注射剂与药用玻瓶相容性研究

注射剂与药用玻瓶

相容性研究王震2013-09-08目录第一部分：基本概念第二部分：注射剂包装相容性研究的背景第三部分：国际相关法规第四部分：药包材与药品相容性试验的目的第五部分：药包材与药品相容性试验的原则第六部分:相容性研究内容和方法第七部分：药品制造商与包材供应商对接内容第一部分：基本概念1、药包材2、药包材与药物相容性3、药包材与药物相容性试验4、残留物、提取物与浸出物5、药包材研究重要性6、药物包装材料对药品质量的影响1、药包材2、药包材与药物相容性3、药包材与药物相容性试验指导原则定义:为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象进而影响药物质量而进行的一种试验。这种试验为选择合适的包装材料提供了方法和依据。4、残留物、提取物与浸出物1）残留物—不能被所接触药物提取的物质2）浸出物---医药品中出现包材内所含物质（可以被接触介质提取的材料组分）3）提取物---在包装材料中出现的医药品或与包材发生化学反应的物质。5、药包材研究重要性药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产品，其质量和由包装材料和容器引起的安全性隐患要高于口服剂型，所以对注射剂产品的直接接触药品的包装材料和容器的选择，不仅要考虑包装材料和容器是否能满足药品本身应能达到的无菌保证水平的要求，同时更要关注直接接触药品的包装材料和容器与药品之间的相互作用。6、药物包装材料对药品质量的影响由于包装材料、容器的组成、药品所选择的原辅料及生产工艺的不同，药品包装材料和容器中有的组份可能会被所接触的药品溶出、或与药品发生互相作用、或被药品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品的质量；而且，有些对药品质量及人体的影响具有隐患性（即通过对药品质量及人体的常规检验不能及时发现的问题）。6、药物包装材料对药品质量的影响6、药物包装材料对药品质量的影响2、丁基胶塞存在问题2-1、吸附问题2-2、浊度问题2-3、胶塞穿刺落屑2-4、微粒污染1、吸附问题第二部分：注射剂包装相容性研究的背景1、2010年7月9日，药品包材的法规、技术要求及相容性研究研讨会在京召开2、2011年12月29日，CDE就《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》征求意见.3、2012年9月7日国家食品药品监督管理局国食药监注[2012]267号关于印发《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》（试行）的通知为科学规范和指导化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究工作，保证研究质量，确保药品安全，国家食品药品监督管理局组织制定了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》，现予印发，请参照执行。第二部分：注射剂包装相容性研究的背景4、国食药监办[2008]765号关于进一步加强使用丁基胶塞的头孢类注射剂监督管理的通知药品生产企业应根据产品注册时的相容性实验确定的丁基胶塞生产药品，若变更丁基胶塞的生产厂家，应对药品与变更的丁基胶塞相容性进行实验验证，符合要求并报所在地省（区、市）食品药品监督管理部门备案后方可使用。第二部分：注射剂包装相容性研究的背景5、2012年11月8日，食药监办注[2012]132号国家食品药品监督管理局办公室发布《关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理》的通知：

一、药品生产企业必须切实对所生产的产品质量负责。

注射剂产品与所用药用玻璃的相容性研究应符合国家食品药品监督管理局发布的《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》（YBB00142002）等相关技术指导原则的要求。

凡不符合的，必须立即停止使用该药用玻璃包装，并重新开展规范的研究；依据研究结果选用合适的药用包装材料，并及时提出变更的补充申请。严防选用不恰当药用包装材料造成药品质量问题。第二部分：注射剂包装相容性研究的背景二、药品生产企业应根据药品的特性选择能保证药品质量的包装材料。

对生物制品、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂，应选择121℃颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装材料。

对注射剂类药品包装材料由达不到上述耐水要求的药用玻璃变更为符合上述耐水要求药用玻璃的补充申请，药品生产企业可在完成相关研究后报所在地省（区、市）食品药品监督管理部门批准。

对变更药用玻璃包装生产厂家的，药品生产企业可在完成药品与药用玻璃包装相容性实验验证后，报所在地省（区、市）食品药品监督管理部门备案。第二部分：注射剂包装相容性研究的背景

三、药品生产企业应按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关供应商评估的要求，对药用玻璃生产企业定期进行现场质量审计和回顾分析，与其签订质量协议，建立供应商质量档案，定期考察药用玻璃与药品的相容性。发现药用玻璃生产发生原料、处方、工艺等变更时，应重新进行药品与药用玻璃的相容性验证。购入每批药用玻璃包装后，应按标准进行检验，符合国家标准规定后方可批准使用。第二部分：注射剂包装相容性研究的背景

四、各级食品药品监督管理部门应将对相关药用包装材料的监督检查和监督抽验纳入工作计划，加强对药用包装材料的监管。要重点对以往监督检查中发现问题的企业，加大监督检查和监督抽验频次和力度，对产品质量不符合标准规定的，依法查处。

本通知自下发之日起执行。各级食品药品监督管理部门要加强宣传和指导，加大对药用玻璃和注射剂生产企业日常监督管理，督促药品生产企业严格执行有关规定，落实责任，消除安全隐患，确保产品质量。第三部分相关法规及技术要求1、《药品管理法》第六章药品包装的管理第五十二条直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。

药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。对不合格的直接接触药品的包装材料和容器，由药品监督管理部门责令停止使用。第五十三条药品包装必须适合药品质量的要求，方便储存、运输和医疗使用。发运中药材必须有包装。在每件包装上，必须注明品名、产地、日期、调出单位，并附有质量合格的标志。第五十四条药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成份、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、外用药品和非处方药的标签，必须印有规定的标志。2、SFDA2000年(局令第21号）《药品包装用材料、容器管理办法》（暂行）于2000年3月17日经国家药品监督管理局局务会审议通过，自2000年10月1日起施行。3、SFDA2004年（局令第13号）《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》于2004年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，自2004年7月20日起施行。4、SFDA2012年2012年09月27日发布《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》5、国家食品药品监督管理局办公室《关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知》食药监办注[2012]132号

6、指导原则：《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》（YBB60472012）7、技术标准：CFDA直接药品的包装材料和容器标准(中检院，2012.12）8、1999年，美国FDA工业指导原则：人用药和生物制剂的包装系统以及美国药典关于包装的化学测试（660）玻璃9、欧洲药品署EMEA（关于直接接触的塑料包装的指导原则）以及欧洲药典3.2.1要用玻璃容器第三部分：国际相关法规10、日本药典JP关于包装的化学测试7.01---输液用玻璃容器测试包括镉、铅、可提取物质（性状、泡沫实验、PH、锌、还原性物质、蒸发残渣、紫外光谱、急性全身毒性、热源实验、溶血实验11、FDAQ8药品研发指南、ICHQ4通用技术文件CTD文件要求提供：11-1、应对采用的容器密封系统的选择过程及合理性进行说明11-2、直接接触药品包装材料的选择依据11-3、药物与包装容器或标签相互作用应考虑11-4、选择直接接触包装系统时应考虑药品包装材料与剂型的相容性与（包括浸出物）和包装组件的安全性11-5、必要时对次包装系统进行说明。第四部分：药包材与药品相容性试验的目的药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的(如气雾剂等)。由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。为此，国家SDA发布了《药品包装用材料容器管理办法》(暂行)、《药品包装、标签和说明书管理规定》(暂行)二个局长令，以切实从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器(材料)之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下(如温度、湿度、光线等)，在运输使用过程中(如与药物接触反应，对药物的吸附等)、容器(材料)对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。第五部分：药包材与药品相容性试验的原则评价内容相容性:药包材的保护功能和承受能力。药包材是否与药物发生生物、化学、物理意义上的反应。药包材在药物有效期自身的稳定性。稳定性:药物在有效期内的稳定性。

在该包装条件下，药品是否发生了生物、化学、物理意义上改变。评价方法药包材考察项目选择依据YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则SFDA药包材注册申报资料形式审查要点SFDA药品包装相关标准玻璃材料的重点考察项目:玻璃中碱性离子的释放-药液的pH有害金属离子向药物制剂的释放不溶性微粒（含脱片）药物与添加剂的被吸附性－药物有效性有色玻璃的避光性注射剂重点考察项目性状、鉴别、pH值、5一羟甲基糠醛、重金属、不溶性微粒、细菌内毒素或热原、含量测定、可见异物、有关物质、无菌、装量、装量差异、渗透压摩尔浓。相容性试验影响因素试验包括

:

1.高温试验2.高湿度试验3.强光照射试验

4.需研究：PH值、氧及其他条件的影响,分解产物的分析方法,创新药物分解产物性质的分析加速试验长期试验特别要求试验过程要求试验必要时应考察使用过程的相容性试验影响因素试验试验条件（一般情况）:时间为10天；第5天和10天分别取样检测高温试验60℃高湿试验25℃；90±5％光照试验4500LX±500LX关注点：药物的稳定性及包装条件注:光照试验与相容性试验条件相同，但其关注的是药物与药品包装材料的变化.批次：药液1批，药包材3批加速试验定义:是在加速条件下进行的试验。目的:通过加速药物的化学或物理变化,探讨药物的稳定性,为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料试验条件：项目一般情况对温度特别敏感的药物时间6个月6个月温湿度40±2℃/75±5％25±2℃/60±10％取样时间0、1、2、3、6月长期试验定义:

是在接近药品的实际贮存条件下进行的试验。目的:

为制定药品的有效期提供依据。试验条件：项目一般情况对温度特别敏感的药物时间12个月12个月温湿度25±2℃/60±10％6±2℃/60±10％取样时间(0.3.6.9.12月),均应给出具体的试验日期（如第3个月：某年某月某日）特别要求试验(相容性)本试验主要对象为塑料包装的眼药水、注射剂、混悬液等液体制剂及铝塑泡罩包装等以考察水份是否会透过包装逸出或渗入。在温度25℃±2℃、相对湿度为20%±5%。在温度25℃±2℃、相对湿度90%±10%条件下放置1、2、3、6月。要严格注意针对包材与药物剂型的性质及特点进行选择。过程要求试验+使用过程试验1、过程要求试验

整个试验药物应与包装充分接触,并摸拟实际使用状况。如注射剂应倒置及側放。多剂量包装应进行多次开启。2、使用过程试验

必要时应考察临用时配置和使用过程的变化情况第五部分：药包材与药品相容性试验的原则(一)、药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然后考虑材料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。

(二)、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其它包装物有良好的配合性、适合于自动化包装设备等。

(三)、在评价之前药包材与药物应符合有关标准。

(四)、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面：

1、形成包装单元时，各包装物应有良好的配合性。

2、包装单元形成时，能适合特定的包装设备。

3、包装中的药物，能通过药物稳定性试验的所有项目。

4、药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力(如钴60消毒等)

5、同一包装单元中首次至末次使用保证药物的一致性。

6、对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力。

(五)、所有试验都应根据具体的包装形式和药物，设计试验方案并按《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)进行实验。

(六)、所有样品均为上市包装。

(七)、所有试验均应至少取3个不同的批号。

第六部分：相容性研究方法一、概述产品综合资料二、内包材质量标准三、内包材选择及资料索取1、生产厂家营业执照、许可证、批准文号、工艺处方、规格型号、质检报告材料名称钠钙玻璃模制瓶中性硼硅玻璃模制瓶氯化丁基胶塞溴化丁基胶塞执行标准YBB00132012YBB00152012YBB30042012第六部分：相容性研究方法三、包装材料全检

1、钠钙玻璃输液瓶全检

2、中性硼硅玻璃瓶全检

3、胶塞全检四、样品制作1、批次2、批量3、质量要求及样品检验五、试验方法的选择

(1)、注射剂的装量检查：按中华人民共和国药典2010年版二部附录XF检

(2)、注射剂包装容器的温度适应性：121℃饱和蒸汽压，30min。

(3)、瓶塞与容器的配合性：抽真空至75±5kPa，维持30min，以目力检查亚甲蓝溶液是否渗入玻璃输液瓶内。

(4)、玻璃容器的耐老化试验：按IS02230规定方法进行。

(5)、玻璃容器的脱片试验：按IS0718中方法B的规定进行抗热冲击性试验，将玻璃输液瓶置于不少于80℃的温差条件下时，该瓶不得碎裂或有脱片。

(6)、不溶性微粒检查：按注射液不溶性微粒检查法(中华人民共和国药典2000年版二部附录IXC)进行。

(7)穿刺落屑试验：按YY0169．1-94规定进行。

(8)迁移：取样品，于40℃横放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取样，进行下列检测：a、重金属的迁移b、酸碱度检查c、硫化物的迁移d、铵盐的迁移e、锌盐的迁移f、5-羟甲基糠醛的检查

(9)、生物相容性

1、急性毒性试验：取于40℃横放或倒置10天的样品，按GB／T16175的有关规定检测。

2、细菌内毒素试验：取于40℃横放或倒置10天的样品，按GB／T16175的有关规定检测。

3、皮内刺激试验：取于40℃横放或倒置10天的样品，按GB／T16175的有关规定检测。

(10)、稳定性试验：取样品，于40℃、RH75±5％条件下横放或倒置6个月，在第0、1、2、3、6个月末取样进行外观色泽、含量、pH、澄明度、5-羟甲基糠醛检测。

(11)、模拟恶劣运输环境的试验

1、光照试验：于4500±5001x横放或倒置10天，检查外观色泽、含量、PH、澄明度、5-羟甲基糠醛。

2、浸水试验：取样分别于水中放置30min中，暴露4h后进行含量测定。

(12)、模拟不良贮存环境的试验：

条件：-18℃

20℃、RH90％

55℃、RH30％

取样品于上述条件下分别放置72h后进行外观色泽、含量、pH、澄明度、5-羟甲基糠醛检测。六、提取实验（一）、方法学研究及验证（二）、提取试验

1、玻璃粉的提取提取液：0.9%的氯化钠注射液，pH3的0.9%氯化钠注射液、药液提取条件：121×30min，121×60min，121×120min

2、玻璃瓶提取提取液：0.9%的氯化钠注射液，pH3的0.9%氯化钠注射液、药液提取条件：121×30min，121×60min，121×120min

3、胶塞的提取提取液：甲苯、pH3的0.9%氯化钠注射液、药液提取条件：121×30min，121×60min，121×120min提取实验测验指标：项目名称检测值备注123玻璃瓶铝砷锑铅镉不溶性微粒pH值胶塞鉴别铵离子锌离子不溶性微粒

提取物安全性评价各提取物的PDE/SCT值的查询各提取物的AET值的计算提取物的评价5.提取物/浸出物的分析方法确认及方法学研究关注重点1、玻瓶中添加剂，特别是澄清剂中所含砷As、锑Sb、铅Pb、镉Cd、汞Hg、铝AL、钴Co等有害杂质2、胶塞中添加剂锌Zn、硫S等有害杂质3、医药品原辅料物化性质药品包装检测仪器一、药包材检测仪器阻隔性能检测1、VAC-V系列压差法气体渗透仪用于塑料薄膜、薄片、复合膜等材料的O2、N2、CO2等气体透过量的测定。压差法原理。该系列有VAC-V1、VAC-V2、VAC-V3等型号产品。2、PERME-W3/330水蒸气透过率测试系统：用于薄膜、片状材料及瓶、袋、罐、盒等包装容器的水蒸气透过率的测定。主机、卫星机模式，一台主机可连接九台卫星机，可实现三十个试样同时测试。二、药包材强度检测1、XLW系列智能电子拉力试验机：薄膜、复合膜、胶粘剂、胶粘带等剥离、拉力试验、热合强度试验，撕裂性能专业试验。2、HST-H3热封试验仪：薄膜热封强度测试的试样制备，压力、温度，时间可调。采用单片机控制，操作智能；温度采用PID高精度部件，确保温度精确可靠。三、药包材密封性能测试1、MFY-01密封试验仪：采用真空室抽真空，用于包装密封可靠性能测试。微型计算机控制，面板式操作，数字设定试验参数，全自动试验2、LSSD-0泄漏与密封强度测试仪：包装袋、塑料瓶、包装容器热封强度和密封完整性的测试，试验过程智能化，液晶显示，统计通信；正压原理四、药包材顶空气体分析HGA-01顶空气体分析仪用于药品包装袋、瓶、罐等包装件内氧气、二氧化碳气体含量、混合比例的测定；适合在生产线、仓库、实验室内等场合快速准确地对包装件内的气体组分含量与比