药物化学抗过敏药92课件

药物化学抗过敏药第七章知识目标：学习目标了解抗过敏药的分类了解无镇静作用的H1受体拮抗剂的结构特征及其相应药物理解H1受体拮抗剂的结构类型及其构效关系掌握H1受体拮抗剂典型药物的化学结构、理化性质及作用特点能力目标：学习目标能写出H1受体拮抗剂典型药物的结构特点和临床用途能认识盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸西替利嗪、富马酸酮替芬的结构式能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管问题能应用H1受体拮抗剂的构效关系说明该类药物的作用特点和临床应用问题简介过敏性疾病（包括哮喘、荨麻疹等）和消化道溃疡是常见的疾病。虽然各自的致病因素很复杂，然而这两类疾病都与体内的活性物质组胺有很大关系。对于过敏性疾病而言，组胺分子生理效应一般是致病的直接原因。而对于消化道溃疡，组胺分子也起着重要而不可低估的作用。本章重点讨论因阻断组胺分子与相应受体的结合，具有抗过敏和抗溃疡作用的药物。过敏性疾病是人类的常见病、多发病。致病因素及其机理很复杂，一般与体内的过敏介质-组胺、白三烯、缓激肽等有直接关系。阻断这些化学介质的作用就有抗过敏的药理活性。因此抗过敏药分为组胺Hl受体拮抗剂，过敏介质释放抑制剂，白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂。本节重点介绍组胺Hl受体拮抗剂。相关链接组胺受体与组胺的生理作用

组胺(Histamine)是广泛存在于动物体内（包括人体）的一种活性物质，由组氨酸在脱羧酶的催化下脱羧而成。组胺通常与肝素和蛋白质结合，其无活性的复合物储存在肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中。当机体受到毒素、水解酶、食物及一些化学物品等变态原或理化刺激损

伤这些细胞时，引发抗原-抗体反

应，肥大细胞脱颗粒，使组胺释

放进入细胞间液，与受体结合产

生复杂的生理作用。组胺组胺受体与组胺的生理作用研究发现组胺受体有多种亚型，机制明确的有两个亚型：H1和H2受体。组胺作用于Hl受体，引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，出现水肿和痒感，产生过敏反应的表现；还引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管哮喘；组胺作用于H2受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，导致消化性溃疡的形成。因此，组胺受体拮抗剂分为Hl受体拮抗剂和H2受体拮抗剂，前者用作抗过敏药，后者用作抗溃疡药。相关链接Hl受体拮抗剂的类型及其药物H1受体拮抗剂包括经典的H1受体拮抗剂和无嗜睡作用的H1受体拮抗剂。经典的H1受体拮抗剂存在一定的中枢镇静副作用。Hl受体拮抗剂按化学结构可分为乙二胺类：曲吡那敏、安他唑啉氨基醚类：苯海拉明、司他斯汀、氯马斯汀丙胺类：氯苯那敏、阿伐斯汀三环类：异丙嗪、赛庚啶、氯雷他定哌嗪类：西替利嗪、布克利嗪哌啶类：左卡巴斯汀、依巴斯汀除乙二胺类外，其他五种结构类型的Hl受体拮抗剂均开发出了无嗜睡作用的药物。乙二胺类

主要药物有曲吡那敏（Tripelenamine）和将乙二胺的氮原子构成杂环的安他唑啉(Antazoline)等。前者用于过敏性皮炎、湿疹、过敏性鼻炎、哮喘等，后者兼有抗过敏和抗心律失常作用。曲吡那敏安他唑啉氨基醚类

将乙二胺类药物结构中的N原子置换成-CHO得氨基醚类药物,主要药物有苯海拉明，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。类似药物是作用更强大、起效快的司他斯汀（Setastine）、氯马斯汀（Clemastine）等。氯马斯汀为无嗜睡作用的H1受体拮抗剂，临床用于过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其他过敏性皮炎，也可用于支气管哮喘。司他斯汀氯马斯汀丙胺类

运用生物电子等排原理，将乙二胺和氨基醚类结构中N、O原子用-CH-替代，获得一系列芳丙胺结构的化合物。主要药物有氯苯那敏和阿伐斯汀(Acrivastine)，后者具有选择性地阻断组胺Hl受体的作用，因不易通过血脑屏障，故无镇静作用，临床用于过敏性鼻炎及荨麻疹等。阿伐斯汀三环类

将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳（杂）环通过一个或二个原子连接成三环系列的化合物，获得很多新的抗过敏药。例如异丙嗪（Promethazine）和赛庚啶（Cyproheptadine）等异丙嗪赛庚啶三环类

不过这类药物往往还有其它药理作用，如赛庚啶抗组胺作用较强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。氯雷他定（Loratadine）、酮替芬是赛庚啶的结构类似物。氯雷他定对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢内H1受体的作用很低，为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物，临床用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。酮替芬具有H1受体拮抗作用，亦是过敏介质释放抑制剂，多用于哮喘的预防和治疗。

氯雷他定哌嗪类

此类药物可视作乙二胺类的特殊形式，即将乙二胺的两个N原子相连接，组成哌嗪环，仍有H1受体拮抗活性，且作用时间长，主要药物有西替利嗪、布克利嗪（Buclizine）。后者具有镇吐、镇静、抗组胺，用于晕动症和其它原因引起的恶心、呕吐。布克利嗪哌啶类

哌啶类是无嗜睡作用H1受体拮抗剂的主要类型，是将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类的结构中的其中一个N形成哌啶结构。例如左卡巴斯汀（Levocabastine）、依巴斯汀(Ebastine)等。前者为高活性异构体，临床用于变态反应性结膜炎和鼻炎；后者为作用持续时间长、非镇静抗过敏药，临床治疗各种过敏性疾病。左卡巴斯汀典型药物盐酸苯海拉明

DiphenhydramineHydrochloride化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐性状：本品白色结晶性粉末，极易溶于水，水溶液

近中性。稳定性：本品纯品对光稳定，当含有二苯甲醇等杂质遇光不稳定，可被氧化变色。杂质二苯甲醇可从合成过程带入，也可能因贮存时分解产生，由于二苯甲醇的水溶性小，冷却凝固为白色蜡状，使本品水溶液的澄明度也会受到影响。本品为醚类化合物，受共扼效应的影响，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇。盐酸苯海拉明酸催化水解反应如下：盐酸苯海拉明鉴别：本品具有叔胺结构，有类似生物碱的颜色反应和沉淀反应，可用于鉴别。作用：本品能竞争性阻断组胺Hl受体而产生抗组胺作用，中枢抑制作用亦显著。有镇静、防晕动、止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。临床上主要用于荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等。盐酸苯海拉明

分析苯海拉明虽为醚类化合物，但在酸性条件下易被水解破坏的原因是什么？另盐酸苯海拉明注射剂在放置一段时间后，发生浑浊，是什么原因？

课堂活动

苯海拉明为醚类化合物，受共扼效应的影响，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇，机理如下

盐酸苯海拉明注射剂在放置一段时间后，发生浑浊，是因为盐酸苯海拉明注射剂为酸性，水解生成二苯甲醇水溶性小，为白色蜡状，使水溶液发生浑浊。马来酸氯苯那敏Chlorphenamine

Malate又名扑尔敏性状：本品为白色结晶性粉末，极易溶于水，游离碱为油状物，马来酸酸性较强，使本品水溶液呈酸性旋光性：本品分子结构中有一个手性碳原子，有旋光异构体，S构型右旋体的活性强于R构型左旋体,

药用品为其外消旋体。稳定性：本品分子中具有双键结构，对光不稳定。鉴别：本品分子中有一叔氨基，故有叔胺的特征性反应，与枸椽酸-醋酐试液在水浴上加热，即能产生红紫色；与苦味酸生成黄色沉淀。本品结构中的马来酸有不饱和双键，加稀硫酸及高锰酸钾试液，红色褪去，可用于鉴别。作用：本品为常用抗过敏药物，临床主要用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜的过敏和药物或食物引起的过敏性疾病等。马来酸氯苯那敏相关链接

服用抗过敏药苯海拉明和扑尔敏的司机为什么暂时不能驾驶车辆？如果司机要驾驶车辆，应选用哪种药物比较合适？

因为苯海拉明和扑尔敏除了拮抗组胺H1受体产生抗过敏作用外，同时具有较强的镇静作用。其结构含有具较大脂溶性的基团，易于通过血脑屏障而进人中枢，产生中枢抑制作用，所以服药后易产生困倦，影响车辆驾驶。如果要驾驶车辆，可选择非镇静的H1受体拮抗剂，如西替利嗪和氯雷他定等。这些药物在化学结构上已与经典的H1受体拮抗剂有所不同，通过引入亲水性基团，使药物难以通过血脑屏障，克服了中枢镇静的副作用。实例分析根据盐酸西替利嗪的结构，分析其属于非镇静类H1受体拮抗剂的原因

由于盐酸西替利嗪分子结构中存在羧基，易离子化，极性较大，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，故该药基本无镇静作用，因而属于非镇静类H1受体拮抗剂，为临床常用的抗过敏药。

富马酸酮替芬Ketotifen

Fumarate性状：本品游离体为黄色结晶性粉末，溶于甲醇、乙醇，不溶于水稳定性：酮替芬通常与富马酸成盐供药用，该盐稳定，在温度为60℃，相对湿度50％的条件下，放置7天仅有少许颜色变化。鉴别：本品分子中的富马酸为不饱和酸，双键可被高锰酸钾氧化，使高锰酸钾溶液褪色并生成二氧化锰棕色沉淀。分子结构中含有酮基，加2，4-二硝基苯肼试液后，即生成相应的腙，呈红棕色絮状沉淀。作用：本品既有Hl受体拮抗作用，又因抑制支气管粘膜下肥大细胞释放过敏介质和嗜碱性细胞释放组胺及慢反应物质，是一种可口服的过敏介质释放抑制剂，具有很强的抗过敏作用。对过敏性哮喘尤为适用，作用强而持久。但本品有较强的中枢抑制-嗜睡副作用。富马酸酮替芬拓展提高H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构：

Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，X分别为N(乙二胺类)、CHO(氨基醚类)或CH(丙胺类)等，n通常为2，即芳环与叔氮原子距离约为0.5～0.6nm，呈现较好活性。芳杂环上可以有甲基或卤原子取代，两个芳（杂）环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。经典H1受体拮抗剂的构效关系只有当两个芳（杂）环Ar1和Ar2不共平面时，药物才具较大的抗组胺活性，否则活性很低。H1受体拮抗剂的光学异构体之间抗组胺活性有很大的差别。几何异构体之间的抗组胺活性和作用时间差异都很大。拓展提高经典H1受体拮抗剂的构效关系相关链接