贝伐珠单抗一线与维持

贝伐珠单抗一线与维持第一页，共48页。声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为1：转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

贝伐珠单抗注射液说明书.上海罗氏制药有限公司2011-12-16.仅供医学药学专业人士参考第二页，共48页。贝伐珠单抗在NSCLC中的应用背景贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾贝伐珠单抗维持治疗数据贝伐珠单抗跨线治疗探索仅供医学药学专业人士参考第三页，共48页。贝伐珠单抗在NSCLC中的应用背景贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾贝伐珠单抗维持治疗数据贝伐珠单抗跨线治疗探索仅供医学药学专业人士参考第四页，共48页。NSCLC化疗的发展及现状

瓶颈－个体化治疗－现实困境E1594标准化疗方案疗效相似仅以PS、不良反应等宽泛特征为指导新的细胞毒药物新的用法、疗程、剂型、剂量仍不够基因突变率有限取材、检测方法限制可选药物有限（EGFR-tki/Crizotinib）当前条件下绝大多数患者仍需化疗（EGFR野生型/靶向治疗失败..）如何提高传统化疗疗效？化疗基础上联合..仅供医学药学专业人士参考第五页，共48页。VEGF出现于肿瘤早期并持续表达肿瘤直径>2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应1-4VEGF在肿瘤进展的过程中持续的表达2,5-7VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGF多效蛋白持续VEGF表达61.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.

Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst19905.Kim,etal.Nature1993;6.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;7.Ferrara,etal.NatMed2003仅供医学药学专业人士参考第六页，共48页。对比传统治疗

贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1-201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009现有肿瘤血管系统的退化1-3抑制新血管的生长1-3,8一致提高缓解率4-7持续控制肿瘤生长8-10减少腹水和积液2,3,11,14-20对现存血管系统的抗通透性11-13仅供医学药学专业人士参考第七页，共48页。贝伐珠单抗在NSCLC中的应用背景贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾贝伐珠单抗维持治疗数据贝伐珠单抗跨线治疗探索仅供医学药学专业人士参考第八页，共48页。贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临床试验E45991

(主要研究终点:OS)

开始时间：2001AVAiL2

(主要研究终点:PFS)

开始时间：2005PDPDPD*贝伐珠单抗安慰剂+CGx6(n=347)贝伐珠单抗(15mg/kg)every3weeks+CGx6(n=351)贝伐珠单抗(7.5mg/kg)every3weeks+CGx6(n=345)未经治疗的IIIB,IV期或

复发的非鳞型NSCLC(n=1,043)贝伐珠单抗*Nocrossoverpermitted1Sandler,etal.NEJM20062Reck,etal.JCO2009CPx6(n=444)PD*PD未经治疗的IIIB/IV期

非鳞型NSCLC(n=878)贝伐珠单抗(15mg/kg)every3weeks+CPx6(n=434)贝伐珠单抗仅供医学药学专业人士参考第九页，共48页。贝伐珠单抗的安全性及疗效证实(>4,000患者)贝伐珠单抗

+化疗一线,晚期非鳞NSCLC(n=2,252)贝伐珠单抗

(7.5mg/kgor5mg/kg)每3周

+标准化疗6个周期)PD贝伐珠单抗

至疾病进展一线,晚期非鳞NSCLC

(n≈2,000)PD贝伐珠单抗至疾病进展1.Crinò,etal.LancetOncol2010;2.Wozniak,etal.ASCO2010仅供医学药学专业人士参考12第十页，共48页。总体缓解率（％）E45991贝伐珠单抗15mg/kg

+CP(n=381)CP(n=392)p<0.0014030201001535贝伐珠单抗7.5mg/kg

+CG(n=323)贝伐珠单抗15mg/kg

+CG(n=332)安慰剂+CG

(n=324)AVAiL2p=0.0023p<0.0001213538总体缓解率（％）4030201001.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009贝伐珠单抗联合化疗：显著提高ORR仅供医学药学专业人士参考第十一页，共48页。贝伐珠单抗显著提高ORR和DCRJO19907：Ichinose,etal.ECCOESMO2009；ATLAS:Miller,ASCO2009.Rochedataonfile;AVAPERL:Barlesi,EMCC2011.Rochedataon:Sandler,NEJM2006.Rochedataonfile;AVAiL:Reck,JCO2010.Reck,AnnOncol2009.研究及方案ORR(%)DCR(%)1LJO19907Bev+Carbo/Pac6194E4599Bev+Carbo/Pac35–AVAiLBev15mg+Cis/GemBev7.5mg+Cis/Gem353875SAiL（全球）Bev+doubletCT5289SAiL（中国）:Bev+Carbo/Pac6997ARIESBev+doubletCT––MainATLASBev+doubletCT3566AVAPERLBev+Cis/Pem→BevBev+Cis/Pem→Bev+Pem––PointBreakBev+Carbo/PacBev+Cabo/Pem3334–CTJO19907Carbo/Pac3171E4599Carbo/Pac1565AVAiLCis/Gem2271

33-69%66-97%15-31%65-71%仅供医学药学专业人士参考第十二页，共48页。MedianPFSorTTP(months)SAiL4AVAiL2

(7.5mg/kg)E45991AVAiL2

(15mg/kg)1050ARIES3Bev+standard

chemotherapyBev+standard

chemotherapyBev15mg/kg+

carboplatin/

paclitaxelBev15mg/kg+

cisplatin/

gemcitabineBev7.5mg/kg+

cisplatin/

gemcitabine7.86.76.76.56.21.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009;3.Fischbach,etal.WCLC2009;4.Dansin,etal.ECCOESMO2009贝伐珠单抗一线治疗：PFS>6个月仅供医学药学专业人士参考第十三页，共48页。一线贝伐珠单抗：稳定一致的OS均超过1年1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.AnnOncol20103.Crinò,etal.LancetOncol2010;4.Wozniak,etal.ASCO2010；5.SocinskiMA,etal.2013ASCO

E45991

AVAiL2AVAiL2SAiL3 ARIES4

PointBreak5

PointBreak5

Pac+Cb+BevGem+Cis+BevAny+Cis/Cb+BevPem+Cb+BevPac+Cb+Bev15mg/kg7.5mg/k15mg/kg7.5或15mg/kg 15mg/kg15mg/kg中位OS(月)18126012.313.613.414.613.312.613.4仅供医学药学专业人士参考第十四页，共48页。贝伐珠单抗：安全性Sandler,etal.NEJM2006Hirsh,etal.ASCO2009

Dansin,etal.ECCO-ESMO2009*（包括咯血）E4599bevacizumab15mg/kg+CPAVAiLbevacizumab15mg/kg+CGAVAiLbevacizumab7.5mg/kg+CG

出血

(所有类型)Patients(%)3020100高血压Grade≥3AEs，inE4599,AVAiLandSAiL肺出血*SAiLbevacizumab7.5or15mg/kg+anychemotherapy蛋白尿仅供医学药学专业人士参考第十五页，共48页。

贝伐珠单抗不同剂量组间无差异2013Meta分析:贝伐珠单抗显著延长患者PFS

(HR=0.7295%CI0.66-0.79;P<0.001)SoriaJetal.AnnOncol2013;24:20-30仅供医学药学专业人士参考第十六页，共48页。贝伐珠单抗不同剂量组间无差异2013Meta分析：贝伐珠单抗显著延长患者OS

(HR=0.9095%CI0.81-0.99;P=0.03)SoriaJetal.AnnOncol2013;24:20-30仅供医学药学专业人士参考第十七页，共48页。安慰剂单药次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物（VEGF-A，VEGFR-2）探索性生物标志物：组织和血EGFR突变状态分层因素：性别，吸烟状态，年龄中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄

≥18岁ECOGPS0-1n=276贝伐珠单抗15mg/kgd1卡铂

AUC6d1

紫杉醇

175mg/m2d13周方案,n=1386个周期随机进展紫杉醇/卡铂+安慰剂d13周方案,n=1381:1进展主要终点:PFS通过与E4599研究的一致性，证实在中国人群中的疗效（HR临界

≤0.83）**进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗ECOGPS=美国东部肿瘤协作组活动状态评分；EGFR=表皮生长因子受体；HR=风险比；ORR=客观缓解率OS=总生存期；PFS=无进展生存期；VEGF-A=血管上皮生长因子-A；VEGFR-2=血管上皮生长因子受体-2贝伐珠单抗单药中国注册临床研究——BEYONDCaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.仅供医学药学专业人士参考第十八页，共48页。PFS中位PFS9.2个月vs6.5个月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.0001PFS（主要终点）1.00.80.60.40.20.00 5101520138 83900138 1064260时间（月）处于风险中患者安慰剂+紫杉醇/卡铂贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂6.59.2CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.仅供医学药学专业人士参考第十九页，共48页。疗效OS数据尚不成熟（预计2014年公布)基线时血浆VEGF-A和VEGFR-2水平与贝伐珠单抗的有效性（PFS）无相关性低VEGF-A水平的HR为0.40(95%CI0.26–0.62)；高VEGF-A水平的HR为0.34(95%CI0.22–0.53)低sVEGFR-2水平的HR为0.37(95%CI0.24–0.56)；高sVEGFR-2水平的HR为0.40(95%CI0.26–0.62)CI=置信区间终点贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂(n=136)安慰剂+紫杉醇/卡铂(n=133)中位PFS，月9.26.5P值<0.0001ORR(95%CI)54%(45.4–62.9)26%(19.2–34.8)P值<0.0001疾病控制率(95%CI)95%(89.3–97.7)89%(81.8–93.3)中位缓解时间，月(95%CI)8.0(6.9–9.4)5.3(4.4–6.0)CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.仅供医学药学专业人士参考第二十页，共48页。贝伐珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗无EGFR突变的非鳞NSCLC的II期研究：CJLSG0909研究GotoY,etal.GotoY,etal.2013WCLCP2.10-045.个体化治疗时代中的抗血管生成治疗仅供医学药学专业人士参考第二十一页，共48页。研究设计及基线特征多中心、II期研究主要终点：RR次要终点：OS、不良事件、PFS、DCR非鳞NSCLCIIIB/IV期或术后复发无脑转移既往未接受化疗无EGFR突变PS0-120-74岁培美曲塞500mg/m2+卡铂AUC6+贝伐珠单抗15mg/kgd1，q3w，4-6周期培美曲塞500mg/m2+贝伐珠单抗15mg/kgd1，q3w疾病进展或出现不可接受的毒性DCR可评估患者N=50性别：男/女40/10中位年龄（岁）（范围）64(37-74)组织学：腺癌/大细胞癌/NSCLC47/1/2临床分期：IIIB/IV/术后复发6/40/4ECOGPS：0/110/40GotoY,etal.2013WCLCP2.10-045.仅供医学药学专业人士参考第二十二页，共48页。疗效疗效N=50CR0(0%)PR24(48%)SD21(42%)PD1(2%)NE4(8%)中位治疗周期5RR:48.0%(95%CI:33.7-62.6)DCR:90.0%接受维持治疗比例：70%(N=35)GotoY,etal.2013WCLCP2.10-045.仅供医学药学专业人士参考第二十三页，共48页。贝伐珠单抗＋化疗：EGFR突变及ALK阴性或状态未知患者标准一线治疗选择(NCCN)仅供医学药学专业人士参考第二十四页，共48页。贝伐珠单抗一线治疗NSCLC总结与化疗联合，对晚期非鳞癌具有明确的疗效全面性：ORR、PFS、OS一致性：E4599、AVAIL、SAIL、ARIES、BEYOND适配性：可与任何化疗方案联合贝伐珠单抗＋化疗是晚期EGFR突变阴性或状态未知NSCLC患者标准一线治疗选择仅供医学药学专业人士参考第二十五页，共48页。贝伐珠单抗在NSCLC中的应用背景贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾贝伐珠单抗维持治疗数据贝伐珠单抗跨线治疗探索仅供医学药学专业人士参考第二十六页，共48页。既往“观察并等待”模式的局限性100例接受一线含铂两药化疗~75例

临床获益(CR/PR/SD)~38例接受二线治疗“观察并等待”2-3个月很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不接受更多的治疗“能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生存的益处.”StinchcombeandSocinski,2009StinchcombeTE,etal.JThoracicOncol2009;4:243-250.仅供医学药学专业人士参考第二十七页，共48页。来自306位欧盟医师资料

——近50%患者无法进入二线治疗

主要原因PS差(58%)

一线治疗疗效差(24%)

合并症(24%)

病变范围(22%)29%仅接受BSC

接受一线治疗的患者100%54%

接受二线治疗的患者来自306位欧盟医师的资料

46%未接受二线治疗

17%死亡TNSHealthcare,BrandTrackingStudy,December2007100806040200仅供医学药学专业人士参考第二十八页，共48页。维持治疗显著降低25%的进展风险SoonYY,etal.JClinOncol2009;27:3277-3283.Meta分析：无进展生存期仅供医学药学专业人士参考第二十九页，共48页。维持治疗显著降低8%的死亡风险SoonYY,etal.JClinOncol2009;27:3277-3283.Meta分析：总生存期仅供医学药学专业人士参考第三十页，共48页。贝伐珠单抗+化疗可以使更多患者进入维持治疗贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇66%E4599贝伐珠单抗+含铂两药(无培美曲塞)66%ATLAS贝伐珠单抗+培美曲塞/顺铂67%AVAPERL卡铂/紫杉醇52%E4599对照组吉西他滨/卡铂53%多西他赛维持治疗培美曲塞/顺铂57%PARAMOUNT贝伐珠单抗+顺铂/吉西他滨64%AVAiL*顺铂/吉西他滨59%AVAiL对照组吉西他滨/卡铂49%吉西他滨维持治疗贝伐珠单抗+卡铂/培美曲塞66%POINTBREAK贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇67%POINTBREAKRoche,dataonfile;Miller,etal.ASCO2009

Reck,etal.AnnOncol2010;Barlesi,etal.EMCC2011Patel,etal.IASLC2012(Chicago);Belani,etal.ASCO2010

Fidias,etal.JClinOncol2009;Paz-Ares,etal.LancetOncol2012接受第5个周期一线治疗的患者或第1周期维持治疗*7.5与15mg/kg组的合并分析64－67%49－59%仅供医学药学专业人士参考第三十一页，共48页。E4599：贝伐珠单抗维持治疗人群的分析ECOG4599纳入患者

n=869Bev维持治疗

n=217(51%)CP未进展患者

n=134(30%)接受≤6周期完成6周期分析人群CP+Bev

n=429CP+Bev

n=258(60%)CP

n=440CP

n=194(44%)中位OS(月)CP未进展Bev/CP未进展维持后11.212.4HR(经调整)=0.75p=0.03总体15.817.0ArielLC,etal.JThoracOncol2012.OS估计1.00.80.60.40.20自治疗开始时间(月)Bev/CP未进展CP未进展4.5812182430364248仅供医学药学专业人士参考第三十二页，共48页。SAiL-

IV期研究

诱导后继续贝伐珠单抗治疗贝伐珠单抗联合任何标准化疗持续贝伐珠单抗治疗直至疾病进展Dansin,etal.ESMO2010晚期非鳞癌NSCLC一线治疗(n=2,212)贝伐珠单抗(7.5或15mg/kg)q3w+化疗(最多6周期)进展贝伐珠单抗直至进展n=2,212n=1,33214.618.824181260中位OS(月)总研究人群获得疾病控制患者(CR/PR/SD)*仅供医学药学专业人士参考第三十三页，共48页。贝伐珠单抗+化疗晚期非鳞癌NSCLC一线治疗

(n≈2,000)根据医师判断贝伐珠单抗持续治疗PFS

(诱导后+4.1个月)9.2个月

vs7.9个月1.00.80.60.50.40.20诱导后时间(月)PFS估计0612182430364248HR(经调整)=0.77

p<0.0015.13.8OS

(诱导后+4.1个月)19.8个月

vs15.3个月

贝伐珠单抗维持治疗

无贝伐珠单抗维持治疗1.00.80.60.50.40.20OS估计HR(经调整)=0.71

p<0.00115.711.2诱导后时间(月)0612182430364248Kosty,etal.EMCC2011ARIES-登记研究（OS-ITT：13.3月）

在>500例患者中验证了贝伐珠单抗作为维持治疗的疗效仅供医学药学专业人士参考第三十四页，共48页。AVAPERL：研究设计

主要终点PFS次要终点OSORR缓解持续时间生活质量安全性主要排除标准肿瘤主体为鳞癌咯血(≥1/2汤匙鲜血)肿瘤侵犯或靠近大血管抗凝治疗明确心血管疾病未控制的高血压一线治疗IIIB或IV期非鳞癌(n=376)贝伐珠单抗7.5mg/kg+培美曲塞

q3w贝伐珠单抗7.5mg/kgq3w贝伐珠单抗7.5mg/kg+顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2q3wx4PDR11Barlesi,etal.EMCC2011Ahn,etal.EMCC2011仅供医学药学专业人士参考第三十五页，共48页。AVAPERL：自诱导治疗起的PFSRittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.仅供医学药学专业人士参考Bev维持中位PFS：6.6个月Bev+Pem维持中位PFS：10.2个月HR(95%CI)=0.58(0.45-0.76)P<0.0001时间(月)PFS0612183000.20.40.60.81.024第三十六页，共48页。Bev维持中位PFS：15.9个月Bev+Pem维持中位PFS：19.8个月HR(95%CI)=0.88(0.64-1.22)P=0.32时间(月)OS0612182400.20.40.60.81.0303642AVAPERL：自诱导治疗起的OSRittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.仅供医学药学专业人士参考第三十七页，共48页。治疗直至PD治疗直至PD主要终点：OS次要终点：PFS,ORR,安全性,药代动力学,生物标志物分层因素：疾病分期,诱导后的疗效,性别,吸烟状态-正在进行的研究-

E5508：贝伐珠单抗和/或培美曲塞维持治疗的III期研究

贝伐珠单抗

15mg/kg+培美曲塞500mg/m2q3w贝伐珠单抗

15mg/kg贝伐珠单抗15mg/kgq3w

+卡铂+紫杉醇R4周期既往未经治疗IIIB或IV期非鳞癌NSCLC(n=1,282)1:1:1PI:SRamalingamNCT01107626培美曲塞

500mg/m2q3w治疗直至PD哪种维持会更好？仅供医学药学专业人士参考第三十八页，共48页。NCCNv2.2014推荐贝伐珠单抗维持治疗非鳞NSCLC（1类证据级别）仅供医学药学专业人士参考第三十九页，共48页。贝伐珠单抗维持治疗NSCLC总结维持治疗开启了晚期NSCLC治疗的新视角贝伐珠单抗为基础的治疗方案可使更多的患者有机会进入维持治疗或后续治疗贝伐珠单抗持续维持治疗显著延长了患者的OS（>18个月）诱导化疗后的维持治疗策略需要个体化管理仅供医学药学专业人士参考第四十页，共48页。贝伐珠单抗在NSCLC中的应用背景贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾贝伐珠单抗维持治疗数据贝伐珠单抗跨线治疗探索仅供医学药学专业人士参考第四十一页，共48页。LynchTJ,etal.2012ESMOAbstract1279P.2012ESMO:ARIES研究的时间依赖性分析

进展后贝伐珠单抗累积暴露与NSCLC生存关系仅供医学药学专业人士参考一线贝伐方案PD贝伐继续无贝