斑块内新生血管在颈动脉粥样硬化中的作用研究进展2025

斑块内新生血管在颈动脉粥样硬化中的作用研究进展2025颈动脉粥样硬化斑块是缺血性卒中的重要病因，约20%的缺血性卒中源于颈动脉粥样硬化斑块破裂导致的栓塞[1]。评估斑块稳定性是预防卒中的生风险显著增加[2]。阐明IPN的病理机制对指导临床降低脑血管疾病发生风险至关重要。笔者系统综述了颈动脉斑块IPN形成的病理机制、检测方法、危险因素、分级的临床意义及治疗策略，以期为颈动脉粥样硬化斑块的精准风险分层与个体化治疗提供理论依据。1IPN的病理机制1.1血管起源争议外膜起源假说认为，IPN几乎完全起源于外膜滋养血管，当气扩散极限时斑块内发生缺氧，慢性缺氧刺激外管壁的中膜层和内膜层到达斑块，形成IPN[3-4]。然而随着研究的不断开由管腔侧向斑块内迁移的影像，组织病理学连续切片也进一步证实管腔侧新生血管的存在[5]。上述研究表明IPN可能具有多向性起源，需进一步验证其生物学特性及临床意义。1.2结构与功能缺陷通透性增加，导致炎症细胞和脂蛋白渗入，促进胆固醇沉积和斑块不稳易导致斑块破裂出血[4]。可将IPN的结构缺陷作为干预靶点，探索促进周细胞招募与分化的疗法或通过基质蛋白修复基底膜，以增强血管稳定性。1.3IPN的特征与斑块易损性1.3.1IPN的分布：既往研究认为斑块肩部区的IPN通过炎症反应促使斑块失稳，导致该区域脆弱新生血管引发斑块内出血和破裂[6]。然而，2024年有研究者应用免疫组化染色和组织形态学分析方法，对110例颈动脉斑块患者IPN的分布及病理特征进行研究，结果显示，斑块中段区IPN的斑块内出血面积[(9.3±1.5)mm2比(5.5±1.5)mm2,P=0.011]和纤维帽破裂率[60%(36/60)比28%(14/50),P=0.001]均高于斑块肩部区，提示斑块中段区IPN可能是颈动脉斑块更易损的关键靶点[7]。此外，斑块中段区与肩置依赖性特征或可为IPN的精准干预提供新思路。1.3.2IPN的内径：IPN的内径与斑块稳定性相关。一项针对115例颈动脉斑块患者的研究采用免疫组化染色方法对切除的颈动脉斑块组织中的IPN进行识别，并应用显微镜对IPN进行观察和测量，根据内径大小将IPN分为小IPN(内径<50μm)和大IPN(内径≥50μm)两组，结果显示，小I血管不成熟和斑块内出血[83.5(96/115)],提示其与斑块易损性相关，而大有重要预测价值。McCarthy等[9]的研究采用免疫组化染色对28例行颈动脉内膜切除术患者IPN的密度和形态学进行评估，根据的平均密度高于无症状组(15例；4.0个/mm2比0.7个/mm2,P<0.01),且13例有症状患者中11例存在新生血管迂曲形态(无症状组为0)。IPN点线状增强[11]。3等级分类为0级：斑块内未见明显微泡；I级：斑块肩部区或外膜侧可见中等量微泡；Ⅱ级：斑块内广泛分布大量微泡[12]。2等级内可见广泛微泡增强，并延伸至斑块核心[13]。基于超声造影的斑块增强分级与组织学检查结果具有较高的一致性(Kappa=0.81),敏感度为94%,阳性预测值为87%,且适用于肾功能不全患者，但存在过敏风险[14]。超微血管成像无需对比剂，与超声造影检查结果一致性良好(Kappa=0.825),但对内径<250μm的微血管及流速<4mm/s的血流检测效果有限[2,15]。平面波超敏感血流显像技术虽具有无创、高分辨率优势，但对设备要求高且成像易受运动伪影干扰[16]。其他技术如病理活检因其有创性、光学相干断层扫描因其侵入性、动态增强MRI因其扫描时间长和成本高、正电子发射体层摄影因其辐射等问题，在临床应用中受限[17-18]。目前多模态影像学联合策略逐渐成为研究热点，未来结合人工智能的影像融合技术有望进一步提升IPN的检测效率和准确性。3IPN的危险因素IPN的形成受多种因素共同调控，包括代谢异常、炎症反应及其他外部因素。这些因素通过复杂的相互作用促进IPN形成，进而影响斑块的稳定性3.1代谢异常157例有前循环梗死症状的颈动脉狭窄患者，根据血糖水平分为3组(<6.20mmol/L组、6.20～13.35mmol/L组和>13.35mmol/L组),应例)IPNⅢ~IV级的风险是血糖<6.20mmol/L组(52例)的5.55倍(OR=5.55,95%CI:1.85～16.66,P=0.002),且糖尿病是IPN形成的独立危险因素(OR=3.27,95%CI:1.10～9.78,P=0.中风险(至少具备3项卒中危险因素)患者采用超微血管成像技术检测患者±1.12)mmol/L比(4.33±1.00)mmol/L,P<0.01]、低密度脂蛋白胆固醇[(3.40±1.01)mmol/L比(2.96±0.92)mmol/L,P<0.01]和非高相关性最强(OR=2.62,95%CI:1.35～5.06,P<0.01),提示非高密度脂蛋白胆固醇或可作为IPN风险评估的重要靶点[20]。一项研究纳入244例接围、腰高比)与IPN分级[4]呈正相关(r>0.1,P<0.05)[21],可能与脂肪堆积(OR=1.052,95%CI:1.029~1.076,P=0.040)和同型半胱氨酸(易损斑块组21.45μmol/L比稳定斑块组20.33μmol/L,P=0.022)水平升高可能促进了IPN形成，而胆红素(总胆红素和直接胆红素)则对IPN形成表现出抑制以上研究结果提示，代谢异常在IPN形成中发挥关键作用，未来需重点探索强化血糖控制、优化降脂治疗及体质量管理等干预策略，以降低IPN相关卒中风险。3.2炎症反应炎症反应是促进IPN形成的关键因素。一项研究纳入144例无症状颈动脉狭窄患者，通过超声造影评估其IPN,根据中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophiltolymphocyteratio,NLR)的四分位数将患者分为4组(Q1组NLR<1.73,Q2组NLR1.73～<2.3NLR≥3.38),结果显示，Q4组(36例)患者发生IPNⅡ级的风险是Q1组(36例)的4.55倍(OR=4.55,95%CI:1.69~12.25,P=0.003),经多因素Logistic回归校正后仍保持独立相关性(OR=5.71,95%CI:1.73~18.91,P=0.004)[13],表明NLR或可作为评估IPN的简便血液学指标，进而无创评估斑块易损性。白细胞可通过分泌肿瘤坏死因子a、白细胞介素6等促炎因子，加剧斑块炎症反应并促进单核细胞迁移，同时刺激促进单核细胞浸润并诱导血管内皮生长因子(vascularendothelial表现出对IPN形成的预测价值。一项纳入了29例颈动脉粥样硬化狭窄(狭窄率≥50%)患者的横断面研究，根据超微血管成像评估的IPN程度将患者正相关(r值为0.466~0.491),广泛IPN组血浆成纤维细胞生长因子23中位水平达132.8ng/L,较无IPN组(中位水平为84.2ng/L)升高了57.7%(P=0.027)[24];血清脂蛋白相关磷脂酶A2由淋巴细胞和巨噬细胞3.3其他危险因素吸烟与纤溶系统异常也是促进IPN形成的重要危险因素。对120例颈动独立危险因素(OR=1.247,95%CI:1.084~1.335,P=0.039)[2与烟草中的有害成分诱发炎症反应和慢性缺氧有关。一项纳入244例颈高于稳定斑块组(IPNI~Ⅱ级；179例；11.70mg/L,P=0.043)[4,21],表明纤溶系统激活程4IPN分级的临床意义4.1卒中风险预警IPN分级在卒中风险评估中表现出重要的预测价值。一项研究纳入155例50%~69%)19例，重度狭窄(狭窄率70%~99%)82例；4例(21.1%)中度狭窄和46例(56.1%)重度狭窄患者进行了颈动脉血运重建],发病后24个月复发风险相关(HR=4.535,95%CI:1.8在校正颈动脉狭窄程度后仍存在(HR=3.491,95%CI:1.410~8.646,P=0.007),重度狭窄也与卒中复发风险CI:1.400~9.948,P=0.008),在校正IPN分级后不相关(HR=2.525,95%CI:0.913~6.982,P=0.074),表明IPN可能是比血管狭窄程度更敏感的卒中复发风险预测指标[27]。一项研究回顾性分析了62例伴有颈动脉斑块的缺血性卒中患者(观察组)和60例伴有颈动脉斑块但未发生缺血性卒中的患者比例高于对照组[77.42%(48/62)比16.67%(10/60),P<0.05],且IPN分级与卒中患者入院时美国国立卫生研究院卒中量表评分(r=0.537,P<0.01)和改良Ran纳入98例缺血性卒中患者的1年随访研究显示，IPN分级>I级(OR=4.765)和Essen卒中风险评分量表评分>4分(OR=3.352)是卒中复0.709、0.671,二者联合应用可提高卒中复发的预测效能(曲线下面积为与Essen卒中风险评分量表评分的预测模型对卒中复发具有较高的临床4.2脑白质病变项纳入269例颈动脉粥样硬化患者的前瞻性研究显示，IPN分级与脑白质患者的25.84倍(95%CI:6.83~97.71,P<0.001)[29]。尽管95%CI分布4.3手术决策优化向”转变。一项研究纳入3120例无症状颈动脉狭窄(狭窄率70%~99%)后10年随访结果显示，手术+药物组同侧卒中发生率仅比单纯药物组低4.5个百分点[13.4%(209/1560)比17.9%(280/1560)];基于无症状颈即使围手术期死亡或卒中零风险，每1000例手术患者中仅74例能避免卒术对无症状患者的获益有限[30]。这一现度决策是否行颈动脉内膜切除术的局限性。欧洲血管外科学会2023年的5IPN的治疗策略降脂治疗是稳定IPN的关键手段。一项纳入了15项关于降脂治疗对颈动治疗6个月可使IPN形成风险较基线水平下降55%(OR=0.45,95%CI:0.24~0.72),高剂量他汀(如阿托伐他汀40mg/d)治疗6个月可使IPN分级[12]较基线下降27%[32]。前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂(proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9,PCSK9)联合他汀治疗可提升IPN的改善效果，研究显示，对41例颈动脉斑块患者分组进行52周的不同降脂方案治疗，结果显示，联合治疗组(PCSK9抑制剂+他汀)治疗后IPN分级[11]较基线降低[(0.50±0.60)分比(1.50±0.54)分比(1.26±0.65)分，P<0.05],联合治疗组IPN分级降幅大于对照组(P=0.003);此外，联合治疗组的IPN分级改善率(52周时IPN分级较基线降低的患者比例)达91%(20/22),高于对照组(11/19;P=0.026)[33]。以上研究结果表明，PCSK9抑制剂联合他汀治疗在抑制IPN形成方面具有显著优势。采用他汀类药物治疗IPN需根据IPN分级进行剂量调整，PCSK9抑制剂为IPN高分级患者提供新选择，两者更多研究验证其长期疗效和安全性。5.2抗血管生成治疗针对IPN的特异性抗血管生成治疗策略可能提供额外获益，其中VEGF抑制剂和微泡载药技术展现出独特优势。靶向抑制VEGF信号通路可通过抑制内皮细胞增殖降低早期斑块(IPN分级[4]I~Ⅱ级)的血管通透性(血管壁允许物质通过的能力),但对成熟斑块(IPN分全身性治疗可能干扰正常血管修复功能，建议采用局部或限时给药策略[32,34]。抗血管生成治疗的难度在于精准平衡疗效与安全性，需严格优化治疗窗口。微泡载药技术实现了精准靶向治疗，在载脂蛋白E基因敲除小1抗体共价修饰行微泡治疗组的斑块面积缩小[(46.78±9.98)%比(68.995.3新型疗法华卟啉钠声动力疗法可通过诱导巨噬细胞凋50%[(0.30±0.08)比(0.60±0.12),P<0.01],斑块体积缩小42%[(87.0±15.0)mm2比(150.0±20.0)mm2,P<0.01][3]。与传统药物相比，靶向疗法表现出独特优势。一项研究采用载脂蛋白E3*Leiden转基因小鼠(共23只，其中对照组12只，治疗组11只)