B7-H3：肺癌诊疗新视角-表达特征、临床关联与免疫治疗潜力剖析

B7-H3：肺癌诊疗新视角——表达特征、临床关联与免疫治疗潜力剖析一、引言1.1研究背景肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，2020年全球肺癌新发病例220万，死亡病例180万，分别占全部恶性肿瘤的11.4%和18.0%，在男性中肺癌发病率居首位，在女性中居第二位。尽管在过去几十年中，肺癌的治疗取得了一定进展，如手术技术的改进、化疗药物的更新以及靶向治疗的应用，但对于晚期肺癌患者，尤其是那些对传统治疗方法耐药或不耐受的患者，治疗仍然面临巨大挑战，总体5年生存率仍较低，徘徊在15%-20%左右。因此，寻找新的治疗靶点和方法，提高肺癌患者的生存率和生活质量，是当前肺癌研究领域的重要任务。近年来，免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方法，为肺癌患者带来了新的希望。免疫治疗通过激活机体自身的免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而达到治疗肿瘤的目的。其作用机制主要是通过调节肿瘤免疫微环境，打破肿瘤细胞的免疫逃逸机制，使免疫系统能够有效地攻击肿瘤细胞。免疫治疗具有独特的优势，如特异性高、副作用相对较小、能够产生持久的抗肿瘤免疫反应等，为肺癌的治疗开辟了新的途径。免疫检查点抑制剂（ICIs），如抗程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抗体和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体等，在肺癌治疗中取得了显著的临床疗效，显著延长了部分肺癌患者的生存期，改善了生活质量。然而，并非所有肺癌患者都能从免疫治疗中获益，免疫治疗的有效率仍有待提高，且存在免疫相关不良反应等问题。因此，深入研究肿瘤免疫调节机制，寻找新的免疫治疗靶点，对于提高肺癌免疫治疗的疗效具有重要意义。共刺激分子在肿瘤免疫调节中发挥着关键作用，是肿瘤免疫治疗的重要靶点之一。T细胞的激活需要双信号刺激，第一信号来自T细胞受体（TCR）与抗原呈递细胞（APC）表面的主要组织相容性复合体（MHC）-抗原肽复合物的特异性结合；第二信号即共刺激信号，主要由APC表面的共刺激分子与T细胞表面相应的受体相互作用产生。共刺激信号对于T细胞的活化、增殖、分化以及维持有效的免疫应答至关重要。若仅有第一信号而缺乏共刺激信号，T细胞将进入无反应状态或免疫耐受状态，甚至发生程序性死亡。共刺激分子家族成员众多，包括B7家族、肿瘤坏死因子（TNF）超家族等，它们通过不同的信号通路调节T细胞的功能，在肿瘤免疫逃逸、免疫监视等过程中发挥着重要作用。B7-H3（CD276）是B7家族中的重要成员，是一种跨膜蛋白，其结构包含4个Ig样结构域（2个IgV样结构域和2个IgC样结构域）。B7-H3广泛表达于多种正常组织，如胎盘、肺、肾、胸腺等，但表达水平较低；在多种肿瘤组织中，B7-H3呈高表达，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌等。B7-H3在肿瘤免疫中的作用较为复杂，既具有共刺激作用，又具有共抑制作用，其具体功能取决于肿瘤类型、肿瘤微环境以及与之相互作用的受体等因素。一方面，B7-H3可以与T细胞表面的未知受体结合，提供共刺激信号，促进T细胞的活化、增殖和细胞因子的分泌，增强抗肿瘤免疫反应；另一方面，B7-H3也可能通过与其他免疫细胞表面的受体相互作用，抑制免疫细胞的功能，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。此外，B7-H3还与肿瘤的发生、发展、侵袭和转移密切相关，其高表达往往与肿瘤的不良预后相关。研究表明，B7-H3可以通过激活PI3K/AKT、MAPK等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和迁移；还可以调节肿瘤血管生成，为肿瘤的生长和转移提供营养支持。在肺癌中，B7-H3的表达及其临床意义受到了广泛关注。越来越多的研究表明，B7-H3在肺癌组织中的表达明显高于正常肺组织和癌旁组织，且其表达水平与肺癌的病理类型、分化程度、临床分期、淋巴结转移等临床病理特征密切相关。高表达B7-H3的肺癌患者往往预后较差，提示B7-H3可能作为肺癌预后评估的潜在生物标志物。此外，B7-H3在肺癌免疫治疗中也具有重要作用，靶向B7-H3的免疫治疗策略，如B7-H3单克隆抗体、B7-H3抗体偶联药物（ADC）、CAR-T细胞治疗等，在临床前研究和临床试验中均显示出了一定的抗肿瘤活性，为肺癌的治疗提供了新的思路和方法。然而，目前关于B7-H3在肺癌中的作用机制尚未完全明确，其在肺癌免疫治疗中的应用仍面临诸多挑战，如如何提高靶向治疗的特异性和有效性、如何克服肿瘤的耐药性、如何减少免疫相关不良反应等。因此，进一步深入研究B7-H3在肺癌中的表达及其临床意义，探讨其作用机制，对于优化肺癌的诊断、治疗和预后评估具有重要的理论和实践意义。1.2研究目的与意义本研究旨在深入探究共刺激分子B7-H3在肺癌中的表达情况，分析其与肺癌临床病理特征及预后的关系，并探讨其在肺癌免疫治疗中的潜在作用，为肺癌的诊断、治疗及预后评估提供新的理论依据和临床指导。肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，给人类健康带来了沉重负担。尽管目前肺癌的治疗手段不断发展，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等，但患者的总体生存率仍不理想。因此，寻找新的治疗靶点和生物标志物，对于改善肺癌患者的治疗效果和预后具有重要意义。从理论意义来看，B7-H3作为B7家族的重要成员，在肿瘤免疫调节中发挥着复杂而关键的作用。深入研究B7-H3在肺癌中的表达调控机制及其在肿瘤免疫逃逸、免疫监视等过程中的作用，有助于进一步揭示肺癌的发病机制，丰富肿瘤免疫学理论。目前，关于B7-H3在肺癌中的具体作用机制尚未完全明确，其在不同肺癌亚型、不同肿瘤微环境中的作用差异也有待深入研究。通过本研究，有望为肺癌的免疫治疗提供新的理论基础，为开发更加有效的免疫治疗策略提供科学依据。在实践意义方面，B7-H3在肺癌组织中的高表达与肺癌的发生、发展、侵袭和转移密切相关，使其有望成为肺癌诊断和预后评估的潜在生物标志物。通过检测肺癌患者组织或血液中B7-H3的表达水平，可能有助于早期诊断肺癌，预测肺癌患者的预后，为临床医生制定个性化的治疗方案提供重要参考。此外，靶向B7-H3的免疫治疗策略在临床前研究和临床试验中已显示出一定的抗肿瘤活性，为肺癌的治疗提供了新的思路和方法。本研究对B7-H3在肺癌免疫治疗中的作用及应用前景进行分析，有助于进一步优化免疫治疗方案，提高肺癌患者的治疗效果，改善患者的生活质量，延长患者的生存期。1.3研究方法与创新点在研究方法上，本研究将综合运用多种实验技术，全面深入地探究B7-H3在肺癌中的表达及其临床意义。首先，采用免疫组化（IHC）技术检测肺癌组织及癌旁组织中B7-H3蛋白的表达水平，并通过图像分析软件对其表达强度进行量化分析，以直观地观察B7-H3在不同组织中的定位和表达差异。利用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）技术检测肺癌细胞系及组织样本中B7-H3mRNA的表达水平，从基因转录层面揭示其表达情况。运用流式细胞术（FCM）对肺癌细胞表面B7-H3分子的表达进行定量分析，准确测定其表达量。同时，采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测肺癌患者血清中可溶性B7-H3的含量，分析其与肺癌临床病理特征及预后的关系。在数据分析方面，将收集的临床病理资料及实验数据录入数据库，运用SPSS、GraphPadPrism等统计软件进行统计学分析。采用卡方检验或Fisher精确检验分析B7-H3表达与肺癌患者临床病理特征（如年龄、性别、吸烟史、病理类型、肿瘤分期、淋巴结转移等）之间的相关性；使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，通过Log-rank检验比较不同B7-H3表达水平患者的生存差异；运用Cox比例风险回归模型进行多因素分析，确定影响肺癌患者预后的独立危险因素。通过Pearson相关分析或Spearman秩相关分析探讨B7-H3表达与其他肿瘤标志物或免疫相关指标之间的相关性。本研究的创新点主要体现在以下几个方面。在研究内容上，不仅关注B7-H3在肺癌组织中的表达情况，还深入探讨其在肺癌患者血清中的可溶性形式的表达及其临床意义，从组织和体液两个层面全面分析B7-H3在肺癌中的作用，为肺癌的诊断和预后评估提供更全面的依据。在研究方法上，综合运用多种先进的实验技术和数据分析方法，从基因、蛋白和细胞水平全方位研究B7-H3，确保研究结果的准确性和可靠性。此外，本研究还将探索B7-H3与肺癌免疫治疗疗效的相关性，为优化肺癌免疫治疗方案提供新的思路和方法，有望为肺癌的临床治疗带来新的突破。二、B7-H3分子生物学基础2.1B7-H3分子结构与功能B7-H3（CD276）作为B7家族的关键成员，是一种I型跨膜糖蛋白，其基因位于人类染色体15q24区域。B7-H3的分子结构独特，包含胞外域、跨膜域和胞内域。其中，胞外域由4个免疫球蛋白样结构域组成，包括2个IgV样结构域和2个IgC样结构域，这种结构赋予了B7-H3与其他分子相互作用的特异性。在人类中，B7-H3存在两种主要的剪接异构体，即2IgB7-H3和4IgB7-H3，二者的区别在于胞外Ig样结构域的数量，4IgB7-H3包含两对IgV-IgC结构域，而2IgB7-H3仅包含一对，4IgB7-H3是人类B7-H3的主要表达形式。相比之下，小鼠的B7-H3只有一种异构体，即2IgB7-H3。B7-H3在免疫系统中发挥着复杂而重要的双重作用，既是共刺激分子，也是共抑制分子。在免疫应答过程中，B7-H3的作用取决于多种因素，包括其表达水平、与之相互作用的受体以及所处的免疫微环境等。早期研究表明，B7-H3具有共刺激功能。当B7-H3作为共刺激分子时，主要通过与T细胞表面的未知受体结合，为T细胞的活化提供第二信号。在抗原呈递细胞（APC）表面，B7-H3与T细胞表面受体的相互作用能够促进CD4+和CD8+T细胞的增殖，增强T细胞的活性。同时，B7-H3还能刺激T细胞分泌多种细胞因子，如干扰素γ（IFN-γ）、白细胞介素8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等，这些细胞因子在调节免疫反应、增强免疫细胞的杀伤活性以及招募其他免疫细胞到炎症或肿瘤部位等方面发挥着关键作用。例如，IFN-γ可以激活巨噬细胞，增强其吞噬和杀伤病原体及肿瘤细胞的能力；IL-8能够吸引中性粒细胞等免疫细胞到炎症部位，参与免疫防御；TNF-α则可以直接杀伤肿瘤细胞，并调节免疫细胞的功能。此外，B7-H3还能增强CD8+T细胞的细胞毒作用，使其更有效地杀伤被病原体感染的细胞或肿瘤细胞，从而增强机体的抗肿瘤免疫反应。近年来，越来越多的研究发现B7-H3具有共抑制功能。B7-H3可以通过多种机制抑制T细胞的活化和功能，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。一方面，B7-H3能够抑制T细胞表面受体调节基因转录的关键信号通路，如核因子活化T细胞（NFAT）、核因子κB（NF-κB）和激活蛋白1（AP-1）通路。当B7-H3与相应受体结合后，会干扰这些信号通路的正常传导，导致T细胞无法接收到有效的活化信号，从而抑制T细胞的增殖和细胞因子的分泌。例如，B7-H3可以抑制NFAT的活化，使其无法进入细胞核调控相关基因的转录，进而减少IL-2和IFN-γ等细胞因子的产生，这些细胞因子对于T细胞的增殖、分化和免疫功能的发挥至关重要，它们的减少会导致T细胞免疫应答减弱。另一方面，B7-H3还可以调节调节性T细胞（Treg）的功能。Treg是一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群，B7-H3能够促进Treg细胞的增殖和功能活化，使其分泌更多的免疫抑制因子，如转化生长因子β（TGF-β）和IL-10等，这些因子可以抑制其他免疫细胞的活性，包括CD4+T细胞、CD8+T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）等，从而营造一个有利于肿瘤细胞生长和逃逸的免疫抑制微环境。此外，B7-H3还可以通过调节肿瘤相关巨噬细胞的分化，促进M2型巨噬细胞的极化，M2型巨噬细胞具有免疫抑制功能，能够分泌多种促进肿瘤生长和转移的细胞因子，进一步促进肿瘤的免疫逃逸。B7-H3对NK细胞也具有调控作用。研究表明，4IgB7-H3可以和NK细胞上的不明受体结合，传递抑制信号，从而下调NK细胞的细胞毒性，抑制NK细胞介导的溶菌作用，致使肿瘤细胞逃脱NK细胞的免疫监视。NK细胞是机体天然免疫的重要组成部分，具有直接杀伤肿瘤细胞和被病原体感染细胞的能力，B7-H3对NK细胞功能的抑制，削弱了机体的天然免疫防御机制，有利于肿瘤细胞的存活和发展。2.2B7-H3在免疫系统中的作用机制B7-H3在免疫系统中与多种免疫细胞存在复杂的相互作用，其作用机制涉及多个方面，对肿瘤免疫逃逸过程有着关键影响。在与T细胞的相互作用中，B7-H3的功能表现出两面性。一方面，早期研究表明B7-H3可作为共刺激分子，与T细胞表面未知受体结合，促进T细胞的活化。当T细胞受到抗原刺激时，APC表面的B7-H3与T细胞受体相互作用，为T细胞提供第二信号，从而促进CD4+和CD8+T细胞的增殖。这种增殖使得T细胞数量增加，能够更有效地识别和攻击病原体或肿瘤细胞。同时，B7-H3刺激T细胞分泌IFN-γ、IL-8、TNF-α等细胞因子。IFN-γ可激活巨噬细胞，增强其吞噬和杀伤能力；IL-8能招募中性粒细胞等免疫细胞到炎症或肿瘤部位，增强免疫防御；TNF-α则可直接杀伤肿瘤细胞，并调节免疫细胞的功能，共同增强机体的抗肿瘤免疫反应。另一方面，越来越多的研究发现B7-H3具有共抑制作用。它能够抑制T细胞表面受体调节基因转录的关键信号通路，如NFAT、NF-κB和AP-1通路。正常情况下，T细胞活化后，这些信号通路被激活，促进T细胞的增殖和细胞因子的分泌。然而，当B7-H3与相应受体结合后，会干扰这些信号通路的传导。以NFAT通路为例，B7-H3抑制NFAT的活化，使其无法进入细胞核调控相关基因的转录，进而减少IL-2和IFN-γ等细胞因子的产生。IL-2是T细胞增殖和存活所必需的细胞因子，其减少会导致T细胞免疫应答减弱；IFN-γ的减少则削弱了免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。此外，B7-H3还能调节Treg细胞的功能，促进Treg细胞的增殖和功能活化。Treg细胞可分泌TGF-β和IL-10等免疫抑制因子，这些因子能够抑制CD4+T细胞、CD8+T细胞和NK细胞等免疫细胞的活性，营造一个有利于肿瘤细胞生长和逃逸的免疫抑制微环境。B7-H3对NK细胞也有重要的调控作用。NK细胞是天然免疫的重要组成部分，具有直接杀伤肿瘤细胞和被病原体感染细胞的能力。研究表明，4IgB7-H3可以和NK细胞上的不明受体结合，传递抑制信号，从而下调NK细胞的细胞毒性，抑制NK细胞介导的溶菌作用。当NK细胞表面的受体与B7-H3结合后，细胞内的信号传导发生改变，导致NK细胞的杀伤活性受到抑制，使肿瘤细胞能够逃脱NK细胞的免疫监视，有利于肿瘤细胞的存活和发展。B7-H3还可调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的分化。TAM在肿瘤微环境中具有重要作用，根据其功能可分为M1型和M2型。M1型巨噬细胞具有抗肿瘤活性，能够分泌促炎细胞因子，激活免疫细胞，杀伤肿瘤细胞；而M2型巨噬细胞具有免疫抑制功能，可分泌多种促进肿瘤生长和转移的细胞因子。B7-H3能够促进M2型巨噬细胞的极化，使TAM向M2型转化。这一过程可能是通过B7-H3与TAM表面的受体相互作用，激活相关信号通路，从而调节TAM的功能和表型。M2型巨噬细胞分泌的细胞因子，如IL-10、TGF-β等，不仅抑制免疫细胞的活性，还能促进肿瘤血管生成、肿瘤细胞的增殖和转移，进一步促进肿瘤的免疫逃逸。三、B7-H3在肺癌中的表达特征3.1临床样本检测与分析为深入探究B7-H3在肺癌中的表达情况，本研究收集了[X]例肺癌患者的肿瘤组织样本以及对应的癌旁组织样本，这些样本均来自于[医院名称]在[具体时间段]内收治的患者。纳入标准为经病理确诊为肺癌，且患者在手术前未接受过放化疗、免疫治疗或靶向治疗等可能影响B7-H3表达的抗肿瘤治疗。排除标准包括合并其他恶性肿瘤、患有严重的自身免疫性疾病或感染性疾病、标本质量不佳无法进行有效检测等。同时，选取了[X]例因肺部良性疾病（如肺错构瘤、炎性假瘤等）行手术切除的患者的正常肺组织作为对照样本。在检测B7-H3表达的实验技术方面，采用免疫组化（IHC）技术对组织样本中B7-H3蛋白的表达进行检测。具体操作如下：将组织样本制成4μm厚的石蜡切片，常规脱蜡至水；采用高温高压抗原修复法对切片进行抗原修复，以增强抗原抗体的结合能力；用3%过氧化氢溶液孵育切片10-15分钟，以阻断内源性过氧化物酶的活性；滴加正常山羊血清封闭液，室温孵育20-30分钟，减少非特异性染色；加入兔抗人B7-H3单克隆抗体（工作浓度为1:100-1:200，具体根据抗体说明书进行调整），4℃孵育过夜；次日，用磷酸盐缓冲液（PBS）冲洗切片3次，每次5分钟，然后滴加生物素标记的山羊抗兔二抗，室温孵育30-60分钟；再次用PBS冲洗后，滴加链霉亲和素-过氧化物酶复合物（SABC），室温孵育30-60分钟；最后，用二氨基联苯胺（DAB）显色剂进行显色，苏木精复染细胞核，脱水、透明后封片。使用光学显微镜观察切片，B7-H3阳性表达产物主要定位于细胞膜和（或）细胞质，呈棕黄色颗粒。采用半定量积分法对B7-H3的表达强度进行评估，根据阳性细胞占全部细胞的百分数（阳性细胞率）和染色强度进行评分。阳性细胞率评分标准为：阳性细胞率＜5%为0分，5%-25%为1分，26%-50%为2分，51%-75%为3分，＞75%为4分；染色强度评分标准为：无染色为0分，浅黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分。将阳性细胞率得分与染色强度得分相乘，得到最终的积分光密度值（IOD），IOD值＜4分为阴性表达，≥4分为阳性表达。利用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）技术检测组织样本中B7-H3mRNA的表达水平。首先，使用TRIzol试剂提取组织总RNA，按照逆转录试剂盒说明书的步骤将RNA逆转录为cDNA。然后，以cDNA为模板，采用特异性引物进行PCR扩增。B7-H3上游引物序列为[具体序列]，下游引物序列为[具体序列]，内参基因GAPDH上游引物序列为[具体序列]，下游引物序列为[具体序列]。PCR反应体系为25μL，包括10×PCR缓冲液2.5μL、dNTP混合物（2.5mmol/L）2μL、上下游引物（10μmol/L）各0.5μL、TaqDNA聚合酶（5U/μL）0.2μL、cDNA模板1μL，加双蒸水补足至25μL。PCR反应条件为：95℃预变性5分钟；95℃变性30秒，55℃退火30秒，72℃延伸30秒，共35个循环；最后72℃延伸10分钟。扩增产物经1.5%琼脂糖凝胶电泳分离，在凝胶成像系统下观察并拍照，通过QuantityOne软件分析条带灰度值，以B7-H3与GAPDH条带灰度值的比值表示B7-H3mRNA的相对表达量。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测肺癌患者血清中可溶性B7-H3的含量。收集肺癌患者及健康对照者的清晨空腹外周静脉血5mL，3000r/min离心10-15分钟，分离血清，将血清样本保存于-80℃冰箱待测。采用人可溶性B7-H3ELISA检测试剂盒（购自[试剂盒生产厂家]），严格按照试剂盒说明书进行操作。首先，将包被有抗人可溶性B7-H3抗体的酶标板平衡至室温，每孔加入100μL标准品或待测血清样本，设置复孔，37℃孵育1-2小时；弃去孔内液体，用洗涤缓冲液洗涤5次，每次3-5分钟；每孔加入100μL生物素标记的抗人可溶性B7-H3抗体，37℃孵育1-2小时；再次洗涤后，每孔加入100μL辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素，37℃孵育30-60分钟；洗涤5次后，每孔加入90μL底物溶液，37℃避光孵育15-20分钟；最后，每孔加入50μL终止液，在酶标仪上于450nm波长处测定吸光度（OD）值。根据标准品的浓度和对应的OD值绘制标准曲线，通过标准曲线计算出待测血清样本中可溶性B7-H3的含量。对检测结果进行分析，免疫组化结果显示，B7-H3在肺癌组织中的阳性表达率为[X]%，显著高于癌旁组织的[X]%和正常肺组织的[X]%（P＜0.05）。在不同病理类型的肺癌中，B7-H3的表达存在差异，在肺腺癌中的阳性表达率为[X]%，在肺鳞癌中的阳性表达率为[X]%，[具体比较结果及P值]，提示B7-H3的表达可能与肺癌的病理类型有关。此外，B7-H3的表达强度与肺癌的分化程度相关，高分化肺癌组织中B7-H3的表达强度明显高于低分化肺癌组织（P＜0.05），表明B7-H3的表达可能与肺癌细胞的恶性程度有关。RT-PCR结果表明，肺癌组织中B7-H3mRNA的相对表达量为[X]，显著高于癌旁组织的[X]和正常肺组织的[X]（P＜0.05），从基因转录水平进一步证实了B7-H3在肺癌组织中的高表达。且B7-H3mRNA的表达水平与蛋白表达水平呈正相关（r=[相关系数]，P＜0.05），说明B7-H3在肺癌中的表达在基因和蛋白层面具有一致性。ELISA检测结果显示，肺癌患者血清中可溶性B7-H3的含量为（[X]±[X]）ng/mL，显著高于健康对照者的（[X]±[X]）ng/mL（P＜0.05）。进一步分析发现，血清可溶性B7-H3的含量与肺癌的临床分期、淋巴结转移和远处转移密切相关。Ⅲ-Ⅳ期肺癌患者血清可溶性B7-H3的含量明显高于Ⅰ-Ⅱ期患者（P＜0.05）；有淋巴结转移和远处转移的肺癌患者血清可溶性B7-H3的含量显著高于无转移的患者（P＜0.05），提示血清可溶性B7-H3可能作为评估肺癌患者病情进展和转移的潜在生物标志物。3.2B7-H3在不同肺癌亚型中的表达差异肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大亚型，其中NSCLC约占所有肺癌病例的85%，包括肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌等组织学类型；SCLC则占15%左右。这两种亚型在生物学行为、治疗方法和预后等方面存在显著差异，B7-H3在不同肺癌亚型中的表达情况也有所不同。通过对收集的肺癌组织样本进行进一步分析，发现B7-H3在NSCLC和SCLC中的表达水平存在明显差异。在NSCLC组织中，B7-H3的阳性表达率为[X]%，而在SCLC组织中的阳性表达率为[X]%，经统计学检验，差异具有统计学意义（P＜0.05），表明B7-H3在NSCLC中的表达水平相对较高。在不同组织学类型的NSCLC中，B7-H3的表达也呈现出一定特点。肺腺癌作为NSCLC中最常见的类型，B7-H3在其中的阳性表达率为[X]%；肺鳞癌中B7-H3的阳性表达率为[X]%。二者比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），提示B7-H3在肺腺癌和肺鳞癌中的表达存在差异，在肺腺癌中的表达可能更为普遍。研究还发现，B7-H3在大细胞癌组织中的阳性表达率为[X]%，与肺腺癌和肺鳞癌相比，[具体比较结果及P值]，表明B7-H3在不同组织学类型的NSCLC中的表达具有一定的异质性。B7-H3在SCLC中的表达也有其独特之处。虽然SCLC中B7-H3的阳性表达率低于NSCLC，但在SCLC的所有分子亚型中，B7-H3均高度一致地表达。有研究表明，B7-H3在SCLC中的表达与肿瘤的增殖、侵袭和转移密切相关，可能通过激活PI3K/AKT、MAPK等信号通路，促进SCLC细胞的增殖和存活。此外，B7-H3还可能参与SCLC的免疫逃逸过程，通过抑制免疫细胞的功能，使肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视和攻击。B7-H3在不同肺癌亚型中的表达差异可能与肿瘤的发生发展机制、分子生物学特征以及免疫微环境等因素有关。肺腺癌和肺鳞癌在致癌因素、基因突变谱和细胞起源等方面存在差异，这些差异可能导致B7-H3的表达调控机制不同。例如，肺腺癌中常见的EGFR、ALK等基因突变可能影响B7-H3的表达，而肺鳞癌中与吸烟相关的致癌因素可能通过不同的信号通路调节B7-H3的表达。SCLC具有高度侵袭性和早期转移的特点，其独特的生物学行为可能与B7-H3的持续高表达有关。SCLC细胞所处的免疫微环境中，免疫细胞的功能状态和细胞因子的分泌情况也可能影响B7-H3的表达，进而影响肿瘤的免疫逃逸和发展。3.3影响B7-H3表达的因素B7-H3在肺癌中的表达受到多种因素的调控，深入了解这些影响因素，对于揭示肺癌的发病机制以及开发靶向B7-H3的治疗策略具有重要意义。从基因层面来看，B7-H3基因的转录调控是影响其表达的关键因素之一。研究表明，多种转录因子参与了B7-H3基因的转录调控过程。核因子κB（NF-κB）是一种重要的转录因子，在多种细胞的生理和病理过程中发挥着关键作用。在肺癌细胞中，NF-κB可以与B7-H3基因启动子区域的特定序列结合，促进B7-H3基因的转录，从而上调B7-H3的表达。当肺癌细胞受到炎症刺激或其他外界因素影响时，细胞内的NF-κB信号通路被激活，NF-κB从细胞质转移到细胞核，与B7-H3基因启动子区域结合，启动基因转录，导致B7-H3表达增加。信号转导和转录激活因子3（STAT3）也在B7-H3基因转录调控中发挥作用。STAT3可以被多种细胞因子和生长因子激活，激活后的STAT3形成二聚体，进入细胞核与B7-H3基因启动子区域的特定序列结合，促进基因转录，进而提高B7-H3的表达水平。此外，其他转录因子如AP-1、Sp1等也可能参与B7-H3基因的转录调控，它们通过与B7-H3基因启动子区域的相应顺式作用元件相互作用，影响B7-H3基因的转录活性，具体的调控机制仍有待进一步深入研究。DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，也会对B7-H3的表达产生影响。在正常细胞中，B7-H3基因启动子区域的某些CpG岛处于高甲基化状态，这种甲基化修饰可以抑制基因的转录，使得B7-H3在正常组织中表达水平较低。而在肺癌细胞中，B7-H3基因启动子区域的甲基化模式发生改变，部分CpG岛出现去甲基化现象，导致基因转录抑制解除，B7-H3表达上调。研究发现，使用DNA甲基化抑制剂处理肺癌细胞后，B7-H3基因启动子区域的甲基化水平降低，B7-H3的表达显著增加，进一步证实了DNA甲基化在B7-H3表达调控中的作用。此外，组蛋白修饰如组蛋白乙酰化、甲基化等也可能通过改变染色质的结构和功能，影响B7-H3基因的转录活性，但其具体的调控机制尚不完全清楚，需要进一步深入研究。在信号通路层面，多种信号通路参与了B7-H3表达的调控。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路在细胞的增殖、分化、凋亡等过程中发挥着重要作用，同时也与B7-H3的表达调控密切相关。在肺癌细胞中，表皮生长因子（EGF）等生长因子与细胞表面的受体结合后，激活下游的MAPK信号通路，包括细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK等。激活的MAPK信号通路可以通过磷酸化作用激活一系列转录因子，如AP-1、Elk-1等，这些转录因子与B7-H3基因启动子区域结合，促进B7-H3基因的转录，从而上调B7-H3的表达。研究表明，使用MAPK信号通路抑制剂处理肺癌细胞后，B7-H3的表达明显降低，表明MAPK信号通路在B7-H3表达调控中具有重要作用。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路也是调节B7-H3表达的重要信号通路之一。该信号通路在细胞的生长、存活、代谢等过程中发挥着关键作用，并且在多种肿瘤中存在异常激活。在肺癌细胞中，PI3K/AKT信号通路的激活可以通过多种途径促进B7-H3的表达。一方面，激活的AKT可以直接磷酸化某些转录因子，如NF-κB、STAT3等，增强它们与B7-H3基因启动子区域的结合能力，促进基因转录。另一方面，PI3K/AKT信号通路还可以通过调节其他信号分子的活性，间接影响B7-H3的表达。例如，PI3K/AKT信号通路可以激活雷帕霉素靶蛋白（mTOR），mTOR通过调节蛋白质合成等过程，影响B7-H3的表达。使用PI3K/AKT信号通路抑制剂可以显著降低肺癌细胞中B7-H3的表达，提示该信号通路在B7-H3表达调控中具有重要意义。肿瘤微环境因素对B7-H3的表达也有着重要影响。肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，包括肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞以及细胞外基质等成分，其中的细胞因子、趋化因子等信号分子在B7-H3表达调控中发挥着重要作用。肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种重要的促炎细胞因子，在肿瘤微环境中大量存在。研究表明，TNF-α可以通过激活NF-κB信号通路，上调肺癌细胞中B7-H3的表达。当TNF-α与肺癌细胞表面的受体结合后，激活下游的信号转导途径，导致NF-κB的活化，活化的NF-κB进入细胞核，与B7-H3基因启动子区域结合，促进基因转录，从而使B7-H3表达增加。干扰素γ（IFN-γ）也可以调节B7-H3的表达。IFN-γ与肺癌细胞表面的受体结合后，激活JAK-STAT信号通路，STAT1等转录因子被激活并进入细胞核，与B7-H3基因启动子区域的相应序列结合，促进B7-H3基因的转录，进而上调B7-H3的表达。此外，其他细胞因子如白细胞介素6（IL-6）、转化生长因子β（TGF-β）等也可能通过不同的信号通路影响B7-H3的表达，具体的作用机制仍有待进一步研究。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境中的重要免疫细胞，对B7-H3的表达也有影响。TAM根据其功能和表型可分为M1型和M2型，M1型巨噬细胞具有抗肿瘤活性，而M2型巨噬细胞具有免疫抑制功能。研究发现，M2型TAM可以分泌多种细胞因子和趋化因子，如IL-10、TGF-β等，这些因子可以促进肺癌细胞中B7-H3的表达。IL-10可以通过抑制免疫细胞的活性，营造一个有利于肿瘤细胞生长和逃逸的免疫抑制微环境，同时IL-10还可以通过激活STAT3信号通路，上调B7-H3的表达。TGF-β则可以通过激活Smad信号通路，调节B7-H3基因的转录，从而促进B7-H3的表达。此外，TAM还可以通过与肺癌细胞的直接接触，调节B7-H3的表达，具体的分子机制尚需进一步深入探讨。四、B7-H3表达与肺癌临床病理特征的关联4.1与肺癌患者基本特征的关系肺癌的发生是一个多因素、多步骤的复杂过程，患者的基本特征如年龄、性别、吸烟史等与肺癌的发病风险密切相关，同时也可能影响B7-H3在肺癌组织中的表达。在年龄方面，有研究表明，随着年龄的增长，肺癌的发病率逐渐升高。这可能与老年人机体免疫力下降、长期暴露于致癌因素以及细胞修复能力减弱等因素有关。对于B7-H3表达与年龄的关系，目前研究结果尚不一致。部分研究显示，B7-H3在肺癌组织中的表达与患者年龄无明显相关性。然而，也有研究发现，在老年肺癌患者中，B7-H3的表达水平可能相对较高。一项针对[具体数量]例肺癌患者的研究表明，年龄≥60岁的患者中，B7-H3阳性表达率为[X]%，而年龄＜60岁的患者中，B7-H3阳性表达率为[X]%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。这种差异可能与老年患者肿瘤微环境的改变有关，随着年龄的增加，肿瘤微环境中的炎症因子、细胞因子等信号分子水平可能发生变化，从而影响B7-H3的表达。此外，老年患者免疫系统功能衰退，可能导致免疫监视作用减弱，使得肿瘤细胞更容易逃避机体的免疫攻击，进而上调B7-H3的表达，以促进肿瘤的生长和发展。性别也是影响肺癌发生和B7-H3表达的因素之一。肺癌的发病率在男性和女性中存在一定差异，通常男性肺癌发病率高于女性。这可能与男性吸烟率较高、职业暴露等因素有关。关于B7-H3表达与性别的关系，研究结果存在分歧。一些研究认为，B7-H3在肺癌组织中的表达与患者性别无关。然而，也有研究报道显示，B7-H3在男性肺癌患者中的表达高于女性。山东大学靳英杰等人的研究表明，B7-H3在成年男性非小细胞肺癌中的阳性表达率明显高于女性，差异有统计学意义（P＜0.05）。这种性别差异可能与性激素水平、遗传因素以及生活方式等多种因素有关。性激素可以通过调节免疫细胞的功能和肿瘤细胞的生长，影响B7-H3的表达。例如，雌激素可能具有一定的免疫调节作用，能够抑制肿瘤细胞的生长和转移，从而降低B7-H3的表达；而雄激素可能促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，进而上调B7-H3的表达。此外，男性和女性在遗传易感性上可能存在差异，某些基因的突变或多态性可能影响B7-H3的表达调控。吸烟是肺癌的重要危险因素之一，大量研究表明，吸烟与肺癌的发生密切相关，吸烟者患肺癌的风险明显高于非吸烟者。吸烟可以导致肺部细胞DNA损伤、基因突变，进而促进肺癌的发生和发展。对于B7-H3表达与吸烟史的关系，研究结果也不尽相同。多数研究显示，B7-H3在肺癌组织中的表达与患者吸烟史无明显相关性。然而，也有研究发现，吸烟可能会影响B7-H3的表达。一项研究对[具体数量]例肺癌患者进行分析，结果显示，吸烟患者肺癌组织中B7-H3的表达水平高于非吸烟患者。吸烟可能通过激活多种信号通路，如MAPK、PI3K/AKT等，促进B7-H3的表达。香烟中的有害物质如尼古丁、多环芳烃等可以刺激肺部细胞，导致细胞内信号传导异常，从而上调B7-H3基因的转录和蛋白表达。此外，吸烟还会引起肺部炎症反应，炎症因子的释放可能进一步影响B7-H3的表达。4.2与肿瘤分期、转移的相关性肿瘤分期和转移是评估肺癌患者病情严重程度和预后的重要指标，B7-H3的表达与肺癌的肿瘤分期、转移密切相关。大量研究表明，B7-H3在肺癌组织中的表达与肿瘤TNM分期存在显著关联。TNM分期是目前国际上通用的肿瘤分期系统，T代表原发肿瘤的大小和侵犯范围，N代表区域淋巴结转移情况，M代表远处转移情况。靳英杰等人研究发现，B7-H3在非小细胞肺癌TNMⅡ-Ⅲ期组组织中的表达高于TNMI期组。这表明随着肿瘤分期的进展，B7-H3的表达水平逐渐升高。在肿瘤发生发展过程中，肿瘤细胞不断增殖、侵袭周围组织并发生转移，B7-H3的高表达可能为肿瘤细胞提供了生存和发展的优势，促进了肿瘤的进展。高水平的B7-H3可能通过抑制免疫细胞的功能，使肿瘤细胞能够逃避机体免疫系统的监视和攻击，从而有利于肿瘤细胞在体内的生长和扩散。B7-H3还可能通过激活相关信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，进一步推动肿瘤的发展，导致肿瘤分期的升高。B7-H3的表达与肺癌的淋巴结转移也密切相关。淋巴结转移是肺癌常见的转移方式之一，对患者的预后有着重要影响。研究显示，有淋巴结转移的肺癌患者中，B7-H3的表达水平显著高于无淋巴结转移的患者。B7-H3可能通过多种机制促进肺癌的淋巴结转移。一方面，B7-H3可以调节肿瘤细胞与周围微环境中细胞外基质的相互作用，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。B7-H3通过激活PI3K/AKT信号通路，上调基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，MMPs能够降解细胞外基质，为肿瘤细胞的迁移和侵袭提供条件。肿瘤细胞可以通过降解的细胞外基质进入淋巴管，进而发生淋巴结转移。另一方面，B7-H3还可能影响肿瘤细胞与淋巴管内皮细胞的黏附能力，促进肿瘤细胞在淋巴结中的定植和生长。B7-H3可以上调肿瘤细胞表面的黏附分子，如E-钙黏蛋白、整合素等，增强肿瘤细胞与淋巴管内皮细胞的黏附，使肿瘤细胞更容易进入淋巴结并在其中生长繁殖。此外，B7-H3还可能通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能，抑制机体的抗肿瘤免疫反应，为肿瘤细胞的淋巴结转移创造有利条件。例如，B7-H3促进Treg细胞的增殖和功能活化，Treg细胞分泌的免疫抑制因子可以抑制CD4+T细胞、CD8+T细胞等免疫细胞的活性，使肿瘤细胞能够逃避免疫监视，顺利发生淋巴结转移。B7-H3在肺癌远处转移中也发挥着重要作用。远处转移是肺癌患者预后不良的重要因素，一旦发生远处转移，患者的治疗难度大大增加，生存率显著降低。研究发现，B7-H3的高表达与肺癌的远处转移密切相关。在肺癌远处转移过程中，B7-H3可能通过多种途径促进肿瘤细胞的转移。B7-H3可以调节肿瘤细胞的上皮-间质转化（EMT）过程，EMT是肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的关键过程，使上皮细胞失去极性和细胞间连接，获得间质细胞的特性，从而更容易发生转移。B7-H3通过激活MAPK、Wnt等信号通路，上调EMT相关转录因子，如Snail、Slug等，促进EMT的发生，使肿瘤细胞能够脱离原发灶，进入血液循环并在远处器官定植。B7-H3还可以调节肿瘤血管生成，为肿瘤细胞的远处转移提供必要的营养和运输途径。肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的重要环节，B7-H3可以促进肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成因子，刺激血管内皮细胞的增殖和迁移，形成新的血管，这些新生血管不仅为肿瘤细胞提供营养，还为肿瘤细胞进入血液循环提供了通道，增加了肿瘤细胞远处转移的机会。此外，B7-H3还可能通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能，抑制机体的抗肿瘤免疫反应，使肿瘤细胞能够在远处器官中逃避机体的免疫监视，存活并生长繁殖。4.3在肺癌预后评估中的价值准确评估肺癌患者的预后对于制定合理的治疗方案、判断患者的生存情况具有重要意义。B7-H3作为一种在肺癌中高表达且与肿瘤发生、发展密切相关的分子，在肺癌预后评估中具有潜在的价值。生存分析是评估肺癌患者预后的常用方法，其中Kaplan-Meier法是最经典的非参数生存分析方法之一。该方法通过计算不同时间点的生存率，绘制生存曲线，直观地展示患者的生存情况。在研究B7-H3表达与肺癌患者生存情况的关系时，通常将患者按照B7-H3表达水平分为高表达组和低表达组，然后运用Kaplan-Meier法分别计算两组患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），并通过Log-rank检验比较两组生存曲线的差异。总生存期是指从确诊肺癌到患者因任何原因死亡或随访截止的时间；无进展生存期则是指从确诊肺癌到肿瘤出现进展、复发或患者死亡（以先发生者为准）的时间。这两个指标是评估肺癌患者预后的重要参数，能够反映患者在疾病发展过程中的生存状况和疾病控制情况。众多研究表明，B7-H3表达与肺癌患者的总生存期和无进展生存期密切相关。一项纳入[具体数量]例肺癌患者的研究显示，B7-H3高表达组患者的总生存期明显短于B7-H3低表达组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。在无进展生存期方面，B7-H3高表达组患者的疾病进展风险显著增加，无进展生存期明显缩短。B7-H3的高表达可能通过多种机制影响肺癌患者的预后。B7-H3可以抑制机体的抗肿瘤免疫反应，使肿瘤细胞能够逃避免疫系统的监视和攻击，从而促进肿瘤的生长和转移，缩短患者的生存时间。B7-H3还可能通过调节肿瘤细胞的增殖、凋亡和侵袭能力，直接影响肿瘤的生物学行为，导致患者预后不良。例如，B7-H3可以激活PI3K/AKT、MAPK等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活，抑制细胞凋亡，同时增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力，这些作用都不利于患者的预后。多因素Cox比例风险回归模型是进一步确定影响肺癌患者预后独立危险因素的重要方法。该模型可以同时考虑多个因素对生存时间的影响，通过计算风险比（HR）来评估每个因素对预后的影响程度。将B7-H3表达水平与其他可能影响肺癌患者预后的因素，如年龄、性别、吸烟史、肿瘤分期、病理类型、淋巴结转移等一起纳入多因素Cox比例风险回归模型进行分析，结果显示，B7-H3表达是影响肺癌患者预后的独立危险因素之一。即使在调整了其他因素后，B7-H3高表达患者的死亡风险仍然显著高于B7-H3低表达患者，HR值为[具体HR值]，表明B7-H3表达对肺癌患者预后具有独立的预测价值。这一结果进一步证实了B7-H3在肺癌预后评估中的重要性，提示临床医生在评估肺癌患者预后时，应将B7-H3表达水平作为一个重要的参考指标。B7-H3作为肺癌预后标志物具有一定的优势。B7-H3在肺癌组织和血清中均可检测到，检测方法相对简便，如免疫组化、RT-PCR、ELISA等技术已广泛应用于临床实践，便于临床医生获取相关检测结果。与一些传统的肿瘤标志物相比，B7-H3对肺癌预后的预测具有较高的特异性和敏感性。研究表明，B7-H3在肺癌患者中的表达与患者的生存情况密切相关，能够更准确地预测患者的预后，为临床治疗决策提供有力的依据。此外，B7-H3还与肺癌的肿瘤分期、转移等临床病理特征密切相关，这些信息可以为医生评估患者的病情严重程度和制定个性化的治疗方案提供重要参考。然而，B7-H3作为肺癌预后标志物也存在一些局限性。虽然B7-H3在肺癌中的表达与预后相关，但在不同研究中，其表达水平与预后的相关性可能存在差异，这可能与研究对象的选择、检测方法的差异以及肿瘤微环境等多种因素有关。B7-H3在肺癌中的表达受到多种因素的调控，其表达机制较为复杂，这可能影响其作为预后标志物的稳定性和可靠性。此外，肺癌是一种高度异质性的疾病，不同患者的肿瘤细胞生物学行为和分子特征存在差异，仅依靠B7-H3表达水平可能无法全面准确地评估所有肺癌患者的预后，需要结合其他临床病理指标和分子标志物进行综合判断。五、B7-H3在肺癌免疫治疗中的作用与前景5.1B7-H3作为肺癌免疫治疗靶点的理论基础B7-H3在肿瘤免疫逃逸中扮演着关键角色，这使其成为肺癌免疫治疗的重要潜在靶点。肿瘤免疫逃逸是肿瘤细胞逃避机体免疫系统监视和攻击的过程，是肿瘤发生、发展和转移的重要机制之一。在肺癌中，B7-H3通过多种途径促进肿瘤免疫逃逸，为肺癌的免疫治疗提供了理论依据。B7-H3对T细胞功能的抑制是其促进肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。T细胞在抗肿瘤免疫中发挥着核心作用，其活化需要双信号刺激，第一信号来自TCR与APC表面MHC-抗原肽复合物的结合，第二信号则由共刺激分子提供。B7-H3作为共刺激分子家族成员，却在肺癌中主要表现出共抑制作用。研究表明，B7-H3可以与T细胞表面的未知受体结合，抑制T细胞表面受体调节基因转录的关键信号通路，如NFAT、NF-κB和AP-1通路。这些信号通路对于T细胞的活化、增殖和细胞因子的分泌至关重要。当B7-H3与相应受体结合后，会干扰这些信号通路的正常传导，导致T细胞无法接收到有效的活化信号，从而抑制T细胞的增殖和细胞因子的分泌。例如，B7-H3可以抑制NFAT的活化，使其无法进入细胞核调控相关基因的转录，进而减少IL-2和IFN-γ等细胞因子的产生。IL-2是T细胞增殖和存活所必需的细胞因子，其减少会导致T细胞免疫应答减弱；IFN-γ具有激活免疫细胞、增强免疫细胞杀伤活性的作用，其减少会削弱免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。因此，B7-H3对T细胞功能的抑制，使得肿瘤细胞能够逃避T细胞的免疫监视和攻击，促进了肿瘤免疫逃逸。B7-H3对NK细胞功能的抑制也为肿瘤免疫逃逸提供了条件。NK细胞是天然免疫的重要组成部分，具有直接杀伤肿瘤细胞和被病原体感染细胞的能力，无需预先致敏，能够快速响应并发挥免疫防御作用。然而，B7-H3可以和NK细胞上的不明受体结合，传递抑制信号，从而下调NK细胞的细胞毒性，抑制NK细胞介导的溶菌作用。当NK细胞表面的受体与B7-H3结合后，细胞内的信号传导发生改变，导致NK细胞的杀伤活性受到抑制。NK细胞功能的抑制，使得肿瘤细胞能够逃脱NK细胞的免疫监视，有利于肿瘤细胞的存活和发展。B7-H3还通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞和细胞因子，营造免疫抑制微环境，促进肿瘤免疫逃逸。肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，其中的免疫细胞和细胞因子在肿瘤免疫中发挥着重要作用。B7-H3可以促进Treg细胞的增殖和功能活化，Treg细胞是一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群，能够分泌TGF-β和IL-10等免疫抑制因子。这些因子可以抑制其他免疫细胞的活性，包括CD4+T细胞、CD8+T细胞和NK细胞等，从而营造一个有利于肿瘤细胞生长和逃逸的免疫抑制微环境。B7-H3还能调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的分化，促进M2型巨噬细胞的极化。M2型巨噬细胞具有免疫抑制功能，能够分泌多种促进肿瘤生长和转移的细胞因子，如IL-10、TGF-β等，进一步促进肿瘤的免疫逃逸。从免疫治疗靶点的角度来看，B7-H3具有诸多优势，使其成为肺癌免疫治疗的理想靶点。B7-H3在肺癌组织中高表达，而在正常组织中表达水平较低或不表达，这种表达的差异性为靶向治疗提供了特异性。通过特异性地靶向B7-H3，可以减少对正常组织的损伤，降低治疗的副作用。B7-H3参与了肿瘤免疫逃逸的多个关键环节，阻断B7-H3的功能有望打破肿瘤免疫逃逸机制，恢复机体的抗肿瘤免疫反应。B7-H3在肺癌中的表达与肿瘤的分期、转移和预后密切相关，靶向B7-H3不仅可以抑制肿瘤的生长和转移，还可能改善肺癌患者的预后。此外，B7-H3作为膜蛋白，相对容易被抗体等生物制剂识别和结合，为开发靶向B7-H3的免疫治疗药物提供了便利。5.2基于B7-H3的免疫治疗策略与临床研究进展基于B7-H3在肺癌免疫逃逸中的关键作用，目前针对B7-H3的免疫治疗策略主要包括单克隆抗体疗法、抗体偶联药物（ADC）疗法、CAR-T细胞疗法以及免疫放射疗法等，这些治疗策略在临床研究中展现出了不同程度的疗效和潜力。单克隆抗体疗法是靶向B7-H3免疫治疗的重要策略之一。通过制备特异性识别B7-H3的单克隆抗体，阻断B7-H3与其受体的相互作用，从而解除其对免疫细胞的抑制作用，恢复机体的抗肿瘤免疫反应。MacroGenics公司研发的enoblituzumab（MGA271）是一种完全人源化的B7-H3单抗，含有经过优化的Fc结构域，能够增强其与活化受体CD16A的结合并减少其与抑制受体CD32B的结合，从而增强抗肿瘤功能。在早期的I期试验（NCT01391143，NCT02475213）中，enoblituzumab表现出良好的耐受性和安全性。在与ipilimumab联合治疗非小细胞肺癌和黑色素瘤的I期试验（NCT02381314）以及评估新辅助enoblituzumab治疗前列腺癌的II期试验（NCT02923180）中，虽然结果尚待确定，但为B7-H3单抗联合其他免疫治疗药物的应用提供了研究方向。2018年SITC上公布的enoblituzumab与帕博利珠单抗联用的临床数据显示，与单独使用抗PD-1阻断的方法相比，联用组总缓解率几乎翻倍。针对头颈部鳞癌，联用组实现33.3%的客观缓解率，针对非小细胞肺癌，联用组实现35.7%的客观缓解率。安全性方面，27.1%的患者经历了3级或以上的AE，6.8%的患者因AE退出，1名患者因肺炎不良事件死亡，联合疗法与PD-1抑制剂单药疗法的TRAE相当。然而，在2022年，MacroGenics公司宣布结束一项enoblituzumab联合Retifanlimab（抗PD-1单克隆抗体）或Tebotelimab（PD-1×LAG-3双特异性DART®分子）一线治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者的II期临床试验（CP-MGA271-06），原因是在研究的两个组（总共62名接受治疗的患者）中发生了7例可能与出血事件相关的死亡，尽管其中6例被评估为“继发于疾病进展和/或与研究治疗无关”，1例被评估为可能相关，但这一事件仍为B7-H3单抗的临床应用敲响了警钟，提示在临床研究和应用中需要密切关注其安全性问题。ADC疗法是将B7-H3特异性抗体与细胞毒性药物连接起来，利用抗体的靶向性将细胞毒性药物精准输送至肿瘤细胞，提高疗效并减少对正常细胞的损害。映恩生物与BioNTech共同开发的DB-1311/BNT324是一款基于映恩生物独创的DITAC技术平台的B7-H3靶向ADC，其细胞毒素载荷为一种拓扑异构酶I抑制剂。2024年ESMOAsia大会报道了DB-1311/BNT324的1/2a期临床数据，在至少有一次基线后肿瘤评估的患者中（n=238），总体未确认客观缓解率（uORR）为32.4%，疾病控制率（DCR）为82.4%。在小细胞肺癌患者中（n=73），uORR为56.2%，DCR为89.0%，绝大部分SCLC患者接受了6mg/kg和9mg/kgDB-1311/BNT324治疗，两组之间uORR无明显差异，分别为54.5%和58.8%。在9mg/kg剂量水平下，既往接受过免疫治疗、但未接受过拓扑异构酶I抑制剂治疗的SCLC患者中，uORR为70.4%。非小细胞肺癌患者中，大部分为非鳞癌（n=41），uORR为22.0%；鳞癌患者（n=25），uORR为16.0%。去势抵抗性前列腺癌患者中（n=32），DB-1311/BNT324表现出早期抗肿瘤活性，uORR为28.0%，DCR为92.0%，影像学无进展生存期（rPFS）数据尚未成熟，中位rPFS为7.2个月，6个月rPFS率为94.7%。其他瘤种中，如宫颈癌、肝细胞癌、头颈部鳞癌和黑色素瘤，DB-1311/BNT324同样表现出一定的抗肿瘤活性。在所有接受治疗的肿瘤患者中（n=277），DB-1311/BNT324表现出可管理的安全性，最常见的TRAE为恶心、中性粒细胞计数降低、贫血、白细胞计数降低、食欲降低和血小板计数降低。第一三共的DS-7300a也是一种B7-H3靶向ADC，由B7-H3特异性单抗与四拓扑异构酶I抑制剂偶联而成，目前正在进行I/II期试验（NCT04145622）。2021年ESMO会议上公布的DS-7300的I期早期数据显示，在70例晚期肿瘤患者中，客观缓解率达21.42%，包括10例部分缓解的患者和5例待确认部分缓解患者，另外32例患者报告了疾病稳定（SD=45.71%）。安全性方面，未观察到剂量限制性毒性，31.4%患者出现3级及以上TRAE，最常见的为贫血和淋巴细胞计数下降，16.0mg/kg剂量组中1例患者出现与死亡相关（5级）的间质性肺病(ILD)，被判定为与治疗相关。这些临床数据表明，B7-H3ADC在肺癌等实体瘤治疗中具有一定的疗效和安全性，但仍需要进一步的临床试验来优化治疗方案，提高疗效并降低不良反应。CAR-T细胞疗法是通过基因工程技术将识别B7-H3的嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞，使T细胞能够特异性识别并杀伤表达B7-H3的肿瘤细胞。目前，针对B7-H3的CAR-T细胞疗法在肺癌治疗的临床试验中也取得了一定进展。Christopher及其团队开发的新一代CAR-T细胞，使用针对B7-H3的单克隆抗体作为“导航”的抗原结合域，并首次采用名为TMIGD2的协同刺激受体，在胰腺癌、肺癌和胶质母细胞瘤等实体肿瘤模型中表现出显著的治疗潜力。在体外实验中，使用该CAR-T细胞显示出比现有疗法更强的抗肿瘤能力，特别是在治疗胶质母细胞瘤的实验中，9只小鼠中有7只得以存活。虽然针对肺癌的临床试验数据尚未广泛报道，但这些临床前研究结果为B7-H3CAR-T细胞疗法在肺癌治疗中的应用提供了理论基础和研究方向。然而，CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中仍面临诸多挑战，如如何克服实体肿瘤的免疫抑制微环境、提高CAR-T细胞在肿瘤组织中的浸润和存活能力、降低脱靶效应等。免疫放射疗法是利用放射性同位素标记的B7-H3特异性抗体，通过抗体与肿瘤细胞表面B7-H3的特异性结合，将放射性物质输送到肿瘤部位，利用放射性物质的辐射效应杀伤肿瘤细胞。131I标记的单克隆抗体8H9（omburtamab，Y-mAbs）已用于转移性中枢神经系统神经母细胞瘤（NCT00089245）患者和促结缔组织增生性小圆细胞瘤（NCT01099644）患者的腹腔注射，并且耐受性良好。同样，在弥漫性脑桥胶质瘤（NCT01502917）中测试了124I标记的单克隆抗体8H9，同样耐受性良好。虽然目前针对肺癌的免疫放射疗法临床试验较少，但在其他肿瘤中的良好耐受性为其在肺癌治疗中的应用提供了可能性。综上所述，基于B7-H3的免疫治疗策略在肺癌临床研究中展现出了一定的疗效和潜力，但也面临着诸多挑战，如安全性问题、耐药性问题以及如何进一步提高治疗效果等。未来，需要进一步深入研究B7-H3的作用机制，优化治疗方案，开展更多大规模、多中心的临床试验，以评估这些治疗策略的安全性和有效性，为肺癌患者提供更有效的治疗手段。5.3联合治疗方案的探索与展望为了进一步提高肺癌免疫治疗的疗效，探索B7-H3靶向治疗与其他治疗方式的联合应用成为当前研究的热点。B7-H3靶向治疗与其他免疫治疗、化疗、放疗等联合，具有潜在的优势和协同作用机制，有望为肺癌患者带来更好的治疗效果。在与其他免疫治疗联合方面，B7-H3单抗与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合具有协同增效的潜力。ICIs，如抗PD-1/PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体，已在肺癌治疗中取得显著疗效，但仍有部分患者对其无应答或出现耐药。B7-H3在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，与ICIs联合可以从不同角度打破肿瘤的免疫逃逸机制，增强机体的抗肿瘤免疫反应。研究表明，B7-H3单抗enoblituzumab与帕博利珠单抗联用，在非小细胞肺癌患者中显示出比单独使用抗PD-1阻断更高的总缓解率。其协同作用机制可能是enoblituzumab阻断B7-H3对T细胞的抑制作用，恢复T细胞的活性，而帕博利珠单抗阻断PD-1/PD-L1信号通路，进一步解除T细胞的免疫抑制，两者联合可使T细胞充分活化，增强抗肿瘤免疫效应。此外，B7-H3与其他新兴免疫检查点抑制剂或免疫调节剂联合也具有广阔的研究前景。例如，LAG-3、TIM-3等免疫检查点在肿瘤免疫逃逸中也起着重要作用，B7-H3靶向治疗与针对这些免疫检查点的抑制剂联合，可能通过多靶点协同作用，更全面地激活免疫系统，提高治疗效果。B7-H3靶向治疗与化疗联合也具有一定的优势。化疗是肺癌的传统治疗方法之一，通过使用细胞毒性药物杀伤肿瘤细胞。然而，化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞造成损伤，且容易产生耐药性。B7-H3靶向治疗与化疗联合，可以发挥各自的优势，提高治疗效果。化疗药物可以直接杀伤肿瘤细胞，缩小肿瘤体积，同时还能释放肿瘤抗原，增强机体的免疫原性。B7-H3靶向治疗则可以增强机体的抗肿瘤免疫反应，清除化疗后残留的肿瘤细胞，减少肿瘤复发和转移的风险。在非小细胞肺癌的治疗中，B7-H3ADC与化疗药物联合使用，可能通过将细胞毒性药物精准输送至肿瘤细胞，提高化疗药物的疗效，同时减轻化疗的副作用。此外，化疗还可以调节肿瘤微环境，增强免疫细胞的浸润和活性，与B7-H3靶向治疗产生协同作用。例如，化疗药物可以诱导肿瘤细胞释放细胞因子和趋化因子，吸引免疫细胞进入肿瘤组织，为B7-H3靶向治疗创造更好的免疫微环境。B7-H3靶向治疗与放疗联合同样具有协同作用。放疗是肺癌综合治疗的重要组成部分，通过高能射线照射肿瘤组织，破坏肿瘤细胞的DNA，从而杀伤肿瘤细胞。放疗不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还能诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原，激活机体的抗肿瘤免疫反应。B7-H3靶向治疗与放疗联合，可以增强放疗的抗肿瘤效果。放疗后肿瘤细胞释放的肿瘤抗原可以激活T细胞，而B7-H3靶向治疗可以解除B7-H3对T细胞的抑制作用，使T细胞能够更好地识别和杀伤肿瘤细胞。研究表明，在小鼠肺癌模型中，放疗联合B7-H3CAR-T细胞治疗，可以显著抑制肿瘤生长，延长小鼠的生存期。放疗还可以改变肿瘤微环境，增加肿瘤细胞表面B7-H3的表达，提高B7-H3靶向治疗的特异性和有效性。例如，放疗可以上调肿瘤细胞表面的热休克蛋白，这些蛋白可以与B7-H3结合，增强B7-H3的表达，从而使B7-H3靶向治疗更有效地作用于肿瘤细胞。未来联合治疗方案的发展方向将更加注重个性化和精准化。随着精准医学的发展，通过对肺癌患者的基因检测、免疫状态评估等，筛选出对联合治疗敏感的患者群体，实现个性化治疗，将成为提高治