药物化学芳环及碳碳不饱和键的氧化26课件

药品生产技术专业教学资源库药物化学芳环及碳-碳不饱和键的氧化（一）含芳环药物的代谢

含芳环药物的氧化代谢，主要是在CYP-450酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物。由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。药品生产技术专业教学资源库生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S-转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚，促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结合物，则使生物大分子失去活性，产生毒性。药品生产技术专业教学资源库（一）含芳环药物的代谢药品生产技术专业教学资源库（一）含芳环药物的代谢含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。如苯妥英和保泰松在体内经代谢后生成羟基化合物。保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物羟基保泰松，抗炎作用比保泰松强而毒性副作用比保泰松低。药品生产技术专业教学资源库（一）含芳环药物的代谢药品生产技术专业教学资源库含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺舒，则不发生芳环的氧化代谢。（一）含芳环药物的代谢药品生产技术专业教学资源库

如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，如苯妥英和保泰松。若二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。（一）含芳环药物的代谢药品生产技术专业教学资源库（二）含烯烃和炔烃药物的代谢由于烯烃化合物的键比芳香烃的活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出及确定结构。例如抗癫痫药物卡马西平，在体内代谢生成10，11-环氧化合物，这一环氧化合物是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S，11S-二羟基化合物，经由尿排出体外。药品生产技术专业教学资源库（二）含烯烃和炔烃药物的代谢烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机理。药品生产技术专业教学资源库（二）含烯烃和炔烃药物的代谢炔烃反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后反生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应。药品生产技术专业教学资源库这种反应使酶被不可逆的抑制，如甾体药物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。（二）含烯烃和炔烃药物