吲哚3丙酸在围手术期神经认知障碍中的保护作用研究进展2025

吲哚-3-丙酸在围手术期神经认知障碍中的保护作用研究进展2025围手术期神经认知障碍(perioperativeneurocognitivedisorder,PND)症状持续的长短将其划分术后谵妄(postoperativedelirium,POD)、来越多的研究表明，肠道微生物菌群及其代谢产物与认知功能关系密切， (如短链脂肪酸、三甲氧化铵、胆汁酸、色氨酸代谢产物等)已经被证实在多种神经退行性疾病中发挥着重要作用。其中本文综述了目前有关IPA在PND中的保护作用及其可能机制的研究现状，并总结了可能影响体内IPA水平的因素，旨在为PND的防治提供新的干预策略。色氨酸有3条代谢途径，包括犬尿氨酸途径、5-羟色胺途径和吲哚途径。能受损为特征。Zhou等使用液相色谱串联质谱的高通量代谢组学发现骨科手术患者基线血浆IPA水平与POD的发生呈显著负相关，并通过临床前小鼠模型验证了IPA在POD发生、发展中的相关性，其研究发现IPA的缺乏促进POD样行为，而外源性给予IPA可阻止POD样行为。在手护作用，如在一项临床研究中，IPA被确定为阿尔茨海默病进展的预测因子。Wang等的研究也发现IPA通过微生物-IPA-脑轴介导了宫内生长受项动物研究提示，16p11.2相关基因缺失的小鼠表现出社交缺陷和认知记忆障碍，而外源性给予IPA可通过提高海马体胞外信号调节激酶1的磷酸化水平逆转这一改变。另一项研究则通过梭疗法提高了内源性IPA水平，并改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知障碍和智力缺陷。以上研究表明IPA是微生物-肠-脑轴双向交流中的重要介质，能有益于防治PND。2IPA在PND中保护作用的可能机制2.1IPA的屏障维持作用肠道屏障由机械屏障、化学屏障、生物屏障和免研究显示，认知障碍的患者存在显著的肠道屏功能障碍的老年小鼠表现出肠道屏障破坏，闭锁小带蛋白1(zonulaoccludens-1,ZO-1)表达明显减少，而IPA处理后的老龄小鼠术后结肠紧密连接蛋白ZO-1、claudin-1和occludin显著上调，并且明显改善了认知功能，说明IPA减轻PND的作用可能是通过促进肠道屏障恢复而实现。Li等探索了IPA影响肠道屏障功能的机制，发现IPA通过增加黏蛋白2、黏蛋白4以及杯状细胞分泌产物增强了肠道黏液屏障，同时通过增加紧密连接蛋白claudin-1、occludin和ZO-1提高了肠道屏障的完整性以密连接蛋白的表达，从而维持肠道上皮细胞的平衡。此外，IPA给药诱导了白细胞介素(interleukin,IL)-10受体1在肠上皮细胞上的表达并改其可能通过改善肠道屏障从而有助于减轻PND。2.2IPA的免疫调节作用的放大。辅助性T细胞(Thelpercell,Th)1和Th17产生促炎性细胞Treg)则可以产生抗炎细胞因子IL-4和IL-10,二者比例失调会导致促炎后的老年大鼠PND模型中，麻醉/手术导致肠道菌群失衡，诱发了Th17活化，上调海马中IL-17、IL-17受体水平和炎症因子产生，从而诱发神障碍，而输注年轻小鼠的Treg可部分恢复老年小鼠血脑屏障的结构，并减轻其术后认知障碍。以上证据都表明免疫失调参与了PND的发生、发浓度，降低Th17浓度。芳烃受体(arylhydrocarbonreceptor,AhR)胞分化。在小鼠葡聚糖硫酸钠盐诱导结肠炎衍生物吲哚-3-乙酸(indole-3-aceticacid,IAA)和IPA介导的AhR激活调节T细胞分化，从而调节肠道免疫稳态。此外，间歇坐骨神经挤压后轴突再生作用的研究显示，2.3IPA的抗炎与抗氧化应激作用研究发现，IPA具有抗炎及抗氧化应激作用，在多种炎症相关疾病(如结IPA能减轻实验性脓毒症小鼠焦虑和空间记忆障碍，并且这一神经保护作用可能与IPA的抗炎特性相关。Zhuang等发现，IPA通过激活AhR抑制核因子-kB信号通路，从而逆转IL-1β诱导的软骨细胞骨关节炎。星形发展。体外研究发现，IPA预处理可防止脂多糖诱导的原代人星形胶质细糖诱导24h后升高，提示IPA对原代人星形胶质细胞的潜在抗炎活性。另一项研究显示，饮食补充IPA或吲哚甲醛通过AhR降低了星形胶质细胞中趋化因子C-C基序配体2和一氧化氮合酶2的表达，限制中枢神经M1激活可产生促炎性趋化因子和促炎性细胞因子，用IPA进行体外类(IAA和IPA的混合物)处理后的阿尔茨海默病模型小鼠，表现出肠道AhR-核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3炎症小体通路抑制阿尔茨海默病模型小鼠的神经质细胞的活化，降低了炎症细胞因子的水平。Toll受体4被认为是PND发病机制中的重要环节，在体外实验中，IPA可通过调节Toll受体4/核还有文献报道IPA具有化学伴侣活性，可抑制帕金森病模型中变性蛋白质的聚集和内质网应激诱发的神经细胞死亡，值得注意的是，IPA2.4IPA的神经保护与神经再生作用海马在学习和记忆中起着关键作用，海马中间神receptorgammacoactivator-1a,PGC-1a)是线粒体生物发生的主要调节因子，与神经元功能密切相关。Zhou等研究发现，给予IPA可增加海马中间神经元PGC-1a的表达，而PGC-1a过表达可减轻肠道微生物群紊乱导致的POD,提示IPA减缓POD发展的机制可能与增加PGC-1a高的IPA水平与血清脑源性神经生长因子水平呈正相关，并在之后的体外实验中证实IPA通过抑制小胶质细胞产生促炎性细胞因子，有益于促进神经元细胞产生神经营养素(脑源性神经生长因子和神经生长因子)。3影响体内IPA水平的因素IPA作为来源于肠道微生物菌群的色氨酸代谢产物，其体内水平一方面依赖于肠道微生物菌群的构成，另一方面也依赖于神经挤压小鼠模型中，万古霉素治疗可消耗革IPA的细菌，并与IPA的显著降低一致。相反，给予益生菌胶囊处理后的健康老年人体内IPA水平增加，并与肠道细菌谱显著相关。这些研究都表明体内IPA水平依赖于肠道微生物菌群的存在与组成。门丰度，从而有益于色氨酸吲哚途径的IAA、吲哚-IPA的产生，高纤维饮食对IPA水平的正向影响也在另一项临床研究中得手术病种、手术方式、禁食方式、麻醉方法及讨了短期(2周)和长期(20周)间歇性禁食对肠道微生物菌群组成的影量，而长期间歇性禁食则会降低阿克曼菌数量4总结与展望的快速发展，靶向肠道微生物菌群及其代谢产物有望要策略。IPA多靶点的作用方式对PND复杂的发病机制网络可能有较好在的天然优势，具有更好的生物相容性和更高的化学合成药物，可能更容易在体内代谢，并PND的早期诊断和临床治疗提供新思路和新选择，从而改善PND患者的近年来，一些研究也探索了IPA在PND中的保护作用及其作用机制，表明IPA是防治PND的一个新颖而有前景的靶点，但关于IPA的临床应用还有许多问题需要探索。首先，目前关于IPA与PND联系的探索还比较少，并且大多研究是基于体外研究和动物研究，在临床环境下IPA防治药时间也是一个关