慢加急性肝衰竭2025

慢加急性肝衰竭2025慢加急性肝衰竭(acute-on-chronicliverfailure,ACLF)是一种以急症(systemic的过程，涉及多种免疫细胞和炎症因子的相互作用。近年来，免疫机制的本文就系统性炎症、免疫细胞相关损伤、线道微生物改变在ACLF中的免疫机制最新进展作一综述。ACLF的发病与初始剧烈的炎性反应、免疫过激引起的免疫功能失调、免疫麻痹以及脓毒症密切相关，不同的病因，如外源性、内源性致炎因子，在外源性致炎因子中，病原微生物(细菌、病毒、真菌)通过两种类型的molecularpatterns,PAMPs)和毒力因子。PAMPs是一种独特的分子特征，当表达PAMPs的微生物入侵时，宿主先天免疫细胞内的模式识别受体可以检测到细胞表面Toll样受体(Toll-likereceptors,TLRs)识别的PAMPs,而引发级联信号反应。这些级联信号反应聚集并激活核因码抗菌效应因子、细胞因子和趋化因子，协调炎诱发炎症。在大约40%的ACLF患者中，系统性炎症是由所感染细菌急性释放的PAMPS和先天免疫系统细胞的二次激活引起的。和细胞外基质分解的产物。因为其提醒宿主伤，这些内源性致炎因子也被称为危险相关分严重的酒精性肝炎是ACLF的一种形式，它出现在20%的ACLF病例中。细胞浸润。啮齿类动物和人类的研究表明，酒精会引起肠道菌群的改变。肠道生态失调和肠道微生物改变是重症酒精性肝炎的重要病理生理途径。肠道生态失调破坏肠上皮屏障，肠道通透性增加，PAMPs发生跨上皮易位，随后到达肝脏，被库普弗细胞中表达的TLR识别，刺激促炎CXCL(四)肥胖炎症与肥胖及相关代谢紊乱密切相关，研究表明III级肥胖是肝硬化失代偿期患者ACLF发生的危险因素，两者之刺激炎症介质的释放，如TNF-a和IL-6,同时减少脂联素的产生，使肥胖个体易处于促炎状态和氧化应激状态；另代谢失调，导致包括巨噬细胞和淋巴细胞等在内肪组织中积累，使其具有高水平的营养代谢发现，巨噬细胞泛素结合酶E2M通过促进HIF-1a的积累和随后介导的IL-1β转录参与肥胖相关炎症，所以TRIM21作为泛素结合酶E2M的下游靶点，是肥胖相关代谢疾病的潜在治疗靶点中性粒细胞是抵抗细菌感染或组织损伤的首道防线中的关ACLF患者中，外周血中性粒细胞的数量、功能和表型发生改变ACLF中性粒细胞绝对计数及百分比显著增加，是28天死亡率的独立危险因素。其次，中性粒细胞表现出明显的吞噬功能受损，但形的形成代表了抵御病原体入侵的一种机制，然而过度形的免疫损伤，这在ACLF预后较差的患者中更为明显。在ACLF患者中，可能与中性粒细胞识别ACLF患者血液循环中富集的脂多糖等特定细菌产物的反应有关。在ACLF动物模型中，TLR4特异性抑制剂TAK-242可降低炎症的严重程度、肝细胞死亡和改善器官功能存在TLR3的表达缺陷，TLR3能够识别逆转录病毒双链RNA,然后以不依赖髓样分化因子88的方式诱导干扰素的生成。TLRs的减少可能与细TLR-3激动剂poly(I:C)可以有效地重建ACLF的先天免疫功能。因此，基于NETs的过量生成和TLRs的表达改变有望成为ACLF新的临床治疗代谢紊乱和急性炎症，最终导致多器官衰竭甚至死亡。单核/巨噬细胞可受多种途径影响ACLF的发生及进展。在ACLF患者ACLF外周血单核细胞吞噬和氧化爆发能力丧失，对ACLF患者的28天死亡率产生不利影响。此外，脂质代谢也影响着ACLF患者的免疫功能。在ACLF肝脏中不饱和脂肪酸的表达促进了免疫抑制TREM2+巨噬细胞的分化，免疫抑制TREM2+巨噬细胞在ACLF肝脏中富集，形成免疫抑有免疫活性的脂质，上调血清自分泌运动因溶血磷脂酸，从而抑制Mer酪氨酸激酶/CD163的表达，增加单核细胞促炎细胞因子的产生，与ACLF全身性炎症和死亡率相关。细胞在HBV-ACLF患者富含IL-12/IL-21的血清中分化为T滤泡辅助(Tfollicularhelper,Tfh)细胞。Tfh细胞作为一种独特的CD4+T细胞亚群，在HBV-ACLF患者中明显增加，与MELD评分有良好的相关性。HBV-ACLF患者的血液循环和肝内CD4+T细胞中的B和T淋巴细胞衰减子(B-andT-1ymphocyteattenuator,BTLA)水平通过白介素-6胞因子的产生，促进CD4+T细胞凋亡和衰竭，与HBV-ACLF患者介导的T细胞衰竭。此外，ACLF患者中CD4+T细胞中V型免疫球蛋白系统呈负相关。与健康对照组相比，HBV-ACLF患者外周血CD4+程序性死亡蛋白-1通过抑制糖酵解途径所致，有-1在ACLF免疫抑制发生中的作用，为预防和治疗ACLF患者免疫功能B淋巴细胞在ACLF发病机制中的作用研究较少。有研究通过表征ACLF患者肝脏内B细胞亚群发现，肝脏中的幼稚B细胞数量减少，记忆B细胞和CD27*CD38+浆细胞的比例高于肝硬化和健康对照组。幼稚B细胞百分比与ALT和AST呈负相关，与白蛋白水平呈正相关，但与碱性磷酸酶无相关性；CD27-CD21-非典型记忆B细胞亚群与ALT和3.NK细胞：作为病毒感染过程中的关键免疫细胞，NK细胞在肝脏中大量存在。与慢性乙型肝炎患者相比，HBV-ACLF患者外周血NK细胞凋亡和迁移增加，肝脏中NK细胞浸润增加，大量NK细胞在肝脏中浸润加症反应，与HBVDNA水平和MELD-Na评分相关。髓源性抑制细胞(myelid-derivedsuppressorcells,MDSCs)是一类间接抑制T细胞、NK细胞和巨噬细胞的正常免疫功能，发挥广泛而强大研究发现，在ACLF患者中，粒细胞MDSCs吞噬细菌的能力受损，通过作用于吲哚胺2,3-双加氧酶/IL-10通路，抑制T细胞增殖和IFN-γ树突状细胞(dendriticcells,DCs),包括髓样树突状细胞和浆细胞样树突状细胞。在ACLF患者中，DCs从血液迁移到肝脏，在肝脏抑制三、线粒体功能影响ACLF免疫代谢谢，使外周器官无法产生适当的线粒体能量，析确定了与ACLF短期死亡率相关的3种代谢物，它们分别是4-羟基-3-甲氧基苯基乙二醇硫酸酯、半乳糖醛酸和己醇肉碱，并通过构建短期代谢组学模型，发现包括反映全身炎症反应综合感系统激活的代谢物在内的模型比仅基于器官功能障碍MELD-Na的评转录组是特定组织或细胞在一定发育阶段或功能状态下转录的所有RNA的集合。近年来，基于转录组学的ACLF免疫机制的研究，主要集中在HBV-ACLF方面。HBV-ACLF的转录组学特征是由HBV加重引发的过度免疫反应，导致慢性乙型肝炎或肝硬化发展为适应性免疫系统被抑制，导致HBV-ACLF患者脂质等代谢紊乱和炎症反HBV-ACLF患者疾病发生和进展的核心机制。此外，利用转录组学表征HBV-ACLF的分子基础，确定了成纤维细胞生长因子19、Mer酪氨酸激酶、凝血酶原-1和含V型集合免疫球蛋白结合域4等基因作为ACLF潜在的生物标志物，指导ACLF免疫失调和代谢紊乱的有效早期诊断五、肠道微生物与ACLF产物的器官，在许多方面受到肠道微生物群的道微生物群的正常生理机能至关重要。病原菌黏已在前文系统性炎症中描述),从而导致肝硬化向ACLF发展。因此，肠道微生物群可作为稳定的预测因子，用于预测ACLF患者3个月的相关的并发症有关，特别是肝性脑病和细菌感染。随道微生物组的多样性和丰富度显著降低，这种丰富持续存在。与健康对照组相比，ACLF组微生物组中拟杆菌科的相对丰度显著降低，而链球菌和肠球菌科等潜在致病性细菌的丰度则高度富集，提示肠球菌的高丰度与ACLF进展有关，粪杆菌的高丰度与疾病的缓解有关。因此，近年来逐渐有研究发现，使用益生菌可改善相关肝病的预后(图1)。e9糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖全身性炎预后评分症/死亡率吞噬/氧化爆糖酵解，肝脏修复/再生抑制增值促进凋亡促进炎症免疫损伤r满l小核RNA,BTLA:B和T淋巴细胞衰减子，VISTA:V型免疫球蛋白结构域抑图1ACLF免疫细胞相关损伤与肠道微生物相关机制六、总结及展望ACLF免疫机