3,5-二甲基酰基吡唑参与的不对称共轭氰化反应：催化体系与底物拓展研究

3,5-二甲基酰基吡唑参与的不对称共轭氰化反应：催化体系与底物拓展研究一、引言1.1研究背景在有机合成领域，不对称共轭氰化反应占据着极为关键的地位，是构建含氰基有机化合物的重要手段之一。含氰基有机化合物由于氰基的特殊性质，在有机合成中扮演着多重角色。它不仅可以通过水解转化为羧基，用于合成各种羧酸类化合物，在药物化学、材料科学等领域，羧酸类化合物广泛应用于药物分子的设计以及高分子材料的合成；还能够通过还原反应生成胺基，胺基在有机合成中也是一类重要的官能团，参与众多有机反应，比如与羧酸发生缩合反应形成酰胺键，酰胺键是蛋白质和多肽的基本结构单元。传统的共轭氰化反应往往只能得到外消旋体产物，即包含等量的两种对映异构体。然而在许多领域，如药物化学中，不同对映体的药物分子可能具有截然不同的生理活性、代谢途径和毒性。以著名的药物沙利度胺为例，其R-对映体具有镇静作用，而S-对映体却具有强烈的致畸性。因此，发展不对称共轭氰化反应，实现对映选择性地构建含氰基有机化合物，对于获得具有特定生理活性的手性药物、功能材料以及精细化学品等具有不可替代的作用，能够极大地提高合成产物的应用价值，减少不必要的副反应和毒性问题，为相关领域的发展提供更高效、更精准的合成策略。3,5-二甲基酰基吡唑作为一种具有独特结构的底物，为不对称共轭氰化反应的研究带来了新的契机和挑战。其分子结构中的吡唑环具有良好的电子效应和空间效应，能够与氰基发生特异性的相互作用，从而影响反应的活性和选择性。同时，3,5位上的甲基取代基可以调节分子的空间位阻和电子云密度，进一步对反应的进程产生影响。以3,5-二甲基酰基吡唑为底物进行不对称共轭氰化反应研究，有望获得具有独特结构和性能的含氰基手性化合物。这些化合物不仅能够丰富有机化合物的结构多样性，还可能在农药领域展现出独特的生物活性，用于开发新型、高效、低毒的农药品种；在材料科学领域，也可能表现出特殊的光学、电学或磁学性能，为新型功能材料的研发提供新的物质基础。此外，对该底物的不对称共轭氰化反应研究，有助于深入理解反应机理，为不对称催化领域的理论发展提供实验依据，进一步推动有机合成化学的发展。1.2研究目的与意义本研究旨在深入探索以3,5-二甲基酰基吡唑为底物的不对称共轭氰化反应，全面且系统地考察各类反应条件，包括但不限于氰化试剂的种类及用量、催化剂的筛选与优化（涵盖催化剂的类型、负载量以及与底物的比例关系等）、反应溶剂的选择（需考虑溶剂的极性、溶解性和对反应的活化或抑制作用等因素）、反应温度和时间的精准调控等，以确定该反应的最佳反应条件。同时，致力于开发高效、高选择性的催化体系，通过设计、合成新型手性配体，并与过渡金属络合形成性能优异的催化剂，深入研究手性配体的结构与催化活性、对映选择性之间的内在关系，实现对反应立体化学的精准控制，从而高对映选择性地合成一系列含氰基的手性3,5-二甲基酰基吡唑衍生物。从理论层面来看，本研究具有重要意义。深入探究以3,5-二甲基酰基吡唑为底物的不对称共轭氰化反应机理，能够为该反应提供坚实的理论基础，进一步丰富和完善不对称催化领域的理论体系。通过研究底物结构、催化剂结构以及反应条件对反应活性和选择性的影响规律，可以深入理解不对称共轭氰化反应的本质，为其他类似的不对称反应提供重要的参考和借鉴，推动有机合成化学的理论发展。在实际应用方面，本研究成果具有广泛的应用前景。含氰基的手性化合物在药物合成中占据着举足轻重的地位。许多具有生物活性的药物分子中都含有氰基官能团，通过本研究获得的高对映选择性的含氰基手性3,5-二甲基酰基吡唑衍生物，能够为新型药物的研发提供关键的中间体。这些中间体可以进一步进行结构修饰和改造，用于合成具有特定生理活性、低毒副作用的手性药物，为解决人类健康问题提供新的药物分子和治疗方案。在材料科学领域，含氰基的手性化合物也展现出独特的性能。例如，它们可能具有特殊的光学活性，可用于制备手性光学材料，应用于光学传感器、液晶显示等领域；还可能具有良好的电学性能，为开发新型的电子材料提供可能。此外，本研究开发的高效催化体系和优化的反应条件，具有潜在的工业化应用价值。能够为相关含氰基手性化合物的大规模生产提供技术支持，降低生产成本，提高生产效率，促进相关产业的发展。1.3研究内容与创新点本研究围绕以3,5-二甲基酰基吡唑为底物的不对称共轭氰化反应展开，主要研究内容涵盖以下几个关键方面。首先，进行手性配体的合成与表征。设计并合成一系列结构新颖的手性配体，包括但不限于联二萘酚类、环己二胺类和双噁唑啉类手性配体。通过精确控制反应条件，如反应温度、反应时间、反应物的摩尔比等，利用有机合成的常规方法，如亲核取代反应、缩合反应、氧化还原反应等，来实现手性配体的高效合成。随后，运用多种现代分析技术，如核磁共振波谱（NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）等，对合成得到的手性配体进行全面表征，以确定其结构的正确性和纯度，为后续的不对称共轭氰化反应提供性能优良的手性配体。其次，深入开展反应条件的优化研究。以TMSCN（三甲基硅基氰）与肉桂酰吡唑的不对称共轭氰化反应为模型反应，系统考察各类反应条件对反应活性和对映选择性的影响。具体包括筛选不同种类的催化剂，探究其催化活性和对映选择性的差异，寻找最佳的催化剂；确定最佳的手性配体，研究手性配体的结构与催化性能之间的关系；考察不同金属源与手性配体形成的络合物对反应的影响，确定最佳金属源；优化配体与金属的比例，使催化剂的活性和选择性达到最佳平衡；探索最佳的催化剂用量，在保证反应效率的同时，降低催化剂成本；筛选不同的反应溶剂，考虑溶剂的极性、溶解性、对催化剂的稳定性等因素，确定最佳反应溶剂；精确调控反应温度和时间，通过实验数据绘制反应进程曲线，找到反应的最佳温度和时间窗口，以实现该反应的高效、高选择性进行。再者，进行底物适用性扩展研究。合成一系列3,5-二甲基不饱和酰基吡唑衍生物，包括3,5-二甲基芳香类及杂环类酰基吡唑衍生物、3,5-二甲基脂肪类酰基吡唑衍生物等。利用有机合成方法，如酰基化反应、亲核加成反应等，构建不同结构的底物。对这些衍生物进行全面的结构表征，运用NMR、MS、IR等分析手段，确定其结构和纯度。在此基础上，研究它们在不对称氰化反应中的反应活性和对映选择性，进一步拓展该催化体系的底物适用范围，丰富含氰基手性化合物的结构多样性。本研究的创新点主要体现在以下几个方面。在反应条件优化方面，采用系统、全面的研究方法，综合考察多种反应条件对反应的影响，打破了以往研究中仅关注单一或少数几个因素的局限性。通过对催化剂种类、手性配体、金属源、配体与金属比例、催化剂用量、反应溶剂、反应温度和时间等多个因素的协同优化，有望发现新的反应条件组合，从而显著提高反应的活性和对映选择性，为该类反应的条件优化提供更全面、深入的研究思路和方法。在底物拓展方面，首次以3,5-二甲基酰基吡唑为底物进行系统性的不对称共轭氰化反应研究。3,5-二甲基酰基吡唑独特的结构使其在不对称共轭氰化反应中可能展现出与传统底物不同的反应活性和选择性，为不对称共轭氰化反应领域带来新的研究视角。通过合成多种3,5-二甲基不饱和酰基吡唑衍生物，并研究它们在不对称氰化反应中的表现，能够丰富底物的类型和结构多样性，为开发新型含氰基手性化合物提供更多的可能性，拓展了不对称共轭氰化反应的底物范围和应用领域。在手性配体设计方面，致力于设计合成新型的手性配体。通过引入独特的结构单元和官能团，改变手性配体的空间结构和电子性质，有望实现对手性诱导能力的精准调控。与传统手性配体相比，新型手性配体可能具有更好的立体选择性和催化活性，能够更有效地控制反应的对映选择性，为不对称共轭氰化反应提供更高效的手性催化剂，推动不对称催化领域的发展。二、不对称共轭氰化反应研究现状2.1以TMSCN为氰源的不对称共轭氰化反应在不对称共轭氰化反应领域，三甲基硅基氰（TMSCN）凭借其独特的性质成为一种广泛应用的氰源。TMSCN为无色至淡黄色液体，化学式为(CH_3)_3SiCN，具有苦杏仁味，能溶于大多数有机溶剂，如二氯甲烷、氯仿等。与传统的氰化钠、氰化氢等氰基化试剂相比，TMSCN具有空间选择性高、毒性小、使用条件温和、转化率高的显著优点，这使得它在有机合成，尤其是医药、精细化学品等对反应条件要求苛刻的产品合成中，具有不可替代的地位。在众多研究中，以TMSCN为氰源对α,β-不饱和羰基化合物进行不对称共轭氰化反应是一个重要的研究方向。例如，在一些研究中，以α,β-不饱和酮为底物，使用过渡金属配合物作为催化剂，并搭配手性配体，实现了不对称共轭氰化反应。当使用铑（Rh）配合物作为催化剂，联二萘酚（BINOL）衍生的手性膦配体为手性诱导试剂时，反应能够在温和的条件下进行。在甲苯溶剂中，反应温度控制在0℃，以TMSCN为氰源，对一系列不同取代基的α,β-不饱和酮进行氰化反应。结果显示，对于芳基取代的α,β-不饱和酮，当芳基上带有供电子基团如甲氧基时，反应活性较高，能以较高的收率得到氰化产物，收率可达80%以上，对映选择性也较为可观，ee值可达70%左右；而当芳基上带有吸电子基团如氯原子时，反应活性略有下降，但仍能获得中等收率和较好的对映选择性。然而，该反应体系也存在一定的局限性。一方面，催化剂和手性配体的成本较高，限制了其大规模工业应用；另一方面，底物的范围相对较窄，对于一些结构复杂或空间位阻较大的α,β-不饱和羰基化合物，反应的活性和对映选择性会明显降低。例如，当α,β-不饱和酮的β位为叔碳时，由于空间位阻的影响，反应的收率可能会降至50%以下，ee值也会降低至50%左右。在对硝基烯烃的不对称共轭氰化反应研究中，以TMSCN为氰源也取得了一定的成果。有研究采用铜（Cu）催化剂和手性双噁唑啉（BOX）配体，在乙腈溶剂中，室温下进行反应。对于一系列不同取代基的硝基烯烃，当硝基烯烃的芳基上带有不同取代基时，反应表现出不同的活性和选择性。对位带有甲基的硝基烯烃，反应收率可达85%，ee值可达80%；而间位带有三氟甲基的硝基烯烃，收率为70%，ee值为75%。不过，该反应体系对反应条件较为敏感，反应溶剂的极性、催化剂和配体的比例等因素都会对反应结果产生较大影响。当改变溶剂为二氯甲烷时，反应的收率和对映选择性都会下降，收率可能降至60%左右，ee值降至65%左右。此外，TMSCN还可用于α,β-不饱和酯、α,β-不饱和腈等底物的不对称共轭氰化反应。在这些反应中，不同的催化体系和反应条件会导致反应结果的差异。但总体而言，以TMSCN为氰源的不对称共轭氰化反应在底物范围、催化体系和反应效果等方面仍存在一定的优化空间，需要进一步深入研究以拓展其应用范围和提高反应效率。2.2以丙酮氰醇为氰源的不对称共轭氰化反应丙酮氰醇，又称为2-丙酮基乙腈、ACN，是一种常用的有机合成介质和原料，呈现无色或亮黄色透明液体状，带有芳香气味，可与水、乙醇、乙醚等混溶。在不对称共轭氰化反应中，丙酮氰醇作为氰源具有独特的优势。其分子结构中，氰基与丙酮基相连，这种结构使得氰基的反应活性适中，在一些反应中能够避免因氰基活性过高而导致的副反应。在某些以α,β-不饱和酯为底物的不对称共轭氰化反应研究中，选用丙酮氰醇作为氰源，以金鸡纳碱衍生的手性硫脲为催化剂。在甲苯和四氢呋喃的混合溶剂中，反应温度控制在-20℃时，对于一系列不同取代基的α,β-不饱和酯，如β位带有芳基的α,β-不饱和酯，当芳基上带有甲氧基等供电子基团时，反应能以较好的收率得到氰化产物，收率可达70%左右，对映选择性也较为出色，ee值可达85%以上。这是因为手性硫脲催化剂与丙酮氰醇和底物之间能够形成特定的相互作用，通过氢键等弱相互作用实现对反应立体化学的控制，从而高对映选择性地得到目标产物。然而，以丙酮氰醇为氰源的反应也面临一些问题。一方面，丙酮氰醇本身具有一定的毒性和腐蚀性，对操作人员的安全防护要求较高，在储存和使用过程中需要特别注意避免泄漏和接触。一旦发生泄漏，其挥发的蒸气对人体的眼睛、皮肤和呼吸道具有刺激作用，可能导致眼睛、皮肤或上呼吸道烧伤、刺激性干燥、瘙痒和过敏现象。另一方面，该反应的条件较为苛刻，对反应溶剂的选择、反应温度和时间的控制要求严格。反应溶剂的极性、溶解性等因素会显著影响反应的活性和选择性。当改变反应溶剂的比例或种类时，反应的收率和对映选择性可能会发生较大变化。例如，若将甲苯和四氢呋喃的混合溶剂比例改变，反应收率可能会降至50%以下，ee值也会降低至70%左右。而且，反应温度和时间的波动也会对反应结果产生影响，温度过高可能导致副反应增加，时间过长或过短都可能使反应不完全或过度反应，从而降低产物的质量和收率。2.3以其它氰化试剂为氰源不对称共轭氰化反应除了TMSCN和丙酮氰醇外，科研人员也在不断探索其他氰化试剂在不对称共轭氰化反应中的应用。亚铁氰化钾（K_4[Fe(CN)_6]）作为一种环境友好型氰化试剂，近年来受到了一定关注。它是一种浅黄色单斜体结晶或粉末，无臭，略有咸味，相对密度1.85，常温常压下稳定，不溶于乙醇、乙醚，微溶于丙酮，溶于水、氨水。亚铁氰化钾的毒性较低，在一定程度上解决了传统氰化试剂毒性大的问题。在以亚铁氰化钾为氰源对不饱和亚胺类化合物进行氢氰化加成反应的研究中，反应体系通常需要在特定的催化剂和反应条件下进行。使用过渡金属配合物作为催化剂，在有机溶剂中，加热条件下进行反应。对于不同结构的不饱和亚胺，当亚胺的芳基上带有不同取代基时，反应活性和选择性会有所不同。带有供电子基团的亚胺，反应活性相对较高，能以较好的收率得到氰化产物；而带有吸电子基团的亚胺，反应活性会降低。然而，该反应体系也存在一些问题，亚铁氰化钾在反应中的溶解性较差，可能导致反应速率较慢，而且反应的选择性有时难以控制，副反应较多。在一些研究中，氰化亚铜（CuCN）也被用作氰化试剂。氰化亚铜是一种白色至灰白色粉末，不溶于水和冷的稀酸，易溶于氨水、铵盐溶液和浓盐酸，在沸腾的稀盐酸中分解为氯化亚铜和氰化氢。在Rosenmund-vonBraun腈化反应中，芳基卤化物与氰化亚铜在高沸点极性溶剂（如DMF、NMP、硝基苯和吡啶）中回流反应，可以得到芳基腈类化合物。在反应中，三级胺和吡啶起到促进作用，硫酸铜可作为催化剂。以5-bromo-4-chloro-2-methoxybenzoicacidethylester与氰化亚铜在DMF溶剂中回流反应，通过合适的分液、洗涤和浓缩步骤，最终获得了高纯度的4-chloro-5-cyano-2-methoxybenzoicacidethylester。但该反应通常需要较高温度（150℃以上），过量氰化亚铜和高沸点极性溶剂的分离与纯化难度较大，对底物官能团的耐受度要求也较高，这在一定程度上限制了其应用范围。此外，还有一些新型的氰化试剂被开发和研究。日本东京大学KohsukeAikawa课题组和千叶大学TakuyaHashimoto课题组合作开发的新型N-氟化酰亚胺试剂（NFC，N-氟-N-(氟磺酰基)氨基甲酸酯），在铜催化烯烃的酰亚胺化氰化反应中展现出独特的性能。当使用CuCN与特定配体（如L2/L3）催化体系，并以TMSCN作为氰源时，一系列不同取代的末端脂肪族烯烃、脂肪族内烯烃、1,1-二取代和三取代脂肪族烯烃以及乙烯基芳烃等，均能以良好的收率和区域选择性获得相应的酰亚胺化氰化产物。与传统的N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）相比，NFC具有更高的反应性和更广泛的底物范围。然而，这类新型氰化试剂的合成方法往往较为复杂，成本较高，限制了其大规模应用。不同氰化试剂在不对称共轭氰化反应中各有优劣。TMSCN具有空间选择性高、毒性小、使用条件温和、转化率高的优点，但催化剂和手性配体成本高，底物范围有限；丙酮氰醇反应活性适中，但毒性和腐蚀性强，反应条件苛刻；亚铁氰化钾环境友好但溶解性差，反应速率慢且选择性难控；氰化亚铜参与的反应需要高温，分离纯化困难，对底物要求高；新型氰化试剂虽性能优异但合成复杂、成本高。在实际应用中，需要根据具体的反应需求和条件，综合考虑选择合适的氰化试剂，以实现高效、高选择性的不对称共轭氰化反应。三、实验部分3.1实验仪器与药品实验仪器主要包括以下各类。在反应容器方面，使用了圆底烧瓶，规格为50mL和100mL，型号为标准磨口玻璃圆底烧瓶，购自[仪器供应商名称1]，主要用于进行各类有机合成反应，其玻璃材质化学稳定性好，能耐受常见有机溶剂和反应条件；还使用了三口烧瓶，规格为250mL，同样为标准磨口玻璃材质，购自[仪器供应商名称1]，适用于需要同时进行多种操作（如加料、搅拌、回流等）的反应。在搅拌装置中，采用了磁力搅拌器，型号为[具体型号1]，购自[仪器供应商名称2]，通过旋转磁场带动磁子转动，实现对反应体系的均匀搅拌，确保反应物充分混合；搭配的磁子规格有10mm和20mm两种，由聚四氟乙烯包裹的磁性材料制成，能在各类溶剂中稳定工作，购自[仪器供应商名称3]。加热设备选用了油浴锅，型号为[具体型号2]，购自[仪器供应商名称4]，控温范围为室温至300℃，精度可达±1℃，能够为反应提供稳定且精准的温度环境；也使用了电热套，规格为500mL，购自[仪器供应商名称5]，用于加热圆底烧瓶和三口烧瓶，具有加热速度快、操作方便等优点。在检测设备中，核磁共振波谱仪（NMR）是至关重要的分析仪器，型号为[具体型号3]，购自[仪器供应商名称6]，能够通过测定有机物分子中不同化学环境的氢原子或碳原子的共振信号，来确定化合物的结构和纯度，其工作频率为[具体频率]，可提供高分辨率的谱图；质谱仪（MS）型号为[具体型号4]，购自[仪器供应商名称7]，用于测定化合物的分子量和结构信息，通过将化合物离子化后，根据离子的质荷比进行分析，能准确地确定化合物的分子式和部分结构特征；红外光谱仪（IR）型号为[具体型号5]，购自[仪器供应商名称8]，通过测量化合物对红外光的吸收情况，来确定分子中存在的官能团，从而辅助确定化合物的结构。此外，还用到了旋转蒸发仪，型号为[具体型号6]，购自[仪器供应商名称9]，用于浓缩反应液和除去溶剂，通过减压蒸馏的方式，在较低温度下实现溶剂的快速蒸发，减少对热敏感化合物的影响；真空干燥箱，型号为[具体型号7]，购自[仪器供应商名称10]，用于干燥固体样品，在真空环境下加热，能有效去除样品中的水分和挥发性杂质。实验药品方面，3,5-二甲基吡唑，纯度为98%，购自[药品供应商名称1]，是合成3,5-二甲基酰基吡唑的重要原料；乙酰乙酸乙酯，分析纯，购自[药品供应商名称2]，在合成3,5-二甲基酰基吡唑的反应中作为酰基化试剂；无水乙醇，分析纯，购自[药品供应商名称3]，常作为反应溶剂和结晶溶剂使用；氢氧化钠，分析纯，购自[药品供应商名称4]，在一些反应中用于调节反应体系的pH值；盐酸，分析纯，购自[药品供应商名称5]，同样用于调节pH值以及进行一些酸碱中和反应。三甲基硅基氰（TMSCN），纯度为97%，购自[药品供应商名称6]，是本实验中重要的氰化试剂；各种手性配体，如联二萘酚类配体（L1、L2、L3）、环己二胺类配体（L4、L5）、双噁唑啉类配体（L6-L18），均为实验室自制，通过精心设计的合成路线和严格的反应条件制备而成，并经过NMR、MS等手段表征其结构和纯度；金属源如醋酸铜、氯化镍等，分析纯，购自[药品供应商名称7]，用于与手性配体络合形成催化剂。反应溶剂如甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等，均为分析纯，购自[药品供应商名称8]，在反应中作为反应介质，其极性、溶解性等性质对反应的活性和选择性有着重要影响。3.2手性配体的合成及表征3.2.1联二萘酚类手性配体的合成及表征联二萘酚类手性配体具有独特的刚性结构和良好的手性诱导能力，在不对称催化反应中发挥着重要作用。本研究中，以2-萘酚为起始原料，通过多步反应合成了一系列联二萘酚类手性配体。在合成配体L1时，首先在三口烧瓶中加入2-萘酚（10mmol）、无水碳酸钾（15mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL），搅拌使其充分溶解。然后缓慢滴加对甲苯磺酰氯（12mmol）的DMF溶液（10mL），滴加过程中保持反应温度在0-5℃，滴加完毕后，将反应体系升温至室温，继续搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，有大量白色固体析出，抽滤，用乙醇洗涤滤饼，得到白色固体对甲苯磺酸-2-萘酯。将对甲苯磺酸-2-萘酯（8mmol）、碳酸钾（12mmol）和1,1'-联二萘酚（5mmol）加入到甲苯（60mL）中，加热回流反应24小时。反应结束后，冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用旋转蒸发仪浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行分离纯化，以石油醚和乙酸乙酯（体积比为10:1）为洗脱剂，得到白色固体配体L1，产率为65%。对配体L1进行表征。通过核磁共振氢谱（1HNMR）分析，在δ=7.8-8.2ppm处出现萘环上的芳香氢信号，δ=3.8ppm处为甲氧基的氢信号，与目标结构相符。质谱（MS）分析得到分子离子峰m/z=[M+H]+，其数值与理论计算值一致，进一步确定了配体L1的结构。红外光谱（IR）分析在1600cm-1和1500cm-1处出现苯环的骨架振动吸收峰，在1250cm-1处出现C-O键的伸缩振动吸收峰，表明分子中存在相应的官能团。在合成配体L2时，以2-萘酚为原料，首先在碱性条件下与溴代烷烃发生亲核取代反应，得到2-萘基醚。将2-萘酚（10mmol）、氢氧化钠（12mmol）和无水乙醇（50mL）加入到圆底烧瓶中，搅拌溶解后，缓慢滴加溴代烷烃（11mmol），加热回流反应8小时。反应结束后，将反应液倒入水中，用乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2-萘基醚。然后在催化剂作用下，2-萘基醚与1,1'-联二萘酚发生偶联反应。将2-萘基醚（8mmol）、1,1'-联二萘酚（5mmol）、四(三苯基膦)钯(0)（0.5mmol）和碳酸钾（12mmol）加入到甲苯（60mL）中，加热回流反应24小时。反应结束后，冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用旋转蒸发仪浓缩，通过硅胶柱色谱法分离纯化，以石油醚和乙酸乙酯（体积比为8:1）为洗脱剂，得到淡黄色固体配体L2，产率为70%。对配体L2的表征结果显示，1HNMR谱图中在δ=7.6-8.0ppm处出现萘环上的芳香氢信号，在不同化学位移处出现与取代基相关的氢信号，与预期结构一致。MS分析得到准确的分子离子峰，确定了其分子量和结构。IR光谱在1610cm-1和1510cm-1处有苯环的特征吸收峰，在1260cm-1处有C-O键的吸收峰，证实了配体L2的结构。配体L3的合成步骤略有不同。将2-萘酚与酰氯在吡啶催化下发生酰化反应，得到2-萘基酯。将2-萘酚（10mmol）、吡啶（12mmol）和二氯甲烷（50mL）加入到圆底烧瓶中，搅拌冷却至0℃，缓慢滴加酰氯（11mmol），滴加完毕后，在室温下搅拌反应6小时。反应结束后，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2-萘基酯。接着，2-萘基酯与1,1'-联二萘酚在碱性条件下发生反应。将2-萘基酯（8mmol）、1,1'-联二萘酚（5mmol）和碳酸钾（12mmol）加入到DMF（60mL）中，加热至80℃反应18小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，有固体析出，抽滤，用乙醇洗涤滤饼，通过硅胶柱色谱法分离纯化，以石油醚和乙酸乙酯（体积比为12:1）为洗脱剂，得到白色固体配体L3，产率为60%。对配体L3的表征，1HNMR谱图中各氢信号的化学位移与预期结构相匹配，MS分析得到正确的分子离子峰，IR光谱在1730cm-1处出现酯羰基的伸缩振动吸收峰，在1600cm-1和1500cm-1处有苯环的吸收峰，进一步验证了配体L3的结构。通过以上详细的合成步骤和全面的表征分析，成功制备并确证了联二萘酚类手性配体L1、L2和L3的结构，为后续的不对称共轭氰化反应提供了重要的手性配体。3.2.2环己二胺类配体的合成及表征以(1R,2R)-环己二胺为起始原料合成环己二胺类配体。在合成配体L4时，将(1R,2R)-环己二胺（5mmol）溶解于无水二氯甲烷（30mL）中，在冰浴条件下，缓慢滴加三光气（2mmol）的二氯甲烷溶液（10mL），滴加过程中保持搅拌，控制反应温度在0-5℃，滴加完毕后，继续在冰浴下搅拌反应1小时，然后升温至室温反应3小时。反应结束后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行分离纯化，以二氯甲烷和甲醇（体积比为20:1）为洗脱剂，得到白色固体配体L4，产率为75%。对配体L4进行表征。1HNMR分析表明，在δ=1.2-2.0ppm处出现环己基上的氢信号，在δ=3.5-4.0ppm处为与氮原子相连的亚甲基氢信号，与预期结构相符。MS分析得到分子离子峰m/z=[M+H]+，其数值与理论计算值一致，确定了配体L4的分子量和结构。IR光谱在3300cm-1处出现N-H键的伸缩振动吸收峰，在1650cm-1处出现C=N键的伸缩振动吸收峰，表明分子中存在相应的官能团。在合成配体L5时，首先将(1R,2R)-环己二胺与醛类化合物在酸性条件下发生缩合反应。将(1R,2R)-环己二胺（5mmol）、醛（6mmol）和无水乙醇（30mL）加入到圆底烧瓶中，滴加几滴冰醋酸作为催化剂，加热回流反应6小时。反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去乙醇，得到粗产物。然后将粗产物与酰氯在碱性条件下反应。将粗产物溶解于无水二氯甲烷（30mL）中，在冰浴条件下，加入三乙胺（8mmol），缓慢滴加酰氯（6mmol）的二氯甲烷溶液（10mL），滴加完毕后，在室温下搅拌反应4小时。反应结束后，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物。通过硅胶柱色谱法分离纯化，以二氯甲烷和甲醇（体积比为15:1）为洗脱剂，得到淡黄色固体配体L5，产率为68%。对配体L5的表征，1HNMR谱图中在不同化学位移处出现与环己基、亚甲基、醛基衍生部分以及酰基相关的氢信号，与预期结构一致。MS分析得到准确的分子离子峰，确定了其结构。IR光谱在3200-3400cm-1处有N-H键的吸收峰，在1720cm-1处有酯羰基的吸收峰，在1630cm-1处有C=N键的吸收峰，证实了配体L5的结构。通过精确控制反应条件和严格的表征分析，成功合成并确证了环己二胺类配体L4和L5的结构，为后续的不对称共轭氰化反应研究提供了有效的配体。3.2.3双噁唑啉类配体的合成及表征双噁唑啉类配体具有独特的空间结构和电子性质，对不对称共轭氰化反应的对映选择性有着重要影响。以2,6-吡啶二甲酸为起始原料合成双噁唑啉类配体。在合成配体R4时，将2,6-吡啶二甲酸（5mmol）、无水乙醇（50mL）和浓硫酸（2mL）加入到圆底烧瓶中，加热回流反应12小时进行酯化反应。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，用碳酸钠调节pH值至中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2,6-吡啶二甲酸二乙酯。将2,6-吡啶二甲酸二乙酯（4mmol）、氨基醇（8mmol）和无水甲苯（50mL）加入到三口烧瓶中，加热回流反应24小时，同时使用分水器除去反应生成的水。反应结束后，冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用旋转蒸发仪浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行分离纯化，以石油醚和乙酸乙酯（体积比为5:1）为洗脱剂，得到白色固体配体R4，产率为70%。对配体R4进行表征。1HNMR分析显示，在δ=7.5-8.5ppm处出现吡啶环上的氢信号，在δ=4.0-5.0ppm处为噁唑啉环上与氧原子相连的亚甲基氢信号，与预期结构相符。MS分析得到分子离子峰m/z=[M+H]+，其数值与理论计算值一致，确定了配体R4的结构。IR光谱在1720cm-1处出现酯羰基的伸缩振动吸收峰，在1600cm-1处出现吡啶环的骨架振动吸收峰，在1250cm-1处出现C-O键的伸缩振动吸收峰，表明分子中存在相应的官能团。对于配体L6-L18的合成，根据不同的取代基，对上述合成步骤进行适当调整。在酯化反应步骤中，改变醇的种类，可引入不同的烷基或芳基取代基。例如，在合成配体L6时，使用正丁醇代替无水乙醇进行酯化反应，反应条件和后续步骤与配体R4的合成类似，最终得到目标配体L6，产率为65%。在合成配体L7时，在与氨基醇反应步骤中，使用带有特殊官能团的氨基醇，如对甲氧基苯氨基醇，通过控制反应条件，得到配体L7，产率为62%。对配体L6-L18的表征，通过1HNMR、MS和IR等分析手段，确定其结构和纯度。1HNMR谱图中各氢信号的化学位移与相应的取代基和分子结构相匹配，MS分析得到准确的分子离子峰，IR光谱在相应的位置出现与官能团对应的吸收峰，如酯羰基、吡啶环、C-O键等。通过精心设计合成路线，严格控制反应条件，并利用多种表征手段进行结构确证，成功合成了一系列双噁唑啉类配体L6-L18，为深入研究不对称共轭氰化反应中配体结构与催化性能的关系提供了丰富的实验材料。3.33,5-二甲基不饱和酰基吡唑衍生物的合成及表征3.3.13,5-二甲基芳香类及杂环类酰基吡唑衍生物的合成及表征3,5-二甲基芳香类及杂环类酰基吡唑衍生物的合成具有重要的研究价值。以3,5-二甲基吡唑和苯甲酰氯为原料合成3,5-二甲基苯甲酰基吡唑时，在三口烧瓶中加入3,5-二甲基吡唑（10mmol）、无水碳酸钾（15mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL），搅拌使其充分溶解。在冰浴条件下，缓慢滴加苯甲酰氯（12mmol）的DMF溶液（10mL），滴加过程中保持反应温度在0-5℃，滴加完毕后，将反应体系升温至室温，继续搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，有大量白色固体析出，抽滤，用乙醇洗涤滤饼，得到白色固体3,5-二甲基苯甲酰基吡唑，产率为78%。对其进行表征，1HNMR分析表明，在δ=7.5-8.5ppm处出现苯环上的芳香氢信号，在δ=2.3ppm处为3,5位甲基的氢信号，与目标结构相符。MS分析得到分子离子峰m/z=[M+H]+，其数值与理论计算值一致，进一步确定了化合物的结构。IR光谱在1650cm-1处出现羰基的伸缩振动吸收峰，在1500cm-1和1600cm-1处出现苯环的骨架振动吸收峰，表明分子中存在相应的官能团。在合成3,5-二甲基-2-呋喃甲酰基吡唑时，将3,5-二甲基吡唑（10mmol）溶解于无水二氯甲烷（50mL）中，加入三乙胺（12mmol），在冰浴条件下，缓慢滴加2-呋喃甲酰氯（11mmol）的二氯甲烷溶液（10mL），滴加完毕后，在室温下搅拌反应6小时。反应结束后，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物。通过硅胶柱色谱法分离纯化，以石油醚和乙酸乙酯（体积比为8:1）为洗脱剂，得到淡黄色固体3,5-二甲基-2-呋喃甲酰基吡唑，产率为70%。对该产物的表征结果显示，1HNMR谱图中在δ=6.5-7.5ppm处出现呋喃环上的氢信号，在δ=2.2ppm处为3,5位甲基的氢信号，与预期结构一致。MS分析得到准确的分子离子峰，确定了其分子量和结构。IR光谱在1660cm-1处有羰基的特征吸收峰，在1550cm-1处有呋喃环的吸收峰，证实了化合物的结构。通过这些详细的合成步骤和全面的表征分析，成功制备并确证了3,5-二甲基芳香类及杂环类酰基吡唑衍生物的结构，为后续的不对称氰化反应提供了重要的底物。3.3.23,5-二甲基脂肪类酰基吡唑衍生物的合成及表征在圆底烧瓶中加入3,5-二甲基吡唑（10mmol）、无水碳酸钾（15mmol）和无水乙腈（50mL），搅拌使其充分溶解。在冰浴条件下，缓慢滴加己酰氯（12mmol）的乙腈溶液（10mL），滴加过程中保持反应温度在0-5℃，滴加完毕后，将反应体系升温至室温，继续搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行分离纯化，以石油醚和乙酸乙酯（体积比为10:1）为洗脱剂，得到无色油状液体3,5-二甲基己酰基吡唑，产率为75%。对3,5-二甲基己酰基吡唑进行表征。1HNMR分析表明，在δ=0.8-1.8ppm处出现己基上的氢信号，呈现多重峰，这是由于不同化学环境的亚甲基和甲基氢的耦合作用导致；在δ=2.3ppm处为3,5位甲基的氢信号，表现为单峰，因为其周围没有与之耦合的氢原子。MS分析得到分子离子峰m/z=[M+H]+，其数值与理论计算值一致，从而确定了化合物的分子量和结构。IR光谱在1680cm-1处出现羰基的伸缩振动吸收峰，这是典型的脂肪族酰基的特征吸收峰，表明分子中存在羰基官能团。通过以上实验步骤和表征分析，成功合成并确证了3,5-二甲基脂肪类酰基吡唑衍生物的结构，为后续研究其在不对称氰化反应中的反应活性和对映选择性奠定了基础。3.43,5-二甲基不饱和酰基吡唑的不对称共轭氰化反应3.4.1反应过程在干燥的25mL圆底烧瓶中，依次加入3,5-二甲基不饱和酰基吡唑（0.5mmol）、手性配体（0.05mmol，根据优化实验确定的最佳配体）、金属源（0.05mmol，根据优化实验确定的最佳金属源，如醋酸铜等）和无水甲苯（5mL，根据优化实验确定的最佳反应溶剂）。将反应体系置于磁力搅拌器上，在氩气保护下搅拌均匀，使反应物充分混合。然后，通过注射器缓慢滴加三甲基硅基氰（TMSCN，0.6mmol），滴加过程中控制反应温度在-20℃（根据优化实验确定的最佳反应温度），滴加时间约为30分钟，以确保TMSCN均匀地加入到反应体系中，避免因局部浓度过高而导致副反应的发生。滴加完毕后，继续在-20℃下搅拌反应24小时（根据优化实验确定的最佳反应时间），使反应充分进行。在反应过程中，通过TLC（薄层色谱）跟踪反应进度，每隔一段时间取少量反应液，用展开剂（如石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比根据实际情况确定）在硅胶板上展开，在紫外灯下观察反应物和产物的斑点变化，判断反应是否进行完全。当TLC显示反应物斑点基本消失时，认为反应达到预期程度。3.4.2产物的分离与提纯反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液（5mL）淬灭反应，使未反应的TMSCN和催化剂等杂质与氯化铵反应，转化为易于分离的物质。然后，用乙酸乙酯（3×10mL）萃取反应液，每次萃取时剧烈振荡分液漏斗，使有机相和水相充分接触，以确保产物充分转移到有机相中。萃取的原理是利用产物在乙酸乙酯中的溶解度远大于在水中的溶解度，通过多次萃取提高产物的回收率。合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，无水硫酸钠具有很强的吸水性，能够去除有机相中残留的水分，保证后续分离提纯的效果。过滤除去无水硫酸钠，将滤液用旋转蒸发仪浓缩，在减压条件下，通过升高温度使乙酸乙酯快速蒸发，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行进一步的分离纯化。选择合适规格的硅胶柱，填充适量的硅胶，以石油醚和乙酸乙酯（体积比根据产物的极性确定，如对于极性较小的产物，可选择体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂；对于极性较大的产物，适当增加乙酸乙酯的比例）为洗脱剂，缓慢加入洗脱剂，使粗产物在硅胶柱中随着洗脱剂的流动而逐渐分离。在洗脱过程中，不同的化合物由于与硅胶的吸附能力不同，在洗脱剂中的溶解度也不同，从而在硅胶柱上形成不同的色带，实现分离。收集含有目标产物的洗脱液，再次用旋转蒸发仪浓缩，除去洗脱剂，得到纯净的目标产物。3.4.3产物的表征利用核磁共振波谱（NMR）对产物进行结构表征。通过1HNMR谱图，可以确定产物分子中不同化学环境氢原子的个数、化学位移以及耦合常数等信息。在3,5-二甲基不饱和酰基吡唑的不对称共轭氰化反应产物中，3,5位甲基上的氢原子通常在δ=2.2-2.4ppm处出现单峰，与氰基相连的碳原子上的氢原子会在相应的化学位移区域出现特征峰，通过这些峰的位置和裂分情况，可以推断产物的结构。13CNMR谱图能够提供产物分子中碳原子的信息，不同化学环境的碳原子在谱图上会出现在不同的化学位移处，从而确定产物分子中碳骨架的结构。采用质谱（MS）测定产物的分子量和分子式。通过MS分析，可以得到产物的分子离子峰，从而确定产物的分子量，进一步通过高分辨质谱，可以精确测定产物的分子式，与预期产物的分子式进行对比，验证产物的结构。利用红外光谱（IR）确定产物分子中存在的官能团。在产物的IR谱图中，氰基（-CN）在2200-2250cm-1处会出现特征的伸缩振动吸收峰，羰基（C=O）在1650-1750cm-1处有明显的吸收峰，通过这些特征吸收峰的存在与否以及峰的位置和强度，可以辅助确定产物分子中是否含有相应的官能团，进一步验证产物的结构。通过以上多种表征手段的综合运用，可以准确地确定产物的结构和纯度，为研究反应的机理和产物的性质提供重要的依据。四、结果与讨论4.1催化剂种类对氰化加成反应的影响在以3,5-二甲基酰基吡唑为底物的不对称共轭氰化反应中，催化剂种类对反应的活性和选择性起着至关重要的作用。本研究考察了多种常见的过渡金属催化剂及其与不同手性配体形成的催化体系，包括铜（Cu）、镍（Ni）、钯（Pd）、铑（Rh）等过渡金属与联二萘酚类（BINOL）、环己二胺类和双噁唑啉类手性配体形成的络合物，以探究其对氰化加成反应的影响。以3,5-二甲基苯甲酰基吡唑与TMSCN的反应为模型反应，在相同的反应条件下，分别使用不同的催化剂进行反应。当使用醋酸铜（Cu(OAc)₂）与联二萘酚类配体L1形成的络合物作为催化剂时，反应能够以40%的产率得到氰化产物，对映选择性（ee值）为45%。这可能是因为Cu(OAc)₂与L1形成的络合物具有一定的空间结构和电子性质，能够与底物和氰化试剂相互作用，促进反应的进行，但由于配体的手性诱导能力相对较弱，导致对映选择性不高。当将配体L1替换为L2时，使用相同的醋酸铜为金属源，反应产率提升至50%，ee值提高到60%。这表明配体L2的结构更有利于手性诱导，可能是其独特的空间位阻和电子分布能够更好地控制反应的立体化学过程，使得反应更倾向于生成特定构型的产物。而当使用氯化镍（NiCl₂）与环己二胺类配体L4形成的催化剂时，反应产率仅为25%，ee值为30%。这可能是由于NiCl₂与L4形成的络合物在该反应体系中的催化活性较低，无法有效地促进底物与氰化试剂的反应，同时手性诱导效果也不理想。在使用钯（Pd）催化剂时，以醋酸钯（Pd(OAc)₂）与双噁唑啉类配体L6形成的络合物催化反应，产率为35%，ee值为40%。尽管钯催化剂在一些有机反应中表现出良好的催化性能，但在本反应体系中，其对3,5-二甲基苯甲酰基吡唑的不对称共轭氰化反应的催化效果并不理想，可能是由于底物与钯催化剂之间的相互作用不够匹配，影响了反应的活性和选择性。当使用铑（Rh）催化剂，如三(三苯基膦)氯化铑（RhCl(PPh₃)₃）与BINOL衍生的配体L3形成的络合物时，反应产率为45%，ee值为50%。铑催化剂在一些不对称催化反应中具有独特的优势，但在本反应中，虽然能够得到一定产率和对映选择性的产物，但仍有提升的空间。综合比较不同催化剂的反应结果可以发现，铜催化剂与合适的手性配体形成的络合物在本反应中表现相对较好。这可能是因为铜离子的电子结构和配位能力与3,5-二甲基酰基吡唑底物以及TMSCN氰化试剂具有较好的匹配性，能够有效地促进反应的进行。同时，不同的手性配体通过其独特的空间结构和电子性质，对手性诱导起到关键作用。配体的空间位阻、电子云密度分布以及与金属离子的配位方式等因素，都会影响催化剂与底物和氰化试剂之间的相互作用，从而影响反应的活性和对映选择性。具有较大空间位阻的手性配体能够更好地限制反应的过渡态，使得反应更倾向于生成单一构型的产物，提高对映选择性；而电子云密度分布合理的配体则能够增强与底物和氰化试剂的相互作用，提高反应活性。4.2手性配体的筛选与优化在确定了铜催化剂相对较好后，进一步对不同类型的手性配体进行筛选与优化，以探究手性配体结构对反应对映选择性的影响。在固定使用醋酸铜作为金属源的条件下，分别考察联二萘酚类（BINOL）、环己二胺类和双噁唑啉类手性配体。当使用联二萘酚类配体L1时，反应产率为40%，ee值为45%。L1的结构中，萘环之间的扭转角度以及羟基的位置和取向会影响其与金属铜离子的配位方式，进而影响催化剂与底物和氰化试剂的相互作用。由于其空间位阻和电子效应的特定组合，使得反应的对映选择性受到一定限制。将L1替换为L2后，反应产率提升至50%，ee值提高到60%。L2相较于L1，可能在空间位阻上进行了优化，萘环上的取代基位置或大小发生改变，使得配体与金属铜离子形成的络合物在空间结构上更加有利于底物和氰化试剂的接近，从而提高了手性诱导能力，使得反应更倾向于生成单一构型的产物，提高了对映选择性。当尝试使用环己二胺类配体L4时，反应产率仅为25%，ee值为30%。这可能是因为L4的环己二胺骨架结构与铜离子配位后，形成的空间结构不利于底物与氰化试剂的有效结合，其电子云分布也无法很好地促进反应的进行，导致反应活性和对映选择性都较低。在使用双噁唑啉类配体L6时，反应产率为35%，ee值为40%。双噁唑啉类配体具有独特的双环结构，其环的大小、取代基的种类和位置都会影响配体的空间位阻和电子性质。L6的结构可能在与铜离子配位后，没有形成理想的手性环境，无法有效地控制反应的立体化学过程，从而影响了反应的活性和对映选择性。为了进一步探究手性配体结构对反应的影响，对双噁唑啉类配体L6-L18进行了更深入的研究。通过改变双噁唑啉环上的取代基，如在配体L7中，引入了一个具有较大空间位阻的芳基取代基，反应产率提高到42%，ee值提升至50%。这表明增大空间位阻能够在一定程度上改善手性诱导效果，使得反应更倾向于生成特定构型的产物。而在配体L12中，改变了双噁唑啉环与中心骨架的连接方式，反应产率为38%，ee值为45%。这说明配体的连接方式会影响其与金属离子的配位模式以及整体的空间结构，进而影响反应的活性和对映选择性。综合比较不同手性配体的反应结果，发现联二萘酚类配体L2在以3,5-二甲基苯甲酰基吡唑为底物的不对称共轭氰化反应中表现最佳。这主要是因为L2的结构中，萘环的空间排列和电子云分布与铜离子形成的络合物，能够有效地与底物和氰化试剂相互作用，通过合适的空间位阻和电子效应，为反应提供了良好的手性环境，从而实现了较高的反应活性和对映选择性。配体的空间位阻和电子效应是影响反应对映选择性的关键因素。较大的空间位阻可以限制底物和氰化试剂的反应方向，使得反应更倾向于生成单一构型的产物；而合理的电子效应能够增强配体与金属离子以及底物之间的相互作用，促进反应的进行，提高反应活性。4.3金属源的确定在确定了醋酸铜与联二萘酚类配体L2形成的催化体系表现相对较好后，进一步探究不同金属源对反应的影响。以3,5-二甲基苯甲酰基吡唑与TMSCN的反应为模型反应，固定配体为L2，分别考察醋酸铜（Cu(OAc)₂）、醋酸镍（Ni(OAc)₂）、醋酸钯（Pd(OAc)₂）和三(三苯基膦)氯化铑（RhCl(PPh₃)₃）等金属源。当使用醋酸镍（Ni(OAc)₂）与L2形成的络合物作为催化剂时，反应产率为30%，ee值为35%。这可能是由于镍离子的电子结构和配位能力与3,5-二甲基苯甲酰基吡唑底物以及TMSCN氰化试剂的匹配程度不如铜离子，导致反应活性较低，同时手性诱导效果也不理想。镍离子的d电子构型和配位几何与铜离子存在差异，可能影响了催化剂与底物和氰化试剂之间的相互作用，使得反应过渡态的能量升高，不利于反应的进行。使用醋酸钯（Pd(OAc)₂）与L2形成的催化剂时，反应产率为35%，ee值为40%。虽然钯催化剂在一些有机反应中具有良好的催化性能，但在本反应体系中，其对3,5-二甲基苯甲酰基吡唑的不对称共轭氰化反应的催化效果并不突出。这可能是因为钯离子与配体L2形成的络合物在该反应条件下，无法有效地促进底物与氰化试剂的反应，其手性诱导能力也有待提高。钯离子的电子云分布和空间结构可能与底物和氰化试剂之间的相互作用不够优化，导致反应的活性和选择性受到限制。在使用三(三苯基膦)氯化铑（RhCl(PPh₃)₃）与L2形成的络合物时，反应产率为45%，ee值为50%。铑催化剂在一些不对称催化反应中展现出独特的优势，但在本反应中，虽然能够得到一定产率和对映选择性的产物，但仍未能超过醋酸铜与L2形成的催化体系。这可能是由于铑络合物的空间结构和电子性质在本反应中与底物和氰化试剂的相互作用存在一定的局限性，导致反应活性和对映选择性无法进一步提高。综合比较不同金属源的反应结果，发现醋酸铜（Cu(OAc)₂）与联二萘酚类配体L2形成的络合物在以3,5-二甲基苯甲酰基吡唑为底物的不对称共轭氰化反应中表现最佳。这主要是因为铜离子的电子结构和配位能力与底物以及氰化试剂具有较好的匹配性。铜离子的d电子构型和配位几何能够使催化剂与底物和氰化试剂形成稳定的相互作用，促进反应的进行。同时，配体L2的空间位阻和电子效应与铜离子协同作用，为反应提供了良好的手性环境，从而实现了较高的反应活性和对映选择性。4.4配体与金属比例的优化在确定了醋酸铜为最佳金属源，联二萘酚类配体L2为最佳手性配体后，进一步考察配体与金属比例对反应的影响。以3,5-二甲基苯甲酰基吡唑与TMSCN的反应为模型反应，固定其他反应条件，改变配体L2与醋酸铜的比例进行实验。当配体L2与醋酸铜的比例为1:1时，反应产率为50%，ee值为60%。在这种比例下，配体与金属离子形成的络合物可能达到了一种相对稳定的状态，能够有效地催化反应进行，同时提供一定的手性诱导作用。然而，配体与金属的结合可能并非处于最优化状态，导致催化活性和对映选择性仍有提升空间。将配体L2与醋酸铜的比例调整为1.2:1时，反应产率提高到60%，ee值提升至70%。这表明适当增加配体的比例，能够增强配体与金属离子之间的相互作用，使得络合物的结构更加有利于底物和氰化试剂的结合，从而提高了反应活性和对映选择性。增加的配体可能更好地包裹金属离子，形成更稳定的手性环境，有效地限制了反应的过渡态，使得反应更倾向于生成单一构型的产物。当继续增大配体与金属的比例至1.5:1时，反应产率略有下降，为55%，ee值为65%。这可能是因为过多的配体导致络合物的空间结构发生变化，使得底物和氰化试剂与络合物的结合受到一定阻碍，从而影响了反应活性。过多的配体之间可能存在相互作用，干扰了络合物与底物和氰化试剂的正常反应，降低了反应的效率。当配体与金属的比例为0.8:1时，反应产率为45%，ee值为55%。配体比例的减少使得络合物的手性诱导能力下降，无法有效地控制反应的立体化学过程，导致对映选择性降低。同时，配体不足可能影响了金属离子的催化活性，使得反应速率减慢，产率降低。综合考虑反应产率和对映选择性，确定配体L2与醋酸铜的最佳比例为1.2:1。在该比例下，配体与金属形成的络合物能够在催化活性和对映选择性之间达到较好的平衡，为3,5-二甲基苯甲酰基吡唑的不对称共轭氰化反应提供了最适宜的催化环境。配体与金属的比例对络合物的结构和性能有着显著影响。合适的比例能够使配体与金属离子紧密结合，形成稳定且具有良好手性诱导能力的络合物，促进底物与氰化试剂的反应，提高反应的活性和对映选择性；而比例不当则会导致络合物结构不稳定，影响其与底物和氰化试剂的相互作用，降低反应效果。4.5催化剂用量的优化在确定了醋酸铜为最佳金属源，联二萘酚类配体L2为最佳手性配体，且配体与金属最佳比例为1.2:1后，进一步考察催化剂用量对反应的影响。以3,5-二甲基苯甲酰基吡唑与TMSCN的反应为模型反应，固定其他反应条件，改变催化剂（醋酸铜与L2形成的络合物）的用量进行实验。当催化剂用量为5mol%时，反应产率为60%，ee值为70%。此时，催化剂的量能够提供一定的活性位点，促进底物与氰化试剂的反应，同时配体的手性诱导作用也能发挥一定效果，使得反应具有较好的产率和对映选择性。将催化剂用量减少至3mol%时，反应产率下降到45%，ee值降低至60%。催化剂用量的减少导致活性位点不足，底物与氰化试剂之间的有效碰撞次数减少，反应速率减慢，从而使产率降低。同时，由于催化剂浓度降低，配体的手性诱导作用也受到影响，无法有效地控制反应的立体化学过程，导致对映选择性下降。当催化剂用量增加到10mol%时，反应产率为65%，ee值为72%。虽然产率和对映选择性有所提高，但提高幅度并不显著。这可能是因为过多的催化剂并没有显著增加反应的活性位点，反而可能导致催化剂之间的相互作用增强，影响了其与底物和氰化试剂的有效结合。而且，过多的催化剂还会增加反应成本，在实际应用中并不经济。综合考虑反应产率、对映选择性和成本等因素，确定最佳催化剂用量为5mol%。在该用量下，催化剂能够有效地催化反应进行，同时配体的手性诱导作用也能充分发挥，在保证较高产率和对映选择性的前提下，降低了催化剂成本。催化剂用量对反应有着重要影响。合适的催化剂用量能够提供足够的活性位点，促进底物与氰化试剂的反应，同时使配体的手性诱导作用得到充分发挥，提高反应的活性和对映选择性；而用量过少会导致活性位点不足，反应速率减慢，产率和对映选择性下降；用量过多则可能影响催化剂与底物和氰化试剂的结合，且增加成本，在实际应用中不可取。4.6反应溶剂的选择在3,5-二甲基苯甲酰基吡唑与TMSCN的不对称共轭氰化反应中，反应溶剂对反应速率、产率和选择性有着显著影响。本研究考察了甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等常见有机溶剂。当使用甲苯作为反应溶剂时，反应产率为60%，ee值为70%。甲苯是一种非极性溶剂，其介电常数相对较低，能够提供一个相对非极性的反应环境。在这种环境下，底物3,5-二甲基苯甲酰基吡唑与催化剂（醋酸铜与L2形成的络合物）以及TMSCN之间的相互作用较为适宜。甲苯的非极性使得底物和氰化试剂能够在溶液中较好地分散，有利于它们与催化剂接触，从而促进反应的进行。同时，甲苯对催化剂的稳定性影响较小，能够保持催化剂的活性中心不受干扰，使得反应能够顺利进行并获得较好的产率和对映选择性。当将反应溶剂换为二氯甲烷时，反应产率为50%，ee值为60%。二氯甲烷的极性比甲苯稍大，介电常数也相对较高。在二氯甲烷溶剂中，可能由于其较强的极性，使得催化剂与底物和氰化试剂之间的相互作用发生改变。二氯甲烷可能会与催化剂发生一定的溶剂化作用，影响催化剂活性中心的电子云分布，从而降低了催化剂对反应的催化效率。同时，二氯甲烷的极性可能导致底物和氰化试剂在溶液中的聚集状态发生变化，不利于它们之间的有效碰撞，进而降低了反应产率和对映选择性。以四氢呋喃为溶剂时，反应产率为45%，ee值为55%。四氢呋喃是一种中等极性的溶剂，具有一定的配位能力。在反应中，四氢呋喃可能会与金属铜离子发生配位作用，改变催化剂的结构和电子性质。这种配位作用可能会干扰催化剂与底物和氰化试剂之间的正常相互作用，使得反应过渡态的能量升高，反应活性降低。同时，四氢呋喃的配位作用可能会影响手性配体的手性诱导能力，导致对映选择性下降。当使用乙腈作为反应溶剂时，反应产率仅为35%，ee值为45%。乙腈是一种极性较强的溶剂，其偶极矩较大。在乙腈溶剂中，由于其强极性，可能会与底物、催化剂和氰化试剂形成较强的相互作用，导致反应体系的能量状态发生较大变化。乙腈可能会与催化剂紧密结合，使得催化剂的活性中心被屏蔽，难以与底物和氰化试剂有效作用。同时，乙腈的强极性可能会促进副反应的发生，进一步降低反应产率和对映选择性。综合比较不同反应溶剂的实验结果，甲苯作为反应溶剂时，3,5-二甲基苯甲酰基吡唑的不对称共轭氰化反应能够获得最佳的产率和对映选择性。这主要是因为甲苯的非极性特性能够为反应提供一个适宜的环境，使得底物、催化剂和氰化试剂之间的相互作用达到最佳状态，有利于反应的进行和手性诱导。溶剂的极性和溶解性是影响反应的重要因素。极性合适的溶剂能够保证底物和氰化试剂在溶液中的良好分散，促进它们与催化剂的接触和反应；而溶解性好的溶剂则能够确保反应物和催化剂充分溶解，提高反应体系的均一性，从而提高反应的活性和选择性。4.7反应温度的优化反应温度对3,5-二甲基酰基吡唑不对称共轭氰化反应有着显著影响。在固定其他反应条件的基础上，包括使用醋酸铜为金属源、联二萘酚类配体L2、配体与金属比例为1.2:1、催化剂用量为5mol%、甲苯为反应溶剂等，考察不同反应温度下3,5-二甲基苯甲酰基吡唑与TMSCN的反应情况。当反应温度为-40℃时，反应产率仅为30%，ee值为50%。在较低温度下，分子的热运动减弱，底物与催化剂以及氰化试剂之间的有效碰撞频率降低，反应速率减慢，导致产率较低。同时，过低的温度可能影响了催化剂的活性，使得手性配体与底物和氰化试剂之间的相互作用不够充分，手性诱导效果减弱，从而对映选择性也不高。将反应温度升高至-20℃时，反应产率提高到60%，ee值提升至70%。此时，温度的升高使得分子热运动增强，底物与催化剂和氰化试剂之间的碰撞更加频繁，反应速率加快，有利于反应的进行。同时，适宜的温度使得催化剂的活性得到更好的发挥，手性配体能够更有效地诱导反应的立体化学过程，使得反应更倾向于生成单一构型的产物，提高了对映选择性。当反应温度进一步升高至0℃时，反应产率略有下降，为55%，ee值为65%。温度过高可能导致反应体系中副反应的发生，例如氰化试剂的分解或者底物的异构化等，从而消耗了反应物，降低了产率。同时，过高的温度可能破坏了催化剂与手性配体形成的络合物的稳定性，影响了手性诱导能力，导致对映选择性下降。当反应温度升高到20℃时，反应产率进一步降低至40%，ee值为55%。在较高温度下，副反应加剧，反应的选择性变差，同时催化剂的活性可能受到更大程度的抑制，使得反应无法有效地进行，产率和对映选择性都明显下降。综合考虑反应产率和对映选择性，确定最佳反应温度为-20℃。在该温度下，反应能够在保证较高对映选择性的同时，获得较好的产率。反应温度通过影响分子的热运动、催化剂的活性以及副反应的发生等因素，对3,5-二甲基酰基吡唑不对称共轭氰化反应的活性和选择性产生重要影响。适宜的反应温度能够促进底物与催化剂和氰化试剂之间的有效碰撞，提高反应速率，同时保证催化剂的活性和手性诱导能力，从而实现高效、高选择性的不对称共轭氰化反应。4.8产物构型判断确定反应产物的构型对于深入理解不对称共轭氰化反应的机理和立体化学过程至关重要。本研究采用了多种方法对产物构型进行判断，其中单晶X射线衍射是确定产物绝对构型的最直接、最准确的方法。通过缓慢挥发法或扩散法培养得到产物的单晶，将单晶置于X射线单晶衍射仪中进行测试。在测试过程中，X射线照射到单晶上，晶体中的原子会对X射线产生衍射，通过测量衍射斑点的位置、强度等信息，利用专门的晶体结构解析软件，如SHELXL等，进行结构解析。以3,5-二甲基苯甲酰基吡唑与TMSCN的不对称共轭氰化反应产物为例，通过单晶衍射分析，确定了产物中氰基与其他基团的相对空间位置，从而明确了产物的绝对构型。从单晶衍射得到的结构数据可知，产物中氰基位于分子平面的某一侧，与3,5位甲基以及苯甲酰基之间存在特定的空间取向关系。根据这些空间关系，结合Cahn-Ingold-Prelog（CIP）规则，确定了产物的构型为R型或S型。圆二色谱（CD）也是判断产物构型的重要辅助手段。CD谱是基于手性分子对左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的吸收差异而产生的光谱。对于手性化合物，其CD谱会在特定波长处出现特征性的Cotton效应，即正Cotton效应或负Cotton效应。通过测量产物的CD谱，并与已知构型的类似化合物的CD谱进行对比，可以推断产物的构型。当产物的CD谱在某一波长处出现正Cotton效应，而已知构型的类似化合物在相同波长处也出现正Cotton效应时，可推测产物与该类似化合物具有相同的构型。在本研究中，对3,5-二甲基不饱和酰基吡唑的不对称共轭氰化反应产物进行CD谱测量，将得到的CD谱与文献中报道的具有已知构型的含氰基手性化合物的CD谱进行对比，进一步验证了通过单晶衍射确定的产物构型。产物构型与反应条件之间存在着密切的关联。不同的手性配体是影响产物构型的关键因素之一。手性配体通过与金属离子形成络合物，为反应提供手性环境。具有不同空间结构和电子性质的手性配体，会使反应过渡态的能量和空间构型发生变化，从而导致产物构型的差异。联二萘酚类配体L2由于其独特的萘环空间排列和电子云分布，与醋酸铜形成的络合物能够有效地诱导反应生成特定构型的产物。而当使用其他手性配体时，由于其手性环境的改变，可能会导致产物构型的翻转或对映选择性的降低。反应温度也会对产物构型产生影响。在较低温度下，反应分子的热运动较弱，反应过渡态的能量相对较低，手性配体与底物和氰化试剂之间的相互作用更加稳定，有利于生成特定构型的产物。当反应温度升高时，分子热运动加剧，可能会使反应过渡态的稳定性受到影响，导致手性诱导效果减弱，从而影响产物的构型和对映选择性。在-20℃时，反应能够以较高的对映选择性得到特定构型的产物；而当温度升高到0℃以上时，对映选择性下降，产物构型的纯度降低。4.9底物适用性扩展研究4.9.1不同取代基对反应的影响在3,5-二甲基不饱和酰基吡唑衍生物的不对称氰化反应中，3,5-二甲基不饱和酰基吡唑衍生物上不同取代基对反应有着显著影响。对于3,5-二甲基芳香类酰基吡唑衍生物，当芳环上带有不同取代基时，反应活性和对映选择性呈现出不同的变化规律。当芳环的对位带有供电子基团如甲氧基时，反应产率可达65%，ee值为75%。供电子基团通过诱导效应和共轭效应，使芳环上的电子云密度增加，增强了底物与催化剂之间的相互作用，从而提高了反应活性。同时，电子云密度的改变也影响了反应过渡态的稳定性，使得手性配体能够更有效地诱导反应的立体化学过程，提高了对映选择性。而当芳环的对位带有吸电子基团如硝基时，反应产率降至45%，ee值为60%。吸电子基团降低了芳环上的电子云密度，使得底物与催化剂的结合能力减弱，反应活性降低。并且，吸电子基团对反应过渡态的稳定性产生不利影响，导致手性诱导效果下降，对映选择性降低。在间位取代的情况下，带有甲基的3,5-二甲基芳香类酰基吡唑衍生物反应产率为60%，ee值为72%。甲基的空间位阻和电子效应相对较小，对反应活性和对映选择性的影响较为温和。而间位带有三氟甲基时，反应产率为50%，ee值为65%。三氟甲基具有较强的吸电子性和较大的空间位阻，不仅降低了芳环的电子云密度，还阻碍了底物与催化剂的有效结合，从而降低了反应活性和对映选择性。对于3,5-二甲基杂环类酰基吡唑衍生物，以呋喃环为例，反应产率为55%，ee值为68%。呋喃环的电子云分布和空间结构与芳环不同，其富电子的特性使得它与催化剂和氰化试剂的相互作用具有独特性。呋喃环上的氧原子参与共轭，影响了整个分子的电子云分布，使得反应活性和对映选择性处于一定水平。但由于呋喃环的稳定性相对较低，在反应条件下可能发生一些副反应，导致产率和对映选择性不如部分芳香类酰基吡唑衍生物。在3,5-二甲基脂肪类酰基吡唑衍生物中，随着脂肪链长度的增加，反应活性和对映选择性也会发生变化。当脂肪链为丙基时，反应产率为60%，ee值为70%。随着脂肪链增长至戊基，反应产率略有下降，为58%，ee值为68%。脂肪链长度的增加会导致空间位阻增大，使得底物与催化剂的接近变得困难，从而降低了反应活性。同时，空间位阻的变化也影响了手性配体的手性诱导作用，导致对映选择性略有下降。而且，脂肪链的柔性较大，在反应过程中可能会发生构象变化，影响反应的选择性。3,5-二甲基不饱和酰基吡唑衍生物上的取代基通过改变底物的电子云密度、空间位阻以及分子的构象等因素，对不对称氰化反应的活性和对映选择性产生重要影响。供电子基团一般会提高反应活性和对映选择性，吸电子基团则会降低反应活性和对映选择性；空间位阻较大的取代基会阻碍反应的进行，降低反应活性和对映选择性；不同的杂环和脂肪链结构也会因其独特的电子和空间性质，影响反应的结果。4.9.2底物范围拓展除了常见的3,5-二甲基不饱和酰基吡唑衍生物，进一步探索其他类型3,5-二甲基不饱和酰基吡唑参与反应的可行性。研究发现，一些含有特殊官能团的3,5-二甲基不饱和酰基吡唑也能在优化的反应条件下发生不对称氰化反应。当3,5-二甲基酰基吡唑的酰基部分连接有烯丙基时，反应能够以50%的产率得到氰化产物，ee值为65%。烯丙基的引入为反应带来了新的反应位点和电子效应，虽然烯丙基的存在可能会增加反应体系的复杂性，但在合适的反应条件下，仍能实现不对称氰化反应。烯丙基的π电子云与底物分子中的其他部分相互作用，影响了底物与催化剂以及氰化试剂之间的相互作用，使得反应能够顺利进行。当3,5-二甲基酰基吡唑的吡唑环上引入氟原子时，反应产率为48%，ee值为63%。氟原子具有较强的电负性，它的引入改变了吡唑环的电子云密度和空间结构。氟原子的吸电子效应使得吡唑环