浅析药品GMP修订草案邓海根老师-09-08-04

DH

2009-08于SD浅谈药品GMP的修订趋向denghg@内容美国CGMP修订及评估标准ICHQ8质量源自设计-QbDICHQ9质量风险管理-QRM我国GMP修订草案中洁净度问题CGMP修订及评估标准制订、修订三项原则CGMP的修订新版CGMP于2008年12月8日生效修订的目的是更新、阐明CGMP的要求，以便使它与FDA的其它法规及国际标准相一致。FDA认为，向制药行业提供一个统一的标准、最大限度地降低可能的危害…，…同时，在如何实现CGMP的方法上，力求给予企业以自由空间-足够的灵活性修订说明的目录I.背景

II.法规修订小结无菌制造工艺石棉过滤器双重复核制其它次要的修订内容III.反馈意见及FDA的答复总体意见管路无菌制造工艺石棉过滤器双重复核制对1996年提案的轻微修订IV.影响分析V.环境影响VI.联邦制度VII.1995年文件审核法FDA对CGMP修订重点无菌制造Asepticprocessing其实是肯定了2004年9月由无菌制造工艺生产无菌药品的CGMP指南（7万中文字）；石棉过滤器的使用结论是禁止使用双重复核VerificationbyaSecondIndividual由另一人对操作人员完成操作的检查、确认，修改后的稿体现了技术进步，由计算机及其它自动记录的装置，经验证后，只需要一个复核，不需要第二个去复核；手工操作不排除第二人复核。适用性质量是CGMP的大环境实施GMP基本上只是改善质量、保证一致性、产品安全性和有效性的管理手段。如果将产品质量定义为满足和超越用户的需求和期望，那么，仅仅符合GMP要求，并不能保证（适用性）质量。FDA力求通过二种手段强化对企业的监管：一是FDA的工厂检查计划；二是鼓励企业参加CGMP研讨会，这种研讨会通常由行业协会和企业联合举办，并由监管部门参与。CGMP的背景适用性质量标准GMP的理念赋予药品生产企业以重大的责任遵循GMP规范是最低要求，它还不能确保生产企业完全达标Theconcept=法规要求最后一句话体现适用性质量的理念（我国目前还停留在合格性质量的理念上）！Theconceptplacesalargeburdenonthemanufacturerofpharmaceuticals.Adherencetotheexplicitregulationsisarequiredminimum,butitisnotadequatetoensurethatamanufacturerisincompliance示例说明美国有一镇痛药“万络”VIOXX，…卡罗尔-思斯特女士的丈夫长期服用Vioxx，突发心脏病死亡，法院判生产厂赔偿2.5亿美元。产品注册、检验合格、符合GMP要求，出了问题，企业要负责—适用性质量。我国是合格质量的理念：产品检验合格，企业可不负责任。例如，2005年6月16日到17日，泗县19所学校2444名学生接种甲肝疫苗，当天出现异常反应。29日下午，治疗和住院观察的达263人。其中有明显临床症状的11人出现不良反应。结论群体性癔症，检验结果合格，不承担责任。CGMP三大特征正如联邦注册所指出的那样，…CGMP规范，从它的设计思想上说，大体具备三个特征：普遍的适用性：基本上适用于所有的药品；充分的灵活性：在根据CGMP可作出完整判断的同时，鼓励创新；内容的明晰性：条款阐述清楚、明确，足以使人理解规范的要求。GoodManufacturingPracticeForPharmaceuticalsAPlanforTotalQualityControlFromManufacturerFifthEdition,RevisedandExpandedDRUGANDTHEPHARMACEUTICALSCIENCESVOLUME109SidneyH.WilligProcess/ProductDesignEquipmentInstallationEquipmentOperationEquipmentuseinProcessingConfirmedValidationDataEvaluationinconsistentIQOQPQconsistent

Acurrent,althoughnotnecessarilypredominant,practiceisconsidered“good”if:ItisfeasibleformanufacturerstoimplementItcontributestoensuringthesafety,quality,orpurityofthedrugproduct.Thevalueofthecontributionsoraddedassuranceexceedsthecostinmoneyorotherburdensofimplementingorcontinuingthepractice.

以下Current/现行的实践，尽管不一定达到流行、盛行的程度，可作为“良好”的原则标准：可行性：企业可以执行；先进性：有助于保证药品的安全性、保证药品的质量或纯度；经济性：规范的实施，不得带来费用过大、负担过重而无实际意义的后果--不得劳而无果、浪费资源FDA标准的三项原则Current的内涵-1企业必须在控制手段及方法上跟上科学技术的发展，按照制药行业普遍认可的设备、方法、控制和记录来调整执行标准。即使在各个方面处于制药行业的“平均水平”，也不能确保制药企业符合要求，因为标准不是“平均水平”，而是“良好”水平。因此，如果在制药业引入了比现行标准更好的实践、做法，生产企业就可能有必要加以采用。Current的内涵-2符合GMP并不是一个静止的状态，它不仅要求生产企业清楚制药业现行的常规，而且要求企业清楚制药行业中的创新。对企业的GMP执法检查、评估，是促进企业不断获得行业常规和创新知识的手段，也是企业对现生产及控制系统进行必要变更的方法。FDA实际上以“行业指南”的形式来引导企业GuidanceforIndustry

SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing-

CurrentGoodManufacturingPracticeU.S.DepartmentofHealthandHumanServices

FoodandDrugAdministration

CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)

CenterforBiologicsEvaluationandResearch(CBER)

OfficeofRegulatoryAffairs(ORA)

September2004PharmaceuticalCGMPs行业指南示例CGMP指南引言-鼓励技术进步本指南代表了FDA对这一课题的最新观点。它并不赋予任何人某种特权，也不约束FDA和公众的思想。企业可以采用本指南以外的其它方法和手段，只要所采用的方法和手段能满足法规的要求。如想采用其它方法或手段，请与FDA负责本指南的人员讨论。如不清楚FDA机构的联系方式，请见首页的垂询电话。I.引言II.背景

A.法规依据

B.技术框架III.范围IV.厂房及和设施

A.关键区–100级区

B.洁净控制区

C.洁净区的隔离

D.空气过滤

1.薄膜过滤

2.高效过滤器-HEPAE.设计V.人员培训、考核和监控

A.生产人员

B.实验室人员

C.监控计划VI.原辅材料、容器和密封件

A.原辅材料

B.容器/密封件

1.准备

2.容器密封系统的检查VII.细菌内毒素的控制VIII.时限控制IX.无菌工艺和灭菌的验证由无菌制造工艺生产无菌药品

的CGMP-2004指南标题1987首版，约17页1991再版，无变更，其实为再次印刷1997再版，有所修改，9节2004现行版，大幅度修改63页，12节，3个附件包括菌隔离操作器、吹-灌-封封工艺前的加工过程无菌灌装间为全层流或B中A级，原万级配液建议为1000级出版《指南》，技术手段与时俱进，但CGMP法规相对稳定无菌制造的无菌产品-修改情况《行业指南》的作用GuidanceforIndustry-行业指南文件旨在向企业提供信息和帮助。用以澄清FDA执行法规的要求或国会要求实施的标准，指导企业如何才能符合法令和规范的管理要求。此外，通过对具体方法和强制手段进行回顾、研究/检查的方式帮助FDA雇员，使他们能有效、公正、始终一致地履行FDA赋予的使命。小结FDA的CGMP以适用性质量为标准；我国是合格质量标准，CGMP只可供参考以《行业指南》引导企业，有较好的灵活性CGMP修订所遵循的原则可行性：企业可以执行；先进性：有助于保证药品的安全性、保证药品的质量或纯度；经济性：不得劳而无果、浪费资源二、ICHQ8(R)-Q10QbD质量源自设计connectICH的组成EMEATheEuropeanMedicinesAgency欧洲药品管理局EFPIAEuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesandAssociations欧盟制药工业联合会MHLWMinistryofHealth,LaborandWelfare,Japan卫生劳动社会福利部JPMAJapanPharmaceuticalManufacturersAssociation制药企业协会FDAFoodandDrugAdministration美国食品药品管理局PhRMAPharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica观察员

WHOWorldHealthOrganisation世界卫生组织EFTAEuropeanFreeTradeArea欧洲自由贸易区（瑞士及加拿大）IFPMATheInternationalFederationofPharmaceuticalManufacturersAssociation国际制药企业联合会ICH文件制订程序Step1：选定课题，由ICH专家起草指南Step2：ICH对草案进行初审、批准。Step3：听取各国家、团体的意见并进行必要的修改。Step4：ICH协调各方意见，形成统一的文件Step5：各成员国将ICH制定的指南引入本国QbD的发展史QbD在半导体等其他工业行业中已经成功运用，大约20世纪90年代开始在制药界，QbD是21世纪发展起来的质量管理理念

QbD的概念QbD=QualitybyDesign=质量源于设计ICHQ8R中的定义系指药品开发的一个系统方法，它以预先确定的目标为起点，以充分合理的科学和风险管理为基础，强调对产品和工艺的充分了解。强调通过设计来实现并保证产品的质量。QbD理解三步曲70%的药品质量问题可追溯到工艺开发过程研发过程的优劣直接决定最终产品的质量新《药品注册管理办法》更强调申报资料的真实、准确和完整性对药品质量理解的三个认识阶段：质量依赖检验生产保证质量质量源于设计QbD--以科学态度实现监管药品药品开发要求系统性：ICHQ8\Q9\Q10结合对配方、物料控制、产品的属性及工艺等有更深入透彻的了解提出PAT、控制策略和RTR，更好保证质量进一步强调和保证持续的技术改进PAT=ProcessAnalyticalTechnologyRTR=RealtimereleaseQbD理念带来的好处为了改进和创新，企业需要一定的灵活性开发中构思和设计(designspace)的变更，不需要政府的批准。三赢结果：企业可以减少监管压力和降低生产成本；主管部门可以在不牺牲质量的前提下，减小监管压力；病人可以获得安全有效的药物，产品质量有更好的保证。QbD内容和规范完整的QbD规范包括ICHQ8:PharmaceuticalDevelopmentICHQ9:QualityRiskManagementICHQ10：PharmaceuticalQualitySystemPAT:ProcessAnalyticalTechnology内容颁布时间备注ICHQ8（R1）2008，11STEP5ICHQ92005，11STEP5ICHQ102008，06STEP5PAT2004，09FDAICH倡导的药品质量系统问题不在于每个系统运行的良好与否，而在于这些系统能否非常协调地有效运行监管质量系统ICH/non-ICH课题包括上报材料，系统回顾总结和检查药品生产企业Q10ICHQ102008年6月进入第五步质量风险管理Q9ICHQ92005年11月进入第五步药品研发Q8（R1）（产品和工艺知识）ICHQ8(R1)2008年11月进入第五步QbD-内容和规范-Q8Q8药物开发有效的生产工艺的设计确保了产品质量和性能产品的特性是以了解制剂和工艺如何影响产品机理为基础的持续改进和实时的质量保证QbD-内容和规范-Q9Q9=质量风险管理(QRM)风险评估应该将可能的风险与保护患者相关联有充分的依据，凭数据说话鉴别、控制风险决定:有科学依据包括的内容:设计/工艺物料设施生产储运ProcessMaterialFacilityManufacturingDistributionPatientDesignOpportunitiestoimpactRiskusingqualityriskmanagementQbD-内容和规范-Q10Q10制药质量体系建立、实施、维护为产品提供满足患者、专业人员、政府、内部客户要求的全面体系它确保工艺性能和产品质量的持续改进，包含四个要素：工艺性能和产品质量监控系统纠正措施和预防措施系统（CAPA）变更管理系统工艺性能和产品质量管理回顾制药质量体系的持续改进PAT的主要内容PAT的框架A.工艺的理解B.原则和方法1.PAT的方法 2.基于风险管理的方法3.整合的系统方法4.实时放行C.实施策略PAT监管方法QbD内容和规范掌握风险/控制风险创新持续改进最大限度地优化变更管理的过程质量源于设计药品开发Q8质量风险管理Q9药品生产质量体系Q10QbD-关键词QbD所涉及的关键概念目标产品的特性(TargetProductProfile)关键参数(CriticalParameters)关键质量属性/指标(CriticalQualityAttributes)设计空间(DesignSpace)控制策略(ControlStrategy)产品质量生命周期(ProductQualityLifecycleImplementation)PAT确定目标药物特性--TPP确定目标药物关键质量属性

--CQA风险评估--RA确定设计空间--DS控制战略--CS生命周期管理--PQLIPAT工具可成为控制策略中的关键部分PAT工具高效率定义设计空间PAT工具可以帮助确认关键参数QbD符合TPP理解控制确定产品的性能,安全性,有效性和质量物料的特性及工艺对CQA的影响收集各种信息，确保获得理想的质量降低产品质量的风险促进持续改进与创新确定物料特性和工艺参数，将其产品CQAs相关联QbD-PAT内在的相关性示例说明某仿制产品的工艺设计好的产品好的设备错误的设计思路不合理的计算机控制程序，即在无明确、可靠的工艺参数条件下，根据主观的估计，来设定计算机系统的控制程序结果：费时、费力，不得不走回头路，在搞清楚工艺运行参数后，对计算机程序作系统的调整质量风险管理-ICHQ9QualityRiskManagement什么是质量风险管理？欧盟GMP附录-20目录1.引言（略）2.范围3.质量风险管理原则4.质量风险管理的基本程序5.风险管理方法学6.将QRM融入企业和监管机构的活动中7.定义8.参考文献附录I：风险管理方法和工具附录II：质量风险管理的可能应用（提示）2.范围本指南提供了质量风险管理原则和工具示例，它可应用于药品生产和质量管理的许多方面它适用于：原料药、制剂、生物制品和生物技术产品研发、申报、生产、发运、检查等整个产品的生命周期选择和使用：辅料、有机溶媒、包材和标识类物料、其它组分3.质量风险管理的原则质量风险管理的二大原则：质量风险的评估应以科学知识和生产经验为基础并最终都应和保护患者相关联质量风险管理流程的投入水平、形式及文件化程度应与风险的水平相适应forth4.质量风险管理的基本程序经设计的系统程序，用于协调、促进和改善质量风险相关的有科学依据的决策质量风险管理

的基本程序团队合作方式风险评估风险评估风险分析风险鉴别不可接受风险沟通风险管理工具开始质量风险管理过程风险控制风险降低风险接受风险回顾风险回顾风险管理过程的结果/输出信息4.质量风险管理的基本程序何时着手及计划质量风险管理？首先确定需解决的问题（如：难题和/或风险问题）包括识别/鉴别潜在风险的具体假设然后收集潜在风险、危害或者影响人体健康相关的背景信息和/或数据资料确定决策人和必要的资源规定质量风险管理过程时间进度表，以致在某一时间可作出某一水准（级别、水平、程度）的决定4.质量风险管理的基本程序有明确的规章来判断风险吗？如：法规应对风险进行评估？有明确规定的“不作风险管理”不需要风险评估(按规定办，无灵活性)按规程办(如：标准操作规程)记录结果、决定和措施BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.可能会出现什么样的问题?2.其概率/可能性有多大？3.有什么后果（严重性）？无规定或需要说明理由你能回答风险评估的问题吗？能够“非正式的风险管理”开始风险评估（风险识别、分析、评价）开始风险控制（选择适当的措施、方法）小组达成一致（搞小项目)选择一种风险管理的工具(如适当，可选e.g.ICHQ9附件1)不能“正式的风险管理”实施质量风险管理过程做好各步骤的记录RiskAssessment:RiskEvaluation风险评估：风险评价Apictureofthelifecycle生命周期图概率可检测性严重程度过去现在将来相关数据time影响能检测到吗？=风险优先排序的次序××发生的概率-由试验的次数来确定

可信度4.质量风险管理的基本程序5.RiskManagementMethodologyQRMdoesnotprovide

“driverslicences”质量风险管理并不提供“驾驶执照”！方法要人去掌握，它不能替代主观能动性和实践！5.质量风险管理方法介绍失效模式和影响分析（FMEA=FailureModeEffectsAnalysis）将庞大复杂的工艺分析分解成易于处理的步骤失效模式，影响和危害度分析（FMECA=FailureMode,EffectsandCriticalityAnalysis）FMEA&将后果严重性，发生可能性，发现可能性与风险水平联系起来故障树分析（FTA=FaultTreeAnalysis

）故障树模式与相关专家结合起来5.质量风险管理方法介绍-续危害分析和关键控制点（HACCP）系统的,主动的和预防性的风险管理方法危害和可操作性分析（HAZOP）发表独创性意见/自由讨论法预先危害分析（PHA）风险事件发生的可能性风险分级和过滤通过评估每个风险相关因子对风险进行比较和分级质量风险管理-示例排放WFI因设计不合理受到污染说明虚线为洗瓶机外壳D为PW和WFI回路共用阀形式上增加了灵活性客观上构成了风险点D处渗漏造成WFI严重缺陷正确设计：D处无阀门淋洗管3淋洗管4淋洗管5纯化水待清洁瓶清洁瓶淋洗管2淋洗管1排放注射用水ABCED风险管理的核心深刻了解产品生命周期的全过程，尤其要控制好此过程中的关键控制点努力将科学发展观的理念，应用到药品生命周期的全过程中去，学习、兼容并汲取国际上成熟的经验，科学、合理地将人、财、物放到质量保证的各个环节上避免让患者承受安全和疗效的风险教条、片面地实施GMP

→

难避风险我国GMP的修订2005年SFDA组织开展国内外GMP对比调研2006-09组织有关专家，正式启动了GMP修订工作2009-05在全国4个省进行评估性调研2009-06根据对草案的评估及收集意见，再次修改HVAC及洁净区相关问题洁净区的A、B、C、D级修改及执行标准的原则学习、借鉴国际标准，兼容国际标准坚持以质量风险管理的理念，从质量源自设计入手，科学合理地修订及执行标准，以致在投入和回报/产出之间有适当的平衡，例如，可最终灭菌无菌药品的无菌，其工业界的量化标准是≤10-6，制订修订某个质量标准或条款，务必有科学的依据，监管部门及企业均应予关注中国人多，须特别珍惜社会资源！GMP“新”老标准比较区域98版风速、换气次数新版风速、换气次数增至%AA风速：~0.25米/秒A风速：0.45±20%米/秒180%无菌操作B+AC+A：A风速0.25米/秒，换气次数约400次/hr；万级：一般按25次/hr，综合后约100次/hr左右B+A级：A风速0.45米/秒，换气次数约为650次/hr；辅助房间等应适当提高，B级有A级层流贡献30~45次/hr，综合后150次/hr左右150%C配液区一般C区：25次/hr一般C区：~25次/hr基本相当C+A灌装间：~100次/hrC+A区灌装间：~100次/hr基本相当D原30万级：~12次/hr~15次/hr略有增大压差5pa，空气损耗约0.8次/hr10pa，空气损耗1.4次/hr略有增大轧盖级别：WHO没有明确规定B+A的要求欧美及WHO悬浮粒子分类对照表WHO（GMP）美国（209E）美国（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100*ISO5BCM5.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D资料来源：WHO无菌药品第4节-2006表3洁净区空气悬浮微粒分类系统对照表美国标准：*无菌药品生产指南-2004-09-中英对照050402.doc中实际上并无A、B、C、D的提法WHO-微生物限度指标表1：微生物污染限度a：级别b浮游菌CFU/m3沉降碟（

90mm）CFU/4小时c接触碟（

55mm）CFU/碟5指手套CFU/手套A

1

1

1

1B10555C1005025－D20010050－a.表中各数值均为平均值。洁净区分类见4.1。b.洁净区四个等级的悬浮微粒分类标准见表2。c.单个沉降碟的暴露时间可少于4小时。Individualsettleplatesmaybeexposedforlessthan4hours.1碟×4h=2碟×2h防虫滤器防虫滤器新风新风高湿排风除湿干燥风化学转轮除湿机初效中效初效＋中效过滤值班风机多叶调节阀送风机新风送风管表冷器＋加热器防虫风罩排风熏蒸排气铝板网风口回风表冷器高效过滤器24±2℃50±10%RH>5Pa高效过滤中效过滤低噪音风机循环回风24±2℃45±10%RH>30Pa帘膜A级区B区=无菌控制

C=万级区回风

10万级区HHCCCCA级区洁净区的划分示意更衣图例限度检查无菌检查平碟准备样品消毒物流换鞋样品准备消毒剂缓冲更衣消毒更衣真菌培养细菌培养实验台走廊走廊样品进入实验台实验台实验台一万级无菌控制区-B微生物实验室的级别万级10万脱包暂存备件缓冲洗瓶灌装冻干机房缓冲干热洗瓶电控走廊工长办工长办缓冲前室缓冲废物无菌分装物料存灭菌后拆包清洁胶塞存压盖不合格缓冲灯检走廊洁具缓冲二更穿无菌衣缓冲更鞋脱衣穿无菌衣穿无菌衣脱衣更衣更衣走廊粉针容器消毒冻干物料处理缓冲缓冲缓冲胶塞机房清洁灭菌A级微生物污染风险设计示例过滤配液洁具废物C-万级B-百级冻干平面布置图灭菌装盒电气柜中央控制WFI公用系统冻干机配液B配液A缓冲WFI清洁备件缓冲更衣消毒洗瓶物流更衣脱衣清洗烘干备件库小瓶流向已轧盖小瓶半成品贮放轧盖装盒原料胶塞更衣灭菌机房包装灭菌干热工艺走廊工艺走

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