病因性研究证据的分析与评价.3

病因和危险因素的循证医学实践按研究问题的不同将证据分类病因性临床研究证据诊断性临床研究证据治疗性临床研究证据预后性临床研究证据病因性研究根本概念病因：病因学：指研究疾病病因的科学〔暴露因素〕在群体中，由于某种因素或多种因素的存在，使某种疾病的发病概率增高，一旦消除此因素，那么该病的发病概率下降，这些与发病有关的因素，均可称为疾病的病因病因学研究早期病因假设危险因素指引起人体发生疾病的原因证明确有因果关系病因不确定,不同程度的因果关系病因不良反响的研究实质上也是病因学研究2、循证医学实践的五步曲1、确定拟弄清的问题人群/病人干预措施比较结局指标2、全面查找证据检索策略电子检索手工检索3、严格评价证据真实性重要性适应性4、做出临床决策危险明确且巨大：立即脱离证据有限但有好的备用：使用备用方案尚无证据：建议进一步研究5、后效评价、与时俱进Evidenceisneverenough不断更新终身教育绝经期妇女PIC不吸烟增加膀胱移行细胞癌的危险OIC一、提出问题长期吸烟与不吸烟相比是否会增加绝经期妇女膀胱移行细胞癌的危险问题1、问题2、长期服用钙通道阻滞剂与服用其他类型的抗高血压药物相比是否会增加绝经期妇女膀胱移行细胞癌的危险UpToDataClinicalEvidenceACPJournalClubCochraneLibraryPubMed〔CBM,CNKI,VIPetal〕二、检索相关的最正确临床研究证据数据库：首选二次数据库该研究于1986年纳入37,459名55～69岁妇女，随访至1998年，共11年(437,516人年)。吸烟人群发生69例膀胱癌(143,232人年)；不吸烟人群发生42例膀胱癌〔293，284人年)。吸烟的相对危险度为5.49(现在吸烟的)和2.10(既往吸烟的)。———TripathiA,FolsomAR,AndersonKE.Riskfactorsforurinarybladdercarcinomainpostmenopausalwomen.Cancer，2002．95：2316—23231、研究吸烟史与绝经妇女膀胱癌的关系相对危险度(relativerisk,RR)1、定义暴露组的发病率p1与非暴露组p0的发病率之比，用于说明前者是后者的多少倍，常用来表示暴露与疾病联系的强度及其在病因学上的意义大小。组别发病未发病例数试验组a(r1)bn1对照组c(r2)dn2试验组的发生率〔CER〕p1=a/(a+b)=r1/n1

对照组的发生率〔EER〕p0=c/(c+d)=r0/n0

RR=EER/CER

=p1/p0假设p1和p0是死亡率、病死率、患病率等不利指标RR≠1表示暴露因素对疾病有影响RR＞1时，表示暴露因素是疾病的有害因素RR＜1时，表示暴露因素是疾病的有益因素RR＝1时，表示暴露因素与疾病无关假设p1和p0是有效率、治愈率等有利指标RR≠1表示暴露因素对疾病有影响RR＞1时，表示暴露因素是疾病的有益因素RR＜1时，表示暴露因素是疾病的有害因素RR＝1时，表示暴露因素与疾病无关

该研究收集了美国3个地区71岁以上未患癌症的老年队列，分为服用钙通道阻滞剂组和未服用钙通道阻滞剂组。随访3.7年，在服用钙通道阻滞剂的451例患者(1549人年)中，发生47例癌症，几乎包括所有类型的癌症。两组的癌症发病率分别为3.03％和2.17％，相对危险度为1.4。但在同期的杂志，还列出了编者校、读者来信、专家评论，开展钙通道阻滞剂与癌症关系的讨论，对该队列研究得出的结论，尚未取得一致的意见。2、钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究————PahorM,GuralnikJM,FerrucciLetal.Calcium-channelblockadeandincidenceofcancerinagedpopulations.Lancet，1996，348：493—497三、评价病因和危险因素研究证据1、评价病因学和危险因素研究证据的真实性2、评价病因学和危险因素研究证据的临床重要性3、评价病因学和不良反响研究结果实用性〔1〕病因学或不良反响研究是否采用了论证强度高的研究设计方法〔2〕试验组和对照组的暴露因素(或治疗措施)、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法〔3〕观察期是否足够长?结果是否包括了全部纳入的病例〔4〕病因学和不良反响研究因果效应的先后顺序是否合理〔5〕危险因素和疾病(或不良反响)之间有否剂量-效应关系〔6〕病因学和不良反响研究结果是否符合流行病学的规律〔7〕病因致病和不良反响发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性〔8〕病因致病效应和不良反响发生的生物学依据是否充分1、评价病因学和不良反响研究结果真实性的原那么设计类型性质可行性论证强度随机对照试验前瞻性差++++队列研究前瞻性较好+++病例-对照研究回顾性好++描述性研究前瞻/回顾好+/－

1）横断面调查断面好+

2）个案调查回顾好-

3)病例报告回顾好-〔1〕病因学和不良反响的研究设计方法问题：“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险？〞模拟随机对照试验获得研究对象知情同意试验组对照组随机分配研究对象〔使用钙通道阻滞剂〕〔使用抚慰剂〕癌症发病率P1>P0问题：“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险？〞试验组对照组被观察人群模拟队列试验〔使用钙通道阻滞剂〕〔不使用钙通道阻滞剂〕癌症发病率P1>P0高血压对癌症发病率的影响前瞻性研究

在疾病发生前开始进行的，要随访一段时间才能发现病例，在时序上是由前向后的，称为前瞻性研究病例组(a+b)对照组(c+d)暴露率=a/(a+b)暴露率=c/(c+d)病例对照研究原理示意图比较暴露a暴露c非暴露b非暴露da/(a+b)>c/(c+d)a/(a+b)=c/(c+d)a/(a+b)<c/(c+d)暴露因素为该病的危险因素暴露因素与该病无关暴露因素为该病的保护因素回忆性收集暴露史女青年阴道腺癌和母亲妊娠期服用已烯雌酚关系的研究病例-对照研究实例

美国波士顿妇产科医生Herbst(1970年)报道了1966年至1969年间Vincern纪念医院有7例15岁一22岁女青年患阴道腺癌。Baston医院另一20岁阴道腺癌病例7例阴道腺癌病例+32名对照母亲怀孕早期服用己烯雌酚（OR=28）母亲既往有流产史（OR=10.5

）母亲此次怀孕时有出血史（OR=2）〔1︰4〕比值比(oddsratio,OR)比值：某事件发生的概率与该事件不发生的概率之比比值比：试验组与对照组比值之比组别暴露未暴露例数病例组abn1（a+b)非病例组cdn2（c+d)病例组的比值为：(暴露概率与不暴露概率之比)对照组的比值为：(暴露概率与不暴露概率之比)a/（a+b)b/（a+b)P11-P1odds1==ab=c/（c+d)d/（c+d)P01-P0odds0==cd=a/bc/dodds1odds0OR==adbc=1859年冬，德国医生Zenker诊治了一位“伤寒患者〞。该患者为20岁的女性，旅馆效劳员，圣诞节发病，元旦即卧病不起，1月20日到医院就诊，1周后不治身亡。尸检时Zenker在患者肌肉内发现有许多旋毛虫，他即到该患者工作的旅馆调查。发现该旅馆老板娘亦几乎同时发病。询问得知，1859年12月21日该店曾宰杀过一头猪。Zenker从剩下的猪肉取样检查，发现有许多旋毛虫包囊，进一步调查发现，该旅馆老板和屠宰者后来也发生了同样的疾病。首先发现了人是怎样感染上旋毛虫的，为医学做出了奉献。个案调查实例病例报告实例〔2〕暴露因素(或治疗措施)、结局的测量方法是否一致?是否采用了盲法诊断标准在试验组和对照组间一致测量结果指标的方法在试验组和对照组间一致观测方法宜为盲法“吸烟是否增加患膀胱癌的危险〞的队列研究回忆偏倚〔3〕观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳入的病例观察期过短，容易发生假阴性的结果中途失访率不应超过10%〔4〕病因和危险因素研究因果效应的先后顺序是否合理糖尿病病人往往患有心血管疾病？

谁是因？谁是果？

顺序取决于研究设计

〔5〕危险因素和疾病之间有无剂量—效应关系

指致病效应与有关危险因素的剂量或暴露的时间具有显著的相关性。即当病因可以分级处理时，随着级别的变化可以影响疾病在人群的发病率。定义吸烟是否增加患膀胱癌危险的队列研究中发现了吸烟与膀胱癌症的剂量—效应关系，随每年吸烟包数的增加，患膀胱癌的相对危险度(RR)也增加。〔1-19包：RR＝1.13；20一39包：RR＝5.47)。举例出现剂量—效应关系时，结果的真实性较高。〔6〕病因性研究的结果是否符合流行病学的规律〔7〕病因性研究的结果是否在不同研究中呈现一致性对某危险因素与某种疾病关系的研究，如果在不同地区和时间、不同研究者和不同设计方案的研究中都获得一致结论，那么这种病因学的因果效应较可信。吸烟与肺癌的病因学研究，世界上至少有7次以上的队列研究、30次的病例—对照研究得出相似的结论，说明吸烟与肺癌的因果关系较为真实。钙通道阻滞剂增加患癌症危险的病因学研究，虽然也已有多个队列研究和病例—对照研究，但结论不尽一致，说明钙通道阻滞剂与癌症的关系尚不明确。〔8〕病因性研究结果的生物学依据是否充分如果病因学和不良反响研究揭示的因果关系有生物学的可解释性，那么可增加因果联系的证据的真实性。钙通道阻滞剂是否增加患癌症危险的队列研究中，研究者提出这样的假设：钙通道阻滞剂可能干扰细胞的凋亡因而导致癌症的发生，但其相关的生物学合理性受到讨论者和读者的广泛质疑。1747年Lind发现海员的坏血病与食用水果蔬菜有关，百年后才别离出维生素C，最终确定坏血病是维生素C缺乏所致。〔1〕病因学或不良反响研究是否采用了论证强度高的研究设计方法〔2〕试验组和对照组的暴露因素(或治疗措施)、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法〔3〕观察期是否足够长?结果是否包括了全部纳入的病例〔4〕病因学和不良反响研究因果效应的先后顺序是否合理〔5〕危险因素和疾病(或不良反响)之间有否剂量-效应关系〔6〕病因学和不良反响研究结果是否符合流行病学的规律〔7〕病因致病和不良反响发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性〔8〕病因致病效应和不良反响发生的生物学依据是否充分1、评价病因学和不良反响研究结果真实性的原那么2、病因性证据的临床重要性

研究证据的临床重要性是指研究结果本身是否具有临床价值。定义评价指标1、暴露因素与结果之间的联系强度如何；2、危险度的精确度如何

因果相关性强度的指标

1、相对危险度〔RR〕2、比值比〔OR〕0R或RR值危险因素和疾病的联系1.2—1.5弱联系1.6—2.9中等联系3.0强联系RR或OR的临床意义3、NNH〔numberneedtoharm〕

指导致一例疾病的发生需要暴露在可疑危险因素中易感个体的人数。例：钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究

该研究收集了美国3个地区71岁以上未患癌症的老年队列，分为服用钙通道阻滞剂组和未服用钙通道阻滞剂组。随访3.7年，在服用钙通道阻滞剂的451例患者(1549人年)中，发生47例癌症，几乎包括所有类型的癌症。两组的癌症发病率分别为3.03％和2.17％，相对危险度为1.4。p1p0AR=p1-p0=3.03%-2.17%=0.86%NNH=1/AR=116危险度的精确度计算RR或OR的95％可信区间总体参数〔μ〕样本1（μ1）样本2（μ2）样本n（μn）……95％可信区间RR或OR的95％可信区间如果范围较狭小，下限和上限值不包括1.0，那么其精确度高，有统计学意义。适应性1、患者特征是否与文献中的研究对象特征相符比较文献中研究对象和患者的人口学特征及病理生理学等指标2、了解患者发生疾病或不良反响的危险性有多大分析RR或OR、NNH或NNT值；或从亚组中获取信息3、确定你的患者的喜好和希望解决的问题坚持利大干弊的原那么，同时请患者参与治疗决策循证医学实践的五步曲1、确定拟弄清的问题人群/病人干预措施比较结局指标2、全面查找