分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导课件

细胞通讯与细胞信号转导CellCommunicationandCellularSignalTransduction分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导贝时璋教授：根据生物物理学的观点，无非是自然界三个量综合运动的表现，即物质、能量和信息在生命系统中无时无刻地在变化，这三个量有组织、有秩序的活动是生命的基础。信息流起着调节控制物质和能量代谢的作用。薛定谔：“生命的基本问题是信息问题”

分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导第一节基本概念生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的自然的信息处理系统。一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部环境的变化，维持个体的生存；另一方面核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维持了种族的延续。生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象，生命的进化实质上就是信息系统的进化。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导GenetranscriptionCellproliferationCellsurvivalCelldeathCelldifferentiationCellfunctionCellmotilityImmuneresponsesFUNCTIONSOFCELLCOMMUNICATION分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导一、细胞通讯与细胞信号转导

生物所处的环境时刻在变化，机体功能的协调统一要求细胞间相互识别、相互反应和相互作用的机制称作细胞通讯(CellCommunication)，即细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞或者识别与之相接触的细胞，或者识别周围环境中存在的各种信号(来自于周围或远距离的细胞)，并将其转变为细胞内各种分子功能上的变化，从而改变细胞内的某些代谢过程，影响细胞的生长速度，甚至诱导细胞的死亡。这种针对外源性信号所发生的各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传递至效应分子，以改变细胞功能的过程称为信号转导(SignalTransduction)，即指外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。

分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导细胞信号发放（cellsignaling）：细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。细胞识别（cellrecognition）：细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，引起细胞反应的现象。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导二、细胞信号分子种类：短肽、蛋白质、气体分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。特点：①特异性；②高效性；③可被灭活。脂溶性信号分子（如甾类激素和甲状腺素）可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，所以这类信号分子又称为第一信使（primarymessenger）。第二信使（secondarymessenger）主要有：cAMP、cGMP、IP3(三磷酸肌醇)、DG(甘油二酯)、Ca2+。第二信使的作用：信号转换、信号放大。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导三、受体（receptor）能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。受体的特征：①特异性；②饱和性；③高度的亲和力。分为：细胞内受体（intracellularreceptor）、细胞表面受体（cellsurfacereceptor）。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。有时相同的信号可产生不同的效应，如Ach可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。有时不同信号产生相同的效应，如肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导四、蛋白激酶是一类磷酸转移酶，能将ATP的γ磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。分为5类，其中了解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。作用：通过磷酸化调节蛋白质的活性；通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导五、胞间通信的主要类型三种主要方式：细胞间隙连接、膜表面分子接触通讯、化学通讯。（一）细胞间隙连接两个相邻的细胞以连接子（connexon）相联系。连接子中央为直径1.5nm的亲水性孔道。允许小分子物质如Ca2+、cAMP通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应，如可兴奋细胞的电耦联现象（电紧张突触）。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导connexon分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导（二）膜表面分子接触通讯即细胞识别（cellrecognition）。如：精子和卵子之间的识别，T与B淋巴细胞间的识别。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导（三）化学通讯细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为4类。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导内分泌（endocrine）：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。特点：①低浓度10-8-10-12M

，②全身性，③长时效。旁分泌（paracrine）：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括：①各类细胞因子（如表皮生长因子）；②气体信号分子（如：NO）。突触信号发放：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。自分泌（autocrine）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导第二节膜表面受体介导的信号转导膜表面受体主要有三类：①离子通道型受体（ion-channel-linkedreceptor）；②G蛋白耦联型受体（G-protein-linkedreceptor）；③酶耦联的受体（enzyme-linkedreceptor）。第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联（kinasecascade）事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，籍此使信号逐级传送和放大。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导Cellsurfacereceptors分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导受体本身为离子通道，即配体门通道（ligand-gatedchannel）。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。分为：阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；阴离子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受体。一、离子通道型受体分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导Chemicalsynapse分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导Acetylcholinereceptor分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导Threeconformationoftheacetylcholinereceptor分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导Ion-channellinkedreceptorsinneurotransmission分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导G蛋白：即：trimericGTP-bindingregulatoryprotein。组成：αβγ三个亚基，α和γ亚基属于脂锚定蛋白。作用：分子开关，α亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。α亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的ATP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被GAP增强。二、G蛋白耦联型受体分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导G蛋白耦联型受体：7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使。类型：①多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，②味觉、视觉和嗅觉感受器。相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导G蛋白偶联受体的信号传递过程包括(1)配体与受体结合(2)受体活化G蛋白(3)G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子(4)效应分子改变细胞内信使的含量与分布(5)细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细胞的代谢过程及基因表达等功能。本节将逐一介绍这一过程的主要环节。

分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导1.G蛋白的循环或活化

GProteinCycle

G蛋白偶联型受体的信号转导途径中的第一个信号传递分子是G蛋白，其活化过程称为G蛋白循环。

G蛋白以α、βγ亚基三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。

分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导G蛋白循环示意图

分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导GTP-bindingregulatoryprotein分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导由于G蛋白的种类不同，因此G蛋白可以作用于不同的效应分子，或对同一效应分子进行不同的调节。

G蛋白活化之后，可作用于腺苷酸环化酶和磷脂酶C等效应分子(Effector)上。有的α亚基(Gs)可以激活腺苷酸环化酶；有的α亚基(Gi)可以抑制腺苷酸环化酶。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导2.效应分子及细胞内信使G蛋白活化之后，可作用于腺苷酸环化酶和磷脂酶C等效应分子(Effector)上。有的α亚基(Gs)可以激活腺苷酸环化酶；有的α亚基(αi)可以抑制腺苷酸环化酶。腺苷酸环化酶催化ATP生成环状AMP(cAMP)的反应，因此细胞内的cAMP水平在配体与受体结合后，可受G蛋白α亚单位的作用而升高或降低，从而将细胞外信号转变为细胞内信号。这种细胞内信号可再作用于下游分子。这种细胞内信号的传递方式是G蛋白偶联型受体传递信号的主要方式，这些细胞内信号分子被称为细胞内信使。细胞内信使亦被称为第二信使。已知的细胞内信使包括cAMP、cGMP、甘油二酯(DAG)、IP3、和Ca2＋等等分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导G蛋白的α亚基种类、其作用的效应分子及所调节的细胞内信使

种类效应分子细胞内信使靶分子as腺苷酸环化酶活性急↑cAMP↑蛋白激酶A活性↑ai腺苷酸环化酶活性↓cAMP↓蛋白激酶A活性↓aq磷脂酶C活性↑Ca2+IP↑3DAG蛋白激酶C活化↑atcGMP磷脂二酯酶↑活性cGMP↓Na+通道分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导细胞内信使一般具有以下三个特点：(1)多为小分子，且不位于能量代谢途径的中心；(2)在细胞中的浓度或分布可以迅速地改变；(3)作为变构效应剂可作用于相应的靶分子，已知的靶分子主要为各种蛋白激酶。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导cAMP是第一个被发现的细胞内信使，催化它生成的腺苷酸环化酶为一重要的Gαi和Gαs的效应分子。cAMP是很多激素的细胞内信使。另一类重要的细胞内信使是在磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C作用下，由PIP2(二磷酸磷脂酰肌醇)水解生成的三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导需要指出的是，除G蛋白偶联型受体在其信号转导过程中需细胞内信使作为信号的传递者外，细胞内还存在受其它的信号转导方式调控的细胞内信使。九十年代以来，越来越多的以小分子物质作为细胞内信使参与细胞功能调控的过程得以阐明。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导第三节胞内受体介导的信号传导细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。细胞内受体与抑制性蛋白（如Hsp90）结合形成复合物，处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受体结合，导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而受体通过暴露它的DNA结合位点而被激活。受体结合的DNA序列是受体依赖的转录增强子。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导一、甾类激素甾类激素分子相对质量为300Da左右，这类激素通常表现为影响细胞分化等长期的生物学效应。甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段：①直接活化少数基因转录的初级反应阶段，发生迅速。②初级反应的基因产物再活化其他基因，产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。个别的亲脂性小分子，如前列腺素，其受体在细胞膜上。分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导Intracellularreceptors（Steroidhormonereceptors）分子生物学9-细胞通讯与细胞信号转导NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞