缓释包衣与小丸成型课件

缓释包衣与小丸成型技术

一、包衣技术概况发展史包衣技术在制剂生产中应用已有150年历史1930年始有报道薄膜包衣，1950年用于制药工业包衣技术在食品、化工业有广泛应用一、包衣技术概况包衣的目的遮味防潮遮光、抗氧提高稳定性改善外观，便于印字缓释肠溶控释一、包衣技术概况包衣（coating)技术范畴薄膜包衣糖衣压制包衣

Evaluationofguargumasacompressioncoatfordrugtargetingtocolon.

InternationalJournalofPharmaceutics,1998,171:137–146涂层二、缓释包衣材料与处方组成功能性缓释包衣材料

USP23收载入醋酸纤维素、乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物三种具缓控释作用的包衣材料醋酸纤维素乙基纤维素聚丙烯酸树酯硅酮弹性体交联海藻酸盐肠溶包衣材料难溶于水或不溶于水具一定的透水性无毒成膜性能好具有一定的机械强度醋酸纤维素Celluloseacetate乙基纤维素EthylcelluloseR－H，－COCH3

－H，－C2H5取代度1.5~3.02.25~2.60取代基含量29.0~44.8%44.0~51.0%粘度规格7、10、20、45cP(厘泊）溶解度不溶于水、乙醇、酸、碱溶液；溶于丙酮、氯仿、醋酸甲酯、二氧六环不溶于水、胃肠液、甘油、丙二醇；溶于乙醇、丙酮、异丙醇、苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳稳定性耐碱和盐溶液，不耐酸，阳光下易氧化降解应用二醋酸纤维素常用作缓控释包衣材料；三醋酸纤维素可作肾透析膜及透皮吸收制剂载体片剂粘合剂（有抗氧化作用）；缓释骨架材料；薄膜包衣材料；常用MC、HPC、HPMC、Eudragit合用聚丙烯酸树脂polyacrylicresin1.甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯（乙酯、丁酯）共聚物n1/n2R1R2MWUSPNF型号Eudragit型号国产品名1/1－H－C2H5250,000CL30DL100-55聚丙烯酸树酯I1/1－CH3－CH3135,000AL100L12.5聚丙烯酸树酯II1/2－CH3－CH3135,000BS100S12.5聚丙烯酸树酯III溶解特性肠溶pH6溶解pH7溶解市售形式30%水分散体粉末粉末12.5异丙醇溶液粉末12.5异丙醇溶液聚丙烯酸树脂polyacrylicresin2.丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸酯共聚物n1/n2/n3RMWUSPNF型号Eudragit型号溶解特性市售形式2/1/800,000/NE30D水及消化液中不溶；渗透性差30%水分散体1/2/0.2CH2CH2N+(CH3)3Cl-150,000ARL12.5RL100RL30D水及消化液中不溶；季铵基团含量越大，渗透性越好12.5%异丙醇或丙酮溶液颗粒30%水分散体1/2/0.1CH2CH2N+(CH3)3Cl-150,000BRS12.5RS100RS30D水及消化液中不溶；季铵基团含量越大，渗透性越好12.5%异丙醇或丙酮溶液颗粒30%水分散体聚丙烯酸树脂polyacrylicresin3.甲基丙烯酸酯－氨基酯共聚物n1/n2/n3RMWUSPNF型号Eudragit型号国产品名溶解特性市售形式1/2/1CH2CH2N+(CH3)3Cl-150,000/E12.5E100聚丙烯酸树酯IV胃溶型12.5%异丙醇或丙酮溶液颗粒硅酮弹性体siliconeelastomer线型的

环状的疏水性强，渗透性较差，完全不透水，须加入致孔剂以调节释放速率。分子量一般在148,000以上，约含2000以上重复单元。抗张强度低，可加入胶态二氧化硅等补强度剂再进行硫化，可以提高其抗张强度及改善弹性。肠溶包衣材料entericcoatingpolymers1.聚醋酸乙烯苯二甲酸酯polyvinylacetatephthalate,PVAP为邻苯二甲酸酐与部分水解的聚乙烯醋酸酯的反应产物。可溶于pH5的介质中。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷等溶剂，亦可制成水分散体使用。肠溶包衣材料entericcoatingpolymers2.邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯hydroxypropyl

methylcellulosephthalate,HPMCP为邻苯二甲酸酐与羟丙甲纤维素的反应产物。HP－50HP－55游离邻苯二甲酸＜＝1%＜＝1%邻苯二甲酰含量21~27%27~35%甲氧基含量20~24%18~22%羟丙基含量6~10%5~9%溶解性丙酮/水、丙酮/甲醇、二氯甲烷/甲醇。pH5丙酮/水、丙酮/甲醇、二氯甲烷/甲醇。pH5.5处方组成

包衣材料不能单独包衣，必须用最适处方配成包衣液，采用一定的包衣工艺，才能形成具有缓控释作用的连续、均一的膜。溶剂或分散介质增塑剂及选用原则致孔剂抗粘剂其他溶剂或分散介质水有机溶媒干粉包衣水分散体水不溶性聚合物的胶乳或伪胶乳胶乳：液态单体通过乳化聚合作用而制得的合成聚合物的水分散体。伪胶乳：将聚合物溶解在适合的溶剂，然后在乳化剂和稳定剂存在下在水中乳化，初乳匀化后产生微乳滴，真空蒸去有机溶剂而成。胶乳与伪胶乳物理上没有区别。制备时未加增塑剂，因此包衣前须塑化。2.微粉混悬液乙基纤维素水分散体：Aquacoat,Surelease乙基纤维素水分散体Aquacoat

FDA批准的第一个水性胶态分散体为乙基纤维素的伪胶乳，直接采用乳化－溶剂挥发法制备乙基纤维素分散粒子大小：0.1~0.3um

在碱性介质中释药速率明显加快，pH7.4介质中，完全解离（十二烷基硫酸钠的作用）组成：乙基纤维素25%(g/g)，总固体含量约30%相当于乙基纤维素重量2.7%的十二烷基硫酸钠（降低表面张力）

5%的十六醇（辅助乳化作用，增塑作用）消泡剂和抗菌剂用时须加增塑剂（癸二酸二丁酯）

乙基纤维素水分散体2.Surelease苏丽丝

相转变法制备具氨气味

含25%直径为0.2um固体粒子，为混悬液

组成：乙基纤维素25%(g/g)

稳定剂油酸增塑剂癸二酸二丁酯氨水抗粘剂轻质硅胶苏丽丝E－7－7050

普通型或标准型苏丽丝X（EA－7100）比普通型含较多抗粘剂，15%苏丽丝XM（E－7－7060）用精馏椰子油代替癸二酸二丁酯作增塑剂

聚丙烯树脂水分散体EudragitE30DEudragitL30DEudragitRL30DEudragitRS30D醋酸纤维素胶乳其他胃肠溶包衣材料的水分散体

增塑剂多数包衣材料单独应用成膜困难，机械性能差，较脆易断裂，不能获得较好的缓控释效果。增塑作用：聚合物中加入高沸点、低挥发性并能与聚合物混溶的小分子液体物质或低熔点的固体物质而改变其力学性质的行为。可使聚合物在使用温度范围内具有柔软性、弹性以及粘着性等特点。内增塑：通过共聚合作用来完成；外增塑：在包衣溶液或分散液中加入增塑剂来改变衣膜的性质，较为常用。增塑剂：与聚合物有好的混溶性；长期保留在衣膜内，化学上稳定、具高沸点和低挥发性；无毒、无味、耐冷热、耐光、耐菌性好。为达到理想状态，常多种增塑剂合用。增塑原理：增塑剂插入聚合物链间，消弱大分子链间相互聚集的作用，破坏了大分子链间形成的交联结点，从而使聚合物骨架延展和软化，增加运动性和柔性。一般最有效的增塑剂结构类似于所增塑的聚合物。

名称Mr沸点适用的包衣材料水溶性增塑剂水溶性和醇溶性聚合物：HPMC、EC、AC、硅酮和聚丙烯酸树脂、AC、EC、PVAP甘油92290丙二醇76188聚乙二醇类200~8000>300脂溶性增塑剂苯二甲酸二甲酯194282AC、EC苯二甲酸二乙酯222296肠溶性材料人、AC、EC苯二甲酸二丁酯278340聚丙烯酸树酯癸二酸二丁酯314345AC、EC、聚丙烯酸树脂枸橼酸三乙酯276127PVAP、HPMCAS、聚丙烯酸树脂枸橼酸三丁酯360170乙酰基枸橼酸三乙酯318132PVAP乙酰基枸橼酸三丁酯218173三甘油醋酸酯402258聚丙烯酸树脂、PVAP蓖麻油聚丙烯酸树脂常用增塑剂增塑剂选用依据增塑剂和聚合物的相容性，相容性反映了增塑剂/聚合物的互溶性和亲和性。

1.比较增塑剂/聚合物系统的溶解度参数

2.测定特性粘度

3.测定玻璃化转变温度

致孔剂

1.

PEG类

2.

PVP

3.

糖类、盐类

4.

HPMC、HPC抗粘剂

1.滑石粉

2.硬脂酸镁

3.二氧化硅

4.二氧化钛用量一般为包衣液体积的1~3%其他着色剂、消泡剂、稳定剂

三、缓释包衣工艺及影响因素包衣成膜机制

有机溶剂包衣液的包衣成膜机制包衣液在聚合物表面覆盖聚合物溶液（有机溶剂）聚合物溶液浓度和粘度升高、胶凝溶剂挥发聚合物链流动性下降，发生卷曲，相互紧密相接，发生交叉或互相缠绕覆盖干胶形成溶剂进一步挥发胶凝状聚合物形成三维网状结构，即连续的包衣薄膜水分散体包衣成膜机制水份的蒸发步骤：胶乳粒子的聚结水份蒸发，胶粒浓集，于底物上沉积相邻粒子间聚合物链的相互扩散胶粒互相靠近，紧密堆积，形成单一聚合物质点的不连续膜，质点间仍含有液体（1）（2）（3）液体继续挥发，产生高的毛细管力和表面张力，拉动胶粒更紧密聚集胶粒变形，相互合并，当胶粒间的界面消失后，形成连续均匀的衣膜增塑剂加速胶粒合并。普通包衣不需过程（3）。＊硫化(curing)：指在一定条件下使聚合物大分子链进行交联的过程。水分散体多采用加热的方法进行硫化。三、缓释包衣工艺及影响因素缓释包衣方法

锅包衣法（drumcoating）包衣质量高包衣时间短操作过程重现性好处理过程较温和包衣目的：缓控释、遮味、改善外观可包薄膜衣和糖衣活性成分可分散于薄膜衣或糖衣中主要适用于片剂包衣GMPCI-Changeabledrum

TheGMPCSeries

GMPCI:1.6,2.0,4.0LGMPCII:2,9,24,56LGMPCIII:24,56,90,125LTheGCMasterSeries

流化床包衣法（Fluidizedbedcoating）包薄膜衣、脂质/热融包衣避光、热、湿适用于微粒、颗粒、小丸、片剂包衣切向喷可用于制丸TopSprayBottomSpray(Wurstercoating)TangentialSpray(Rotorpelletcoating)LaboratorySystems

产品开发小量产品生产工艺研究工艺优化Mini-Glatt50~750mLMicro-Kit5mLUni-Glatt1~2LGPCG11~4.5LGPCG1.11~4.5LGPCG3.13~7.5LProCell5

Laborytoryunitforcontinuoustechnologies

Sprayratemax.:3kg/h

Coatingmass:0.2upto2kgGF20

Pilotplant

Continuousfluidbedunit

Throughput:10kgto200kg/h

BatchSystemsTheWST/WSGSeries

TheGPCGSeriesGlattsinglepipenozzleGPCG60GPCG120with32“Wurster

ContinuousSystemsTheGFSeriesSemi-continuousMultiCellSystem影响包衣膜形成及衣膜性质的因素

处方因素溶剂或分散介质增塑剂其他成分：致孔剂、抗粘剂、着色剂等包衣工艺因素包衣方法包衣工艺过程衣膜形成过程影响因素存在问题形成合适大小的液滴雾化的空气压力太高太高太低太低床紊乱被包物磨擦过湿/聚集粘连液滴喷雾速率太高形成合适大小的液滴形成合适大小的液滴形成合适大小的液滴进口温度制备温度出口温度太高太低聚合物软化水份难以除去过湿过早干燥流动程度太低太高产生摩擦被包制剂粘附在室壁水渗入片芯形成不完整膜四、新型包衣给药系统微孔膜包衣片包衣材料：AC、EC、EVA、Eudragit致孔剂：PEG、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖、盐；药物溶于包衣膜兼作和孔剂水不溶性物：滑石粉、二氧化硅片芯具一定硬度和较快的溶出速率，使溶出速率非限速过程，释放速率完全由衣膜控制。释放速率：dm/dt=AD/l=(Cs-C)，Cs>>C，释放呈零级。与药物本身溶解度、包衣膜性质、致孔剂的性能与用量、形成膜孔的大小和数量、包衣膜厚度等因素有关。结肠定位释药系统(colon-specificdrugdeliverysystems)pH敏感型（pH-sensitive）时滞型(timedrelease,delayedrelease,pulsatilerelease)菌群促发型（microbiallytriggered渗透泵型控释制剂(osmoticdrugdeliverysystems)单室渗透泵片双室渗透泵片释药孔