品种为二烷基二甲铵盐（第一类季铵盐），即二氢化动物脂二甲基氯化铵(DHTDMAC)。DHTDMAC在污水处理系统中和环境中吸附在固体表面，难以生物降解、有较大生态毒性。目前，已经被后两种季铵盐（IQAS和

EEQAS

）取代新柔软剂污水处理费用大大降低，由于引入可生物降解的胺键，生物降解性大大提高。QACs对市政排污系统的影响例3：烷基酚乙氧基化合物（AlkylphenolEthoxylates,APEs)APEs是2类主要的非离子型表面活性剂之一，广泛应用于织物加工、聚合发泡、印刷、金属清洁、石油钻井和造纸等。主要产品是壬基酚乙氧基化合物（NonyphenolEthoxylates，NPEs）。APEs与另一类非离子表面活性剂－直链醇乙氧基化合物－不同，APEs大部分带有支链烷基，典型结构：4、设计可生物降解化学品的例子

例3：烷基酚乙氧基化合物（AlkylphenolEthoxylates,APEs)APEs，尤其是NPEs引发的环境问题十分复杂，目前仍有争论。主要集中在单、双乙氧基壬基酚化合物NP1EO（n=1)和NP2EO(n=2)上，因为这两种物质是NPEs降解过程中生成的较稳定的中间物。4、设计可生物降解化学品的例子

NP1EO、NP2EO和壬基酚本身对水生生物有较强的毒性，而长链母体NPEs（n=30~50,常见n=12~14）化合物的毒性则小得多。当用直链烷基取代支链烷基后，可降解速率显著增加。烷基基酚乙氧基化合物的生物降解分数,%

APE直链烷基支链烷基C8APE971514649C9APE9（C9表示烷基的碳数为9，E9表示乙氧基的个数为9）65658857667562600~5089253055333201018075引言：水生生物的重要性：

♥取食者－水生浮游生物的食物来源；♥猎食者－水生动物、部分陆地动物和人的间接食物来源。例子：绿藻的作用－构成食物链的最底层

光合作用，生产氧气、碳水化合物和其他食物。三、设计对水生生物更加安全的化学品

藻类鱼类哺乳动物、鸟类人对生物生物有毒的化学品会使整个生态系统处于危险之中，甚至造成某些食物链的中断。化学品对水生生物的危害非特征的（Non-Specific)或麻醉性的（Narcosis)中毒：

有毒化学品对大部分水生生物通过麻醉作用中毒；如：氯代烃、醇、醚、酮等，有机酸和碱、简单的硝基取代化合物。

麻醉中毒与化学品在生物膜中的扩散有关，细胞或细胞膜中化学品的浓度达到一定值，对细胞功能产生非特征干扰，过量也能导致死亡。酯溶性化学品容易穿透细胞膜引起麻醉中毒。特征的（Specific）中毒：

特征致命化学品通过特征毒性使水生生物中毒。如：与细胞大分子－通常是蛋白质（酶、DNA等）发生共价作用。如：腈、亲电剂等。1、利用构效关系预测水生毒性

▲1976年，美国会通过“毒物控制法案”(ToxicSubstanceControlAct,TSCA),▲原则：先评价其危险性，后使用。在一个新的化学物质投入商用之前表征和充分了解其危险性，把危险性降低到最小程度或预防其危险性发生。▲要求：美国环境保护署（EPA，EnvironmentalProtectionAgency)，♥建立已商用化学品目录，即TSCA库；♥任何人如要生产或引进一个TSCA库中没有的化学品，必须向EPA提交预生产通告；♥EPA在90天内必须对该新物质是否对人类健康和环境有危险作出明确的判断。1、利用构效关系预测水生毒性

▲EPA－利用构效关系预测其生物毒性

做法：参考一组类似化学品产生的生物效应以及结构差异引起的相对生物活性的差异，把构效关系定量化，得出生物毒性的精确预测。▲水生生物毒性定量构效关系构筑的常用物理性质：♥辛醇－水分配系数（logP);越大，油溶性越大♥水溶性；♥解离常数（pKa);♥相对分子量；♥胺氮百分数（不包括苯胺类和在pH=7时无碱性的胺，如酰胺、脲等）。2、结构和物理化学性质的调变

▲影响化学品对水生生物毒性的物理和化学因素：♥水溶性；♥油溶性；♥颜色；♥形成内盐；♥酸、碱性；♥分子大小；♥最小截面积（运动直径）；♥物理状态（气、液、固）等。▲更加安全的化学品：在水中溶解度很小（<1010-9)，或增大其logP（>8)。（1）辛醇－水分配系数与毒性关系

▲

logP与水生生物毒性的关系：

对麻醉性毒性的非离子有机化合物♥logP≤5，致死性和慢性毒性随logP呈指数增大；

不包括燃料、聚合物和表面活性剂♥logP>5，致死性和慢性毒性随logP呈指数降低；♥logP5~8，长期接触慢性中毒；♥logP≥8，不中毒；♥例外：脂肪醇、氯代苯、丙酮、二硫化物，“反应性”化学品，丙烯酸盐、酯等，logP=6时仍是剧毒的；“反应性”化学品，脂肪胺、表面活性剂等，logP>8仍然剧毒。（1）辛醇－水分配系数与毒性关系▲logP与水生生物毒性的关系：

对麻醉性毒性的非离子有机化合物♥logP

2的化合物，没有足够的油溶性，不能进入水生生物的细胞膜，毒性很小。♥结论：分子量<200，同时logP<2

或logP>8，对水生生物的毒性很小。▲方法：分子中引入极性基团如羧基、醇羟基等，增加水溶性，降低油溶性，使logP<2；分子中引入疏水性（亲油性）基团，如：卤素、芳烃、烷基等，增加油溶性，降低水溶性，使logP>8。（2）水溶性

▲麻醉性化学品：水溶性很小和很大时，生物活性很低，对水生生物毒性很小。♥水溶性<110-9，毒性很小或无毒性。♥分子结构的微小变化，导致水溶性和油溶性的显著变化，因而毒性的显著变化。▲例子1：叔戊醇比正戊醇水溶性大，毒性低很多；（2）水溶性

▲例子2：氨基丁酸比2-氨基丙酸水溶性大，毒性显著降低，对鱼类、水蚤、水藻的毒性降低一半。（2）水溶性

利用醇减少水溶性，生产醇代萜烯清洁剂

苎烯：limonene

又名对孟-1,8-二烯、1-甲基对异丙烯基-1-环己烯、1,8-萜二烯、白千层烯、香芹烯有右旋体（d-体）和左旋体（l-体）

用途：烃类合成香料。主要作为桔油、柠檬油、橙花油等柑桔类精油的调合香料使用

D-苎烯主要被用作制取香芹酮的前体，此外也用作溶剂、清洗剂、除胶剂、调香剂、生物燃料和杀虫剂等苎烯萜烯醇4-萜烯醇：Terpinen-4-ol;

4-Carvomenthenol;

4-Methyl-1-(1-methylethyl)-3-cyclohexen-1-ol

4-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-环己烯-1-醇有右旋体（d-体）和左旋体（l-体）

用途：食品用香料。主要用于配制香辛类香精，可替代苎烯。（2）水溶性

▲利用醇减少水溶性，生产醇代萜烯清洁剂萜烯醇与d-苎烯的性质对比项目萜烯醇d-苎烯闪点，

C>9353气味可控随氧化程度增大水生生物毒性，mg/L411可再生原料

天气及需求水溶性，Kb>500<100乳化温度，

C>10053可加热否

毒性较低中等毒性残留物不是（3）分子大小和相对分子量

增大相对分子量，降低水生生物毒性

>1000时，毒性可以忽略，大分子不能扩散通过水生生物的呼吸膜。增大分子体积，降低水生生物毒性最小横截直径>1nm的分子，不易在水生生物的呼吸器官中扩散和通过。例子：天然酞菁染料（PhthalocyanineDyes），最小横截直径>1nm，对水生生物毒性很小。设计原则：

增大分子的最小横截直径

增大分子量酞菁化合物

▲金属配合物，结构稳定染料、光敏剂、催化剂（选择性氧化）等（4）离子对

▲一些盐类的正负离子之间作用力很强，以强离子对的形式存在，在水中解离度很小，水溶性很低，毒性很小或没有毒性。▲强离子对：离子型表面活性剂，能在水中自分散，一定浓度（>CMC）下形成胶束。▲方法：将可溶性带电物质转化成强离子对，降低毒性。例子：阳离子表面活性剂，对鱼、水生无脊椎动物和海藻有毒。杀虫剂：配成离子型表面活性剂中性复合物，增大生物活性。配成阴阳离子表面活性剂1：1的强离子对，表面活性剂的毒性降低至1/100。对水生生物更加安全。（5）两性离子

▲两性离子：分子中既含带正电基团，又含带负电基团的物质。例如：酸性蓝1号▲两性离子只要分子中的正负电荷相等，一般对水生生物毒性很小。▲特例：两性离子表面活性剂，正负电荷不相等，有毒。（6）螯合配位作用

▲螯合配位作用：

有机分子中有2个或2个以上的供电原子（N、O、S等）与金属离子形成多个共价键(Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+、Mg2+、Ca2+等),最终形成环状结构－螯合物。螯合物十分稳定。

例如：EDTA－最常用的配体－“工业味精”，对水体、土壤、生物均有影响能与多价金属离子发生螯合作用的物质通常对水藻有毒，因为它能与水藻的营养物质Ca、Mg、Fe等离子螯合。硬水中螯合剂的毒性显著降低。3、对分子结构进行修饰

（1）麻醉与超额毒性▲特征毒性有机化合物：亲电性物质环氧化物、卤代烃、丙烯酸酯、醛类、酯类、二硝基苯类、硫醇等。亲电性物质与细胞内大分子中的亲核部位形成共价键，使细胞发生不可复原的变化（变性），造成不可逆中毒。▲麻醉性中毒：亲电性物质与细胞内大分子中的亲核部位形成氢键等弱作用力，使细胞发生可复原的变化，通常造成可逆中毒。3、对分子结构进行修饰

▲亲电前体：一些不具有亲电特性，但能在生物代谢过程中生成亲电物种的物质称为亲电前体。▲超额毒性：代谢产生的特征性物质表现出的超过麻醉模型QSAR预测值的毒性。预测毒性：TAP

实测值：TAT

超额毒性＝TAP/TAT一些物质的LD50预测值与实测值的对比

物质LogP超额毒性预测值实测值3-氯-2-甲基丙烯1.8514156111,3-二氯-2-丙醇0.206801180017乙酸丙基乙二醇单乙醚1.1369148022烯丙基氯0.651604090263-氯-1-丙醇0.0071701370081乙二醇乙酸单甲酯0.1219013000691,2-环氧丙烷-0.2770660097丙烯酰胺0.8646083000180烯丙基缩水甘油醚-0.337837600480环氧乙烷-0.799043800490烯丙基溴1.59<0.8390>4901-氯-2,3-环氧丙烷-0.212322700990烯丙醇-0.2511570015700季戊四醇烯丙醚-1.6100184000018400丙稀醛0.10<0.086508100（1）麻醉与超额毒性▲可离子化的物质显示出超额毒性。例如：用普通脂肪族胺的QSAR预测三炔丙基胺的毒性仅为实测值的1/84▲含有烯丙基、炔丙基醇的物质也表现出超额毒性。（2）利用结构修饰减轻超额毒性▲通过结构修饰从空间上阻碍有毒分子亲电部分与目标细胞分子的作用，将毒性降低到仅有麻醉毒性。例如：屏蔽胺－环状结构脂肪族胺，相邻碳与多取代烷基相连，毒性降低为普通脂肪族胺QSAR预测值的1/25。（2）利用结构修饰减轻超额毒性

甲基丙烯酸羟乙酯：甲基的位阻作用，毒性比丙烯酸乙酯显著降低。

苯酚环上引入1个羧基：对水生生物的毒性大大降低。4、染料有机染料根据其基团特性分为4类：▲中性染料－非离子型染料；▲阴离子染料－带负电荷染料，酸性染料；▲两性染料－分子中同时带有正电荷和负电荷；▲阳离子染料－带正电荷。带电荷染料的物理化学性质与水生生物毒性之间没有定量的QSAR。中性染料，有定量的QSAR。（1）中性染料▲分散染料－固体或液体悬浮物难溶于水、熔点高，对水生生物毒性很小。▲增加水溶性：加上极性基团，如4个以上的乙氧基、醇基、酮基等。需要综合考虑毒性特征：相对分子量>1000

或最小分子横截直径>1nm，对鱼类和水蚤毒性很小。（2）阴离子染料▲阴离子染料：又称酸性染料，含有1个或多个酸性基团。大部分酸性染料结构中含有蒽醌、萘酚和二硝基苯，当相对分子量>1000时，对水生生物无毒性。一元酸或与金属螯合的二元酸，相对分子量<1000时，对鱼类、无脊椎动物、海藻有中等毒性。含有偶氮键的染料仅有中等毒性。含有3个以上酸性基团的染料对鱼类和海蚤的毒性很小。阴离子染料－设计方法▲一元酸和二元酸染料，分子量>1000。▲分子量<1000的酸性染料，增加酸性基团的数目，>3。▲大部分酸性染料对水藻有中等毒性。原因：染料颜色表现出的间接掩蔽作用，吸收太阳光阻碍了水藻的光合作用。（3）金属化酸性染料▲与金属螯合的酸性染料螯合的金属通常为Fe、Cu、Co、Al、Ni、Cr、Zn等一般含有未络合的游离金属，其中Al、Cr、Co等对水生生物有毒▲设计方法：增加分子量>1000；尽可能用Fe、Zn、Cu，不用Al、Cr、Co；尽可能降低游离金属离子的浓度金属化酸性染料结构

酞菁染料：为染料中间体，在纤维上与金属离子络合生成色淀，主要用于棉染印金属化酞菁染料：分散染料，在纤维上生成色淀，主要用于棉染印金属化酸性酞菁染料：酸性染料，分散性和着色力强，可用于棉、毛、化纤染印金属酞菁：光敏剂、催化剂（缓和氧化）—酞菁钴用于LPG、汽油氧化脱硫醇金属化酸性酞菁染料M=Fe,Co，Ni,Cu,Zn,Al,Cr金属化酞菁染料M=Fe,Co，Ni,Cu,Zn,Al,Cr酞菁染料（4）阳离子染料▲带正电荷，正电荷分布于C、N、O、S等原子上。▲定域化阳离子染料：正电荷集中在某一特定的原子上。▲离域化阳离子染料：正电荷不是集中在某一原子上，而是与其他杂原子形成共轭体系。阳离子染料的毒性▲定域化阳离子染料：对水生生物均有极大的毒性，染料分子与水生生物膜表面结合，使膜功能瓦解，吸收后还引发内中毒。▲离域化阳离子染料：“表观毒性”相对较低，主要是内中毒而不是表面膜功能瓦解。腐植酸有助于降低阳离子染料的毒性：10mg/L的腐植酸中，定域化染料对鱼的急性中毒降低9~10倍，离域化染料毒性降低19~20倍。相对分子量>1000的离域化染料毒性低。含N的离域化染料，N