六个先天性眼球震颤家系致病基因的深度解析与遗传机制探究

六个先天性眼球震颤家系致病基因的深度解析与遗传机制探究一、引言1.1研究背景先天性眼球震颤（CongenitalNystagmus，CN）是一种较为常见的遗传性眼病，流行病学研究显示其发病率约为1/1000人。患者的眼球会呈现出不自主地快速来回震动的症状，这一现象严重干扰了视觉信号的稳定传入，进而对视力和生活质量产生极大的负面影响。从视觉功能层面来看，先天性眼球震颤使得患者难以清晰聚焦物体，导致视力下降，严重时甚至可能造成中重度视力障碍。眼球的持续震颤阻碍了视网膜对图像的稳定捕捉，使视觉信息无法有效整合，极大地限制了患者对精细视觉任务的完成能力，如阅读、书写以及识别面部表情等，这也在很大程度上影响了患者的学习、工作和社交活动。此外，先天性眼球震颤还可能引发斜视、弱视等一系列眼部并发症，进一步加重视觉损害，形成恶性循环，严重影响患者的视觉发育，尤其是对于儿童患者，在视觉发育关键期，眼球震颤带来的视觉干扰会阻碍视觉神经系统的正常发育，导致不可逆的视力损伤。在生活质量方面，先天性眼球震颤患者常因自身外貌和视觉功能的缺陷而遭受心理压力，容易产生自卑、焦虑等负面情绪，对其心理健康造成严重威胁。在日常生活中，患者可能会在行走、运动时因视觉障碍而面临安全风险，难以像正常人一样自由活动，生活自理能力受到限制，这不仅给患者自身带来诸多不便，也给家庭带来沉重的护理和经济负担。而且，先天性眼球震颤具有较高的遗传异质性，其遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性和X连锁等多种类型，这意味着家族中的遗传风险较高，可能会在后代中延续，对整个家族的健康产生长远影响。当前，随着分子生物学技术的飞速发展，从分子遗传学角度深入探究先天性眼球震颤的发病机制成为可能。通过对先天性眼球震颤家系的研究，分析其遗传模式，筛查致病基因和突变位点，不仅能够揭示疾病发生的根本原因，为疾病的早期诊断提供精准的遗传学依据，还能为开发针对性的基因治疗方法奠定基础，有望从根源上解决这一困扰患者的难题。深入研究先天性眼球震颤的分子遗传学机制，对于全面认识该疾病、改善患者的治疗和预后具有重要的科学意义和临床价值，也为眼科遗传学领域的发展提供新的研究方向和思路。1.2研究目的本研究聚焦于六个先天性眼球震颤家系，旨在从分子遗传学角度出发，通过对家系成员的详细临床资料收集和基因检测分析，全面深入地探究先天性眼球震颤的遗传模式与致病基因。具体而言，一是通过对家系成员的病史询问、眼部检查等，明确不同家系中先天性眼球震颤的临床表现特征，包括眼球震颤的类型、频率、幅度，以及是否伴有其他眼部或全身性症状等。二是运用先进的分子生物学技术，如PCR扩增、DNA测序等，对候选致病基因进行筛查，确定导致这些家系中先天性眼球震颤发生的具体突变位点。三是基于基因检测结果，结合家系成员的发病情况，分析先天性眼球震颤在这些家系中的遗传规律，判断其遗传方式是常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传还是X连锁遗传等。通过上述研究，期望揭示这六个家系中先天性眼球震颤的分子遗传学机制，为先天性眼球震颤的早期诊断提供精准的遗传学标记物，使临床医生能够在疾病早期甚至在症状出现前就做出准确诊断，从而及时采取干预措施，延缓疾病进展。同时，明确致病基因和遗传规律也有助于开发针对性的基因治疗策略，为先天性眼球震颤患者带来新的治疗希望，从根本上改善患者的视力和生活质量。此外，本研究结果还将丰富先天性眼球震颤的遗传学研究数据，为深入理解该疾病的发病机制提供重要的理论依据，推动眼科遗传学领域的进一步发展。二、先天性眼球震颤概述2.1定义与分类先天性眼球震颤是一种较为常见的眼部疾病，指患者在出生后或婴幼儿时期便出现的眼球不自主、有节律的摆动现象。这种摆动不受患者意识控制，会严重干扰视觉信息的正常传递与处理，进而对视力和视觉功能产生显著影响。从发病机制来看，先天性眼球震颤主要涉及视觉神经系统在发育过程中出现的异常，导致眼球运动控制失调。眼球的正常运动依赖于神经信号的精确传导以及眼外肌的协同作用，而先天性眼球震颤患者由于神经传导通路或眼外肌功能的异常，使得眼球无法稳定地注视目标，从而产生持续的震颤。先天性眼球震颤根据其发病原因和临床表现可大致分为先天性特发性眼球震颤和先天性感觉缺陷性眼球震颤。先天性特发性眼球震颤，也被称为运动缺陷型眼球震颤，是一种较为特殊的类型，其确切病因至今尚未完全明确。目前的研究推测，它可能与眼球运动中枢的传出机制存在缺陷有关，然而在视觉系统及神经系统中却未发现明显的器质性损害。这种类型的眼球震颤多表现为双眼同向性，以水平震颤最为常见，同时可能伴有轻度的旋转或垂直成分。其震颤形式丰富多样，既可以是冲动性的，即眼球运动存在明显的快相和慢相；也可以是钟摆性的，眼球在左右或上下方向上做等速往返运动；还可能是旋转性的，眼球绕着自身的视轴进行旋转。在一些患者中，甚至会出现两种或两种以上节律混合的眼球震颤。冲动性眼球震颤的一个显著特点是其慢相侧呈现速度递增型波型。此外，先天性特发性眼球震颤患者的眼球震颤强度会受到多种因素的影响，当患者精神紧张、试图努力看清目标而注意力高度集中时，眼球震颤强度往往会增加；而在闭目、睡眠、困倦、精力不集中以及黑暗环境下，眼球震颤则会减轻。值得注意的是，这类患者通常存在眼球震颤相对静止或完全静止的区域，即中间带。在中间带区域，黄斑中心凹注视时间得以延长，患者的视力也会相应提高或接近正常。若中间带偏离正前方，患者为了获得更好的视力，常采取代偿头位，如面转、下颌内收或上抬、头倾等，且这种头位在视远时，尤其是对感兴趣的目标注视时表现得最为明显。先天性感觉缺陷性眼球震颤则主要继发于视觉传入通路的异常，是儿童眼球震颤的常见原因之一。由于遗传因素或其他先天性眼部疾患，如先天性白内障、白化病、全色盲、Leber先天性黑矇、先天性无虹膜症、视神经发育不良等，导致视觉通路发生病变，使得物像模糊，进而阻碍了正常固视反射的发育，最终引发眼球震颤。如果在出生时就存在视觉缺陷因素，那么在生后3个月内即可出现眼球震颤。此型眼球震颤的眼震波形在视力高于0.1时，常为水平钟摆型；但在侧方注视时，可能会转变为冲动型。对于冲动型眼球震颤患者，其视力一般在0.2-0.3之间。眼球震颤的严重程度与视觉损害的程度密切相关，视觉损害越严重，眼球震颤往往也越剧烈。2.2临床表现先天性眼球震颤患者的眼球震颤特征呈现多样化。在眼球摆动方向上，以水平方向摆动最为常见，这是因为水平方向的眼球运动在日常视觉活动中最为频繁，而先天性眼球震颤对这一主要运动方向的影响也较为突出。在部分患者中，眼球还会出现垂直方向或旋转方向的摆动，甚至可能同时存在多种方向的混合摆动。有研究统计显示，在先天性眼球震颤患者群体中，水平摆动型患者约占70%-80%，垂直摆动型约占10%-15%，旋转摆动型以及混合摆动型共占5%-10%。从频率角度来看，眼球震颤频率也各有不同。有的患者眼球震颤频率较低，每分钟仅摆动几十次，这种低频震颤在早期可能不易被察觉，患者可能只是在进行精细视觉任务时，如阅读小字、穿针引线等，才会明显感觉到视觉的不稳定。而有的患者眼球震颤频率较高，每分钟可达数百次，高频震颤使得患者的眼球看上去始终处于快速晃动状态，严重干扰视觉信息的获取，即使在进行简单的日常活动，如行走、识别周围环境等，也会面临极大困难。据临床观察，低频震颤患者在安静状态下，眼球震颤可能会有所减轻，而高频震颤患者的眼球震颤则较少受到外界环境因素的影响，较为持续和稳定。先天性眼球震颤对患者视力的影响十分显著。由于眼球的持续震颤，视网膜无法稳定地接收物体的影像，导致患者视力普遍下降。轻度先天性眼球震颤患者，视力可能在0.3-0.6之间，虽然能够进行一些基本的生活活动，但在学习和工作中，对于需要良好视力的任务，如阅读书籍、操作精密仪器等，仍会感到吃力。中度患者视力多在0.1-0.3之间，此时患者的视觉功能受到较大限制，日常生活中的许多活动，如独自外出、识别他人面容等，都需要他人协助。重度患者视力常低于0.1，甚至只能感受到光感，几乎完全丧失了正常的视觉能力，生活自理能力严重受限，需要家人的长期照顾。在日常生活中，先天性眼球震颤给患者带来诸多不便。患者在行走时，由于视力下降和眼球震颤导致视觉不稳定，容易出现摔倒、碰撞等意外情况，对自身安全构成威胁。在社交场合，患者可能因视力问题无法清晰地看到他人的表情和肢体语言，影响沟通和交流，从而产生自卑、孤僻等心理问题。对于儿童患者，先天性眼球震颤还会影响其学习能力的发展，在课堂上难以看清黑板上的文字，学习成绩往往受到较大影响。此外，由于眼球震颤的存在，患者的眼球外观与正常人不同，可能会遭受他人异样的目光，进一步加重患者的心理负担。2.3流行病学特点先天性眼球震颤在人群中的发病率相对稳定，据大量流行病学调查研究显示，其总体发病率约为1/1000。然而，在不同地区和种族之间，先天性眼球震颤的发病情况存在一定差异。在一些发达国家，如美国、英国等，相关研究统计结果表明，其发病率在0.8/1000-1.2/1000之间，这可能与这些国家完善的医疗体系和较高的疾病诊断率有关，能够及时发现和统计患病个体。而在部分发展中国家，由于医疗资源相对匮乏、疾病认知度较低以及诊断技术有限等因素，可能存在一定程度的漏诊和误诊情况，导致报道的发病率相对较低，约在0.5/1000-0.8/1000之间。从种族角度来看，白种人群体中先天性眼球震颤的发病率相对较高，可能与该种族的遗传背景有关，某些致病基因在白种人群中的携带频率相对较高，增加了疾病的发生风险。有研究对欧洲多个白种人国家的先天性眼球震颤患者进行统计分析，发现其发病率约为1.1/1000。相比之下，亚洲人群的发病率略低，如在中国、日本等国家的流行病学调查中，发病率多在0.6/1000-0.9/1000之间。这可能是因为亚洲人群在长期的进化过程中，形成了独特的遗传背景，某些与先天性眼球震颤相关的基因突变频率较低。非洲人群的先天性眼球震颤发病率研究相对较少，但已有研究资料显示，其发病率与亚洲人群相近，可能与非洲地区复杂的遗传多样性以及不同部落之间的基因交流有关。不同地区和种族之间先天性眼球震颤发病差异的原因是多方面的。遗传因素是导致发病差异的重要原因之一，不同种族之间的基因库存在差异，某些致病基因的突变类型和频率在不同种族中有所不同。例如，在某些白种人群中，特定的基因突变与先天性眼球震颤的发生密切相关，而在亚洲人群中，可能存在其他不同的基因突变类型或频率较低，从而影响了疾病的发病率。环境因素也可能对先天性眼球震颤的发病产生影响。一些地区的环境因素，如孕期母亲接触的有害物质、营养状况、感染等，可能会增加胎儿患先天性眼球震颤的风险。在一些环境污染较为严重的地区，孕妇在孕期可能接触到更多的重金属、化学物质等，这些有害物质可能干扰胎儿视觉神经系统的正常发育，从而增加先天性眼球震颤的发病几率。此外，不同地区的医疗卫生条件和疾病筛查机制也会影响发病率的统计结果。医疗卫生条件较好的地区，能够更及时地发现和诊断先天性眼球震颤患者，而在医疗卫生条件较差的地区，可能会有部分患者未被及时发现和统计。2.4遗传方式先天性眼球震颤具有多种遗传方式，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传等。常染色体显性遗传是较为常见的一种方式，在这种遗传模式下，只要父母一方携带致病基因，子女就有50%的概率继承该基因并发病。这是因为常染色体显性遗传中，致病基因位于常染色体上，且只要有一个等位基因发生突变就足以导致疾病的表现。例如，在某些先天性眼球震颤家系中，连续几代都出现患者，呈现出明显的家族聚集性，且男女发病概率相当，这符合常染色体显性遗传的特征。有研究报道的一个先天性眼球震颤家系中，祖父将致病基因传给了父亲，父亲又将其传给了子女，家族中连续三代均有患者出现，且发病情况与常染色体显性遗传规律相符。常染色体隐性遗传则需要父母双方都携带隐性致病基因，子女才会有25%的发病几率。这是因为常染色体隐性遗传中，只有当个体继承了两个隐性致病等位基因时才会发病。在一些先天性眼球震颤病例中，父母双方可能都是致病基因的携带者，但他们自身并不表现出症状，然而当他们的子女同时继承了来自父母双方的隐性致病基因时，就会发病。这种遗传方式下，家族中患者的出现往往呈现出隔代遗传的特点，且发病率相对较低。如在一个特定的家系中，父母均为正常表型，但他们的子女中有部分出现了先天性眼球震颤，经过基因检测发现父母双方都携带隐性致病基因，这符合常染色体隐性遗传的规律。X连锁遗传又可分为X连锁显性遗传和X连锁隐性遗传。X连锁显性遗传中，女性患者多于男性患者，因为女性有两条X染色体，只要其中一条携带致病基因就可能发病；而男性只有一条X染色体，发病风险相对较低。在这种遗传方式下，男性患者的女儿全部发病，儿子则不发病；女性患者的子女各有50%的发病几率。X连锁隐性遗传则更为常见，男性患者多于女性患者，因为男性只要X染色体上携带致病基因就会发病，而女性需要两条X染色体都携带致病基因才会发病。在X连锁隐性遗传的先天性眼球震颤家系中，往往会出现男性患者通过其女儿将致病基因传递给外孙的情况，即隔代遗传。例如，在某些家系中，男性患者的女儿虽然自身不发病，但她们是致病基因的携带者，当她们生育儿子时，儿子有50%的几率发病。三、研究对象与方法3.1研究对象3.1.1六个家系的选取本研究的家系选取工作在[具体地区]展开，该地区医疗资源相对集中，人口流动性较小，且居民对遗传性疾病研究的配合度较高，为家系的长期追踪和研究提供了便利条件。研究团队与[具体地区]的多家医院建立了紧密合作关系，包括[列举合作医院名称]等，这些医院的眼科门诊和住院部拥有丰富的患者资源。通过医院的病例系统初步筛选出符合先天性眼球震颤诊断标准的患者，并进一步了解其家族病史，确定可能存在遗传倾向的家系。在选取家系时，严格遵循纳入标准。首先，家系中至少有两代人出现先天性眼球震颤症状，以确保疾病的遗传性；其次，家系成员的临床资料完整，包括详细的病史记录、眼部检查报告等，便于后续的分析和研究。经过仔细筛选和评估，最终确定了六个家系作为研究对象。这六个家系的成员数量各不相同，家系一有[X]名成员，其中患者[X]名；家系二有[X]名成员，患者[X]名；家系三有[X]名成员，患者[X]名；家系四有[X]名成员，患者[X]名；家系五有[X]名成员，患者[X]名；家系六有[X]名成员，患者[X]名。家系成员的年龄范围跨度较大，从婴幼儿到老年人均有涵盖。最年轻的患者为[X]个月大的婴儿，在常规眼部检查中被发现眼球震颤症状；最年长的患者为[X]岁的老人，其眼球震颤症状伴随了一生。家系中男女患者的分布也较为均衡，没有明显的性别差异。在这六个家系中，男性患者共有[X]名，女性患者共有[X]名。3.1.2家系临床资料收集为全面了解家系成员的病情，研究团队采用了多种方法收集临床资料。通过与家系成员面对面访谈，详细询问其发病年龄、症状出现的时间和发展过程等病史信息。对于一些年龄较小或记忆模糊的患者，向其父母或其他直系亲属询问相关情况，以确保病史信息的准确性和完整性。对于一位发病时间久远的老年患者，研究人员通过与其子女交流，获取了患者年轻时的发病细节。在眼部检查方面，运用了多种先进的检查设备和技术。使用眼震电图仪（ENG）精确测量眼球震颤的频率、幅度和方向。ENG通过记录眼球运动时产生的生物电信号，能够直观地反映眼球震颤的特征。采用光学相干断层扫描（OCT）检查视网膜和黄斑区的结构，以确定是否存在其他眼部病变。OCT能够提供高分辨率的眼部组织图像，帮助医生发现细微的病变。还进行了视力测试、眼压测量、眼底检查等常规眼部检查项目。视力测试采用国际标准视力表，在标准照明条件下，测量患者的远视力和近视力。眼压测量使用眼压计，确保测量结果的准确性。眼底检查通过直接检眼镜和间接检眼镜进行，观察眼底的血管、视网膜、视神经等结构。对收集到的临床资料，研究团队进行了系统的整理和分析。建立了专门的电子数据库，将每位家系成员的临床资料录入其中，包括病史、检查结果、家族关系等信息。运用统计学方法，对数据进行描述性统计分析，计算发病率、症状出现的平均年龄等指标。通过绘制家系图谱，直观地展示家系成员之间的遗传关系和疾病分布情况。对不同家系之间的临床资料进行对比分析，寻找共性和差异，为后续的分子遗传学研究提供线索。3.2研究方法3.2.1样本采集与DNA提取在样本采集阶段，研究团队严格遵循规范的操作流程，为每个家系成员抽取5ml外周静脉血。为确保血液样本的质量和稳定性，在采血前，向家系成员详细说明采血的注意事项，要求其在采血前保持空腹状态，避免因进食导致血液成分发生变化。采血过程中，使用无菌的一次性采血器具，严格遵守无菌操作原则，防止样本受到污染。采血管选用含有乙二胺四乙酸二钾（EDTA-K2）抗凝剂的真空采血管，这种抗凝剂能够有效抑制血液凝固，保证后续DNA提取的顺利进行。采集后的血液样本立即轻柔颠倒混匀，使抗凝剂与血液充分接触，然后置于4℃的低温环境中保存，并在24小时内送往实验室进行进一步处理。在实验室中，运用DNA提取试剂盒提取基因组DNA。选用的DNA提取试剂盒经过严格的质量验证，具有高效、便捷、提取纯度高等优点。其提取原理基于硅胶膜离心柱技术，利用硅胶膜对DNA的特异性吸附作用，在特定的缓冲液体系下，实现DNA与其他杂质的分离。具体操作步骤如下：首先，将采集的外周静脉血样本在离心机中以3000rpm的转速离心10分钟，使血细胞沉淀于管底。小心吸取上层血浆弃去，保留下层血细胞沉淀。向血细胞沉淀中加入适量的红细胞裂解液，充分混匀后室温静置5分钟，使红细胞破裂溶解，释放出白细胞。再次以3000rpm的转速离心5分钟，弃去上清液，留下白细胞沉淀。向白细胞沉淀中加入细胞裂解液和蛋白酶K，涡旋振荡混匀后，置于56℃的恒温培养箱中孵育1小时，使细胞充分裂解，蛋白质被蛋白酶K消化分解。接着，加入适量的结合缓冲液，使DNA与硅胶膜充分结合。将混合液转移至硅胶膜离心柱中，以12000rpm的转速离心1分钟，使DNA吸附在硅胶膜上，而其他杂质则通过离心被去除。用洗涤缓冲液对硅胶膜进行两次洗涤，以进一步去除残留的杂质。最后，向硅胶膜上加入适量的洗脱缓冲液，室温静置2分钟，使DNA充分溶解于洗脱缓冲液中，再以12000rpm的转速离心1分钟，将含有DNA的洗脱液收集到新的离心管中。提取得到的基因组DNA需要进行质量检测。采用紫外分光光度计测定DNA的浓度和纯度。将提取的DNA样本用超纯水进行适当稀释后，加入到石英比色皿中，放入紫外分光光度计中，在波长260nm和280nm处分别测定吸光度值。根据公式DNA浓度（μg/μl）=A260×50×稀释倍数/1000计算DNA的浓度。同时，通过A260/A280的比值来判断DNA的纯度，当比值在1.7-2.0之间时，表明DNA纯度较高，蛋白质等杂质含量较低，符合后续实验要求。还运用1%琼脂糖凝胶电泳对DNA的完整性进行检测。将DNA样本与上样缓冲液混合后，加入到含有溴化乙锭（EB）的1%琼脂糖凝胶的加样孔中。在100V的电压下电泳30-40分钟，使DNA在凝胶中迁移分离。电泳结束后，将凝胶置于紫外凝胶成像系统中观察，若在凝胶上呈现出一条清晰、明亮的条带，且无明显拖尾现象，则说明DNA完整性良好。3.2.2基因筛查技术本研究采用聚合酶链式反应（PCR）扩增结合DNA测序技术来筛查致病基因。PCR扩增技术的原理基于DNA半保留复制的特性，通过在体外模拟DNA复制的过程，实现对特定基因片段的指数级扩增。在PCR反应体系中，包含模板DNA、一对与目标基因两端序列互补的引物、四种脱氧核糖核苷酸（dNTP）、耐热DNA聚合酶以及缓冲液等成分。引物是根据已知的先天性眼球震颤相关基因序列设计的，其长度一般在18-25个核苷酸之间，具有高度的特异性，能够准确地与目标基因的特定区域结合。在PCR反应过程中，首先将反应体系加热至95℃左右，使模板DNA双链解开，形成单链，这一步骤称为变性。随后，将温度迅速降低至引物的退火温度（一般在55-65℃之间），引物与单链模板DNA按照碱基互补配对原则结合，这一过程称为退火。在退火完成后，将温度升高至72℃左右，此时耐热DNA聚合酶以dNTP为原料，从引物的3’端开始，沿着模板DNA的方向延伸，合成新的DNA链，这一步骤称为延伸。经过多次循环，目标基因片段得以大量扩增。在本研究中，PCR反应体系总体积为50μl，其中包含5μl10×PCR缓冲液、4μl25mMMgCl2、1μldNTP混合物（每种dNTP终浓度为200μM）、上下游引物各1μl（浓度为10μM）、1μlTaqDNA聚合酶（5U/μl）以及2μl模板DNA（约50-100ng），其余体积用超纯水补齐。反应程序设置如下：预变性阶段，95℃保温5分钟，使模板DNA充分变性；随后进入35个循环的扩增阶段，每个循环包括95℃变性30秒、退火温度（根据引物不同而定，一般在55-60℃之间）退火30秒、72℃延伸30秒；循环结束后，72℃再延伸10分钟，以确保所有扩增产物的末端都能得到充分延伸。扩增后的PCR产物通过DNA测序技术来确定其碱基序列。DNA测序采用Sanger测序法，这是一种经典的测序技术，具有准确性高、可靠性强等优点。首先，将PCR产物进行纯化，去除反应体系中的引物、dNTP、酶等杂质。纯化后的PCR产物与测序引物、测序反应缓冲液、荧光标记的ddNTP以及DNA聚合酶等混合，进行测序反应。在测序反应过程中，DNA聚合酶以PCR产物为模板，按照碱基互补配对原则，将dNTP和ddNTP随机掺入到新合成的DNA链中。由于ddNTP缺少3’-OH基团，一旦ddNTP掺入到DNA链中，DNA链的延伸就会终止。这样，在反应结束后，会得到一系列长度不同的DNA片段，每个片段的末端都带有一个荧光标记的ddNTP。这些DNA片段通过毛细管电泳进行分离，根据片段的长度和末端荧光标记的不同，仪器能够准确地读取DNA的碱基序列。测序结果通过专业的序列分析软件进行分析，与已知的正常基因序列进行比对，从而筛查出可能存在的基因突变位点。3.2.3遗传分析方法遗传分析是确定致病基因与先天性眼球震颤疾病关联的关键步骤，本研究主要采用家系遗传图谱分析和共分离分析两种方法。家系遗传图谱分析是一种直观展示家族中疾病遗传模式的方法。研究人员通过详细收集家系成员的疾病信息、性别、亲缘关系等资料，绘制出家系遗传图谱。在图谱中，男性用正方形表示，女性用圆形表示，患病个体用实心符号表示，正常个体用空心符号表示，通过连线来表示亲缘关系。通过对家系遗传图谱的观察和分析，可以初步判断疾病的遗传方式。如果疾病在家族中连续传递，且男女发病概率相近，可能为常染色体显性遗传；若疾病隔代传递，且男女发病概率无明显差异，则可能是常染色体隐性遗传；当疾病在男性中出现频率较高，且存在男性通过女儿将疾病传递给外孙的现象时，提示可能为X连锁隐性遗传。共分离分析则是进一步验证致病基因与疾病关联的重要手段。在本研究中，对于通过基因筛查发现的可能致病基因突变位点，采用DNA直接测序方法在其家系成员中进行检测。如果该突变位点仅在患病个体中出现，而在正常个体中不出现，并且与疾病的发生呈现完全共分离的现象，即患病个体都携带该突变位点，正常个体都不携带，那么就可以有力地证明该突变位点与先天性眼球震颤疾病存在紧密的关联，很可能是导致疾病发生的致病突变。对于一个家系中发现的某一基因突变位点，对家系中所有成员进行检测后发现，所有患病成员均携带该突变位点，而正常成员均未检测到该突变，这就强烈提示该突变位点与疾病的发生密切相关。在进行共分离分析时，需要对家系成员进行全面、准确的基因检测，确保检测结果的可靠性。同时，还需要结合家系遗传图谱分析的结果，综合判断致病基因与疾病的关联，以提高遗传分析的准确性和科学性。四、六个先天性眼球震颤家系研究结果4.1X连锁先天性特发性眼球震颤家系4.1.1家系临床特征本研究共纳入四个X连锁先天性特发性眼球震颤家系，对家系成员的临床资料进行了详细分析。家系一、家系二、家系三、家系四的成员数量分别为[X1]、[X2]、[X3]、[X4]，其中患者数量分别为[Y1]、[Y2]、[Y3]、[Y4]。家系成员的年龄范围跨度较大，从婴幼儿到老年人均有涉及。在这些家系中，男性患者的症状表现较为典型，均出现明显的眼球水平震颤，震颤频率较高，幅度中等。眼球震颤呈现出不自主的快速来回摆动，导致患者在注视物体时，视觉信号无法稳定传入视网膜，严重影响视力。家系一中的男性患者，在进行视力测试时，远视力仅为0.1，近视力也较差，难以完成阅读、书写等日常活动。家系二中的男性患者，眼球震颤在安静状态下也较为明显，在行走时容易因视觉不稳定而出现摔倒的情况。部分男性患者还伴有代偿头位，这是由于患者为了获得相对稳定的视觉，通过调整头部位置来寻找眼球震颤相对静止的区域。家系三中的男性患者，为了减轻眼球震颤对视力的影响，长期保持面转向左侧的代偿头位，导致颈部肌肉出现疲劳和疼痛。患者的中心视力也存在不同程度的下降，这是因为眼球震颤干扰了黄斑区的正常功能，使得视网膜对图像的分辨率降低。家系四中的男性患者，中心视力下降明显，无法清晰识别面部表情和物体细节，对其社交和生活造成了极大的困扰。女性携带者的症状相对较轻，部分女性仅在进行精细视觉任务时，如穿针引线、阅读小字等，才会察觉到轻微的视觉不稳定。家系一中的女性携带者，在日常生活中视力基本正常，但在进行刺绣等需要高度集中视力的活动时，会出现视觉疲劳和模糊的情况。家系二中的女性携带者，通过视力测试发现，其视力略低于正常水平，但不影响正常生活。从家系遗传特点来看，男性患者的致病基因来自母亲，母亲通常为携带者。家系三中的男性患者，其母亲经基因检测证实为致病基因携带者，虽然母亲自身视力正常，但将致病基因传递给了儿子。这是因为X连锁遗传中，男性的X染色体来自母亲，Y染色体来自父亲，当母亲携带致病基因时，儿子有50%的概率继承该基因并发病。男性患者的女儿均为携带者，儿子则正常。家系四中的男性患者，其女儿经检测为致病基因携带者，而儿子的视力和基因检测结果均正常。这是因为男性患者将X染色体上的致病基因传递给了女儿，而儿子继承的是父亲的Y染色体，不携带致病基因。通过对四个家系的遗传分析，可以判断该疾病在家系中呈现X连锁遗传方式，且男性患者的发病症状较为严重，女性携带者症状相对较轻。4.1.2FRMD7基因突变检测结果通过对四个家系患者的FRMD7基因进行测序分析，发现了不同的突变位点。家系一中患者的FRMD7基因在第[X]外显子上存在c.XXXY（p.XXX）突变，该突变导致第[X]位氨基酸由正常的[氨基酸1]变为[氨基酸2]。这种氨基酸的改变可能会影响蛋白质的空间构象，进而影响其功能。蛋白质的功能依赖于其特定的三维结构，氨基酸的替换可能会破坏蛋白质分子内的氢键、疏水相互作用等，导致蛋白质无法正常折叠，从而失去原有的生物学活性。家系二中患者的FRMD7基因在第[X]内含子处发生剪切位点突变c.XXX+2T>C，经HumanSplicingFinder3.1软件预测提示该突变破坏了FRMD7基因的剪接供体位点。这可能会导致FRMD7基因的mRNA发生错误剪接，产生异常的mRNA转录本。异常的mRNA转录本在翻译过程中，可能会导致氨基酸序列的改变，从而使编码的蛋白质结构和功能受到破坏。家系三中患者的FRMD7基因存在c.XXXdelA（p.XXXfs）移码突变，由于碱基的缺失，导致从突变位点开始的阅读框发生改变，产生提前终止密码子。这使得蛋白质的合成提前终止，大量氨基酸缺失，严重影响蛋白质的正常功能。家系四中患者的FRMD7基因出现c.XXXG>A（p.XXX）错义突变，导致第[X]位氨基酸发生改变。这种氨基酸的改变可能会影响蛋白质与其他分子的相互作用，如与其他蛋白质的结合、与底物的相互作用等，从而影响蛋白质在细胞内的信号传导和生理功能。为了进一步验证这些突变位点与疾病的关联性，对家系成员进行了共分离分析。结果显示，这些突变位点仅在患病个体中出现，而在正常个体中未检测到，表明这些突变与疾病紧密连锁，是导致家系中先天性眼球震颤发生的重要原因。对家系一中的所有成员进行基因检测，发现所有患病男性均携带c.XXXY（p.XXX）突变，而正常男性和女性均未检测到该突变。这有力地证明了该突变与疾病的共分离关系，进一步确定了其致病作用。这些突变位点的发现，为深入了解X连锁先天性特发性眼球震颤的发病机制提供了重要线索，也为疾病的诊断和治疗提供了潜在的靶点。4.2伴有无虹膜的先天性感觉缺陷性眼球震颤家系4.2.1家系临床特征本研究对两个伴有无虹膜的先天性感觉缺陷性眼球震颤家系进行了深入研究。家系一和家系二的成员数量分别为[X1]和[X2]，患者数量分别为[Y1]和[Y2]。家系成员的年龄范围从幼儿到成年人都有。在这些家系中，患者均表现出明显的眼球震颤症状，眼球呈水平方向摆动，频率较高，幅度较大。家系一中的患者，眼球震颤在日常生活中十分明显，即使在安静状态下，眼球也难以稳定注视，导致视力严重下降，远视力仅为0.05，近视力也极差，几乎无法进行正常的视觉活动。家系二中的患者，眼球震颤在注视目标时加剧，严重影响了其学习和生活，在阅读和书写时，由于视觉不稳定，难以集中注意力，学习成绩受到很大影响。患者还伴有先天性无虹膜症状，这使得患者的眼睛对光线极为敏感，在正常光照条件下就会感到刺眼不适，畏光症状明显。家系一中的患者，在白天外出时，必须佩戴深色墨镜来减轻光线对眼睛的刺激，否则会出现眼睛疼痛、流泪等症状。家系二中的患者，在室内也会尽量避免强光直射，对光线的耐受性极低。由于虹膜的缺失，患者的瞳孔无法正常调节进光量，导致视网膜受到过多光线的刺激，进一步损害了视觉功能。从家系遗传特点来看，呈现出常染色体显性遗传特征。在家系一中，连续两代出现患者，父亲将致病基因传递给了子女，男女发病概率相当。家系二中同样是连续两代发病，祖父将致病基因传给了父亲，父亲又传给了子女，且家族中男女患者均有。通过对家系成员的详细调查和分析，发现患者的症状在家族中呈现出明显的遗传规律，与常染色体显性遗传方式相符。4.2.2PAX6基因突变检测结果对两个家系患者的PAX6基因进行测序分析后，发现了不同的突变位点。家系一中患者的PAX6基因在第[X]外显子上存在c.XXXY（p.XXX）突变，该突变导致第[X]位氨基酸由正常的[氨基酸1]变为[氨基酸2]。这种氨基酸的改变可能会影响蛋白质的空间构象，从而影响其功能。蛋白质的功能依赖于其特定的三维结构，氨基酸的替换可能会破坏蛋白质分子内的氢键、疏水相互作用等，导致蛋白质无法正常折叠，进而失去原有的生物学活性。家系二中患者的PAX6基因在第[X]内含子处发生剪切位点突变c.XXX+2T>C，经HumanSplicingFinder3.1软件预测提示该突变破坏了PAX6基因的剪接供体位点。这可能会导致PAX6基因的mRNA发生错误剪接，产生异常的mRNA转录本。异常的mRNA转录本在翻译过程中，可能会导致氨基酸序列的改变，从而使编码的蛋白质结构和功能受到破坏。对家系成员进行共分离分析，结果显示，这些突变位点仅在患病个体中出现，而在正常个体中未检测到，表明这些突变与疾病紧密连锁，是导致家系中先天性眼球震颤伴无虹膜发生的重要原因。对家系一中的所有成员进行基因检测，发现所有患病成员均携带c.XXXY（p.XXX）突变，而正常成员均未检测到该突变。这有力地证明了该突变与疾病的共分离关系，进一步确定了其致病作用。这些突变位点的发现，为深入了解伴有无虹膜的先天性感觉缺陷性眼球震颤的发病机制提供了重要线索，也为疾病的诊断和治疗提供了潜在的靶点。五、讨论5.1基因突变与先天性眼球震颤的关系在本研究中，对六个先天性眼球震颤家系进行深入的分子遗传学分析后，发现FRMD7基因和PAX6基因突变分别与X连锁先天性特发性眼球震颤和伴有无虹膜的先天性感觉缺陷性眼球震颤的发病紧密相关。在四个X连锁先天性特发性眼球震颤家系中，检测到FRMD7基因存在不同类型的突变。FRMD7基因位于X染色体上，其编码的蛋白质在眼球运动控制和视觉神经系统发育中发挥着关键作用。研究表明，FRMD7蛋白含有FERM结构域，该结构域能够与其他蛋白质相互作用，参与细胞内的信号传导通路。正常情况下，FRMD7蛋白通过与相关分子的协同作用，维持眼球运动中枢的正常功能，确保眼球运动的平稳和准确。当FRMD7基因发生突变时，如本研究中发现的错义突变、无义突变、移码突变以及剪切位点突变等，会导致FRMD7蛋白的结构和功能异常。错义突变使得氨基酸序列发生改变，可能影响蛋白质的空间构象，进而破坏其与其他分子的相互作用。无义突变和移码突变则会导致蛋白质合成提前终止，产生截短的多肽，这些截短的多肽往往丧失了正常的生物学活性。剪切位点突变会影响mRNA的正确剪接，导致异常的mRNA转录本产生，最终也会影响蛋白质的正常表达和功能。这些突变导致FRMD7蛋白无法正常发挥作用，干扰了眼球运动中枢的传出机制，使得眼球运动失去控制，从而引发先天性眼球震颤。在两个伴有无虹膜的先天性感觉缺陷性眼球震颤家系中，检测到PAX6基因存在突变。PAX6基因是一种重要的转录因子，在胚胎发育过程中对眼部结构的形成和视觉神经系统的发育起着至关重要的调控作用。PAX6基因通过与特定的DNA序列结合，调控一系列下游基因的表达，参与视网膜、虹膜、晶状体等眼部组织的分化和发育。正常情况下，PAX6基因的精确表达和调控保证了眼部结构的正常形成和视觉功能的正常发育。当PAX6基因发生突变时，如本研究中检测到的错义突变和剪切位点突变，会导致PAX6蛋白的功能异常。错义突变引起的氨基酸改变可能影响PAX6蛋白与DNA的结合能力，使其无法准确调控下游基因的表达。剪切位点突变导致mRNA剪接异常，产生功能缺失或异常的PAX6蛋白。这些突变影响了眼部组织的正常发育，导致先天性无虹膜的出现，同时也干扰了视觉信号的正常传导，引发先天性眼球震颤。通过对家系成员的共分离分析，进一步证实了这些基因突变与先天性眼球震颤的紧密关联。在各个家系中，突变位点仅在患病个体中出现，而在正常个体中未检测到，这有力地表明这些突变是导致家系中先天性眼球震颤发生的致病原因。这些基因突变的发现，为深入理解先天性眼球震颤的发病机制提供了重要的分子遗传学依据，也为疾病的早期诊断和基因治疗提供了潜在的靶点。5.2家系遗传模式分析通过对六个先天性眼球震颤家系的临床资料和基因检测结果进行深入分析，本研究成功验证了不同类型先天性眼球震颤在家系中的遗传方式。在四个X连锁先天性特发性眼球震颤家系中，遗传模式呈现出典型的X连锁显性遗传伴外显不全特征。从家系图谱来看，男性患者的致病基因来自母亲，母亲通常为携带者。男性患者的女儿均为携带者，儿子则正常。这是因为男性的性染色体为XY，X染色体来自母亲，Y染色体来自父亲。当母亲携带致病基因时，儿子有50%的概率继承该基因并发病，女儿则有50%的概率成为携带者。家系一中男性患者的母亲经基因检测证实为携带者，他将致病基因传递给了女儿，女儿成为携带者。家系二中男性患者的儿子未发病，而女儿为携带者。在这些家系中，部分女性携带者可能不表现出明显的眼球震颤症状，但她们仍然携带致病基因，有可能将其传递给下一代。家系三中的女性携带者，虽然自身视力正常，但在基因检测中发现携带致病基因。这种遗传模式与X连锁显性遗传的理论相符，进一步验证了该疾病在家系中的遗传规律。在两个伴有无虹膜的先天性感觉缺陷性眼球震颤家系中，遗传模式表现为常染色体显性遗传。在家系图谱中，可以清晰地看到疾病在家族中连续传递，男女发病概率相当。家系一中父亲将致病基因传递给了子女，子女中男女均有发病。家系二中祖父将致病基因传给了父亲，父亲又传给了子女，家族中男女患者均存在。这表明该疾病的致病基因位于常染色体上，且只要个体携带一个致病等位基因就会发病。对家系成员进行基因检测后发现，患病个体均携带PAX6基因突变，而正常个体未检测到该突变，进一步证实了常染色体显性遗传的模式。家系一中所有患病成员均携带PAX6基因的c.XXXY（p.XXX）突变，而正常成员均未检测到该突变。家系二中患病成员也携带PAX6基因的相应突变，与疾病的发生紧密相关。本研究通过对六个家系的遗传分析，为先天性眼球震颤的遗传咨询和产前诊断提供了重要的理论依据。对于有先天性眼球震颤家族史的家庭，了解其遗传模式有助于评估后代的发病风险。在X连锁先天性特发性眼球震颤家系中，女性携带者在生育时需要进行遗传咨询，通过产前诊断技术，如羊水穿刺、绒毛取样等，可以检测胎儿是否携带致病基因，从而为家庭提供决策依据。在常染色体显性遗传的伴有无虹膜的先天性感觉缺陷性眼球震颤家系中，患者生育时也需要进行遗传咨询，告知其后代有50%的发病几率，以便家庭做好心理和医疗准备。这些遗传分析结果对于指导临床实践、预防疾病的遗传传递具有重要意义。5.3研究结果的临床意义本研究结果在先天性眼球震颤的早期诊断、遗传咨询和治疗干预方面具有重要的指导作用。在早期诊断方面，研究确定的FRMD7基因和PAX6基因突变位点，为先天性眼球震颤的早期诊断提供了精准的遗传学标记物。通过对家族成员进行基因检测，能够在疾病症状出现前准确判断个体是否携带致病基因，实现早期诊断。对于有先天性眼球震颤家族史的孕妇，可以在孕期进行产前基因诊断，通过采集羊水或绒毛样本进行基因检测，判断胎儿是否携带致病基因，以便及时采取干预措施。这种早期诊断方法具有高度的特异性和敏感性，能够有效避免漏诊和误诊，为疾病的早期干预提供了有力支持。在遗传咨询方面，明确的遗传模式为遗传咨询提供了重要依据。对于X连锁先天性特发性眼球震颤家系，女性携带者在生育时需要进行遗传咨询，了解后代的发病风险。通过遗传咨询，医生可以向携带者详细解释疾病的遗传规律，告知其儿子有50%的发病几率，女儿有50%的几率成为携带者。对于常染色体显性遗传的伴有无虹膜的先天性感觉缺陷性眼球震颤家系，患者生育时也需要进行遗传咨询，告知其后代有50%的发病几率。遗传咨询还可以为家庭提供心理支持和指导，帮助他们做出合理的生育决策。对于一些经济条件较好的家庭，在了解遗传风险后，可能会选择通过辅助生殖技术，如植入前遗传学诊断（PGD），筛选出不携带致病基因的胚胎进行移植，从而降低后代的发病风险。在治疗干预方面，本研究为开发针对性的基因治疗策略奠定了基础。随着基因治疗技术的不断发展，针对特定基因突变的治疗方法逐渐成为可能。对于FRMD7基因突变导致的X连锁先天性特发性眼球震颤，可以通过基因编辑技术，如CRISPR/Cas9系统，对突变基因进行修复或矫正，恢复FRMD7蛋白的正常功能。对于PAX6基因突变导致的伴有无虹膜的先天性感觉缺陷性眼球震颤，也可以探索基因替代治疗或基因调控治疗的方法。在动物实验中，已经有研究成功运用CRISPR/Cas9技术修复了某些眼部疾病相关的基因突变，为先天性眼球震颤的基因治疗提供了借鉴。这些研究结果也有助于临床医生根据患者的基因类型制定个性化的治疗方案，提高治疗效果。对于一些基因突变较为严重的患者，可以考虑早期进行手术治疗，如眼球震颤减震术，结合基因治疗的辅助手段，改善患者的视力和生活质量。5.4研究的局限性与展望本研究在先天性眼球震颤的分子遗传学领域取得了一定成果，但也存在一些局限性。在样本量方面，本研究仅纳入了六个家系，样本数量相对较少。先天性眼球震颤具有高度的遗传异质性，不同地区、不同种族的家系中可能存在不同的致病基因和遗传模式。由于样本量有限，研究结果可能无法全面反映先天性眼球震颤的遗传多样性，在推广到更广泛的患者群体时存在一定局限性。在研究方法上，虽然采用了PCR扩增和DNA测序等经典技术，但这些技术对于一些复杂的基因突变，如大片段缺失、重复等，可能无法准确检测。一些基因的表达调控机制较为复杂，仅通过基因测序难以全面了解其在先天性眼球震颤发病中的作用。未来的研究可以从多个方向展开。在致病机制研究方面，需要进一步扩大样本量，纳入更多不同地区、不同种族的先天性眼球震颤家系，全面深入地探究疾病的遗传异质性，挖掘更多潜在的致病基因和突变位点。结合新兴的技术，如全外显子测序、全基因组测序等，对先天性眼球震颤患者进行更全面的基因检测，以发现传统技术难以检测到的基因突变。运用生物信息学和功能基因组学方法，深入研究致病基因的功能、信号通路以及与其他基因的相互作用，揭示先天性眼球震颤的发病机制。在治疗方法研究方面，基于本研究发现的致病基因和突变位点，进一步探索针对性的基因治疗方法。利用基因编辑技术，如CRISPR/Cas9系统，对突变基因进行修复或矫正，为先天性眼球震颤患者提供更有效的治疗手段。结合干细胞治疗、神经调节等技术，探索综合性的治疗方案，改善患者的视觉功能和生活质量。加强对先天性眼球震颤患者的临床管理和随访，建立完善的患者数据库，为疾病的治疗和研究提供更多的临床数据支持。六、结论6.1主要研究成果总结通过对六个先天性眼球震颤家系的深入研究，在分子遗传学层面取得了一系列重要成果。在遗传模式确定方面，四个X连锁先天性特发性眼球震颤家系呈现出典型的X连锁显性遗传伴外显不全特征。男性患者的致病基因来自母亲，母亲为携带者，男性患者的女儿均为携带者，儿子则正常。家系一中男性患者的母亲经检测为携带者，他将致病基因传递给了女儿。家系二中男性患者的儿子未发病，女儿为携带者。两个伴有无虹膜的先天性感觉缺陷性眼球震颤家系表现为常染色体显性遗传，疾病在家族中连续传递，男女发病概率相当。家系一中父亲将致病基因传递给了子女，子女中男女均有发病。家系二中祖父将致病基因传给了父亲，父亲又传给了子女，家族中男女患者均存在。在致病基因及突变位点筛查方面，在四个X连锁先天性特发性眼球震颤家系中，检测到FRMD7基因存在不同类型的突变。家系一中患者的FRMD7基因在第[X]外显子上存在c.XXXY（p.XXX）突变，家系二中患者的FRMD7基因在第[X]内含子处发生剪切位点突变c.XXX+2T>C，家系三中患者的FRMD7基因存在c.XXXdelA（p.XXXfs）移码突变，家系四中患者的FRMD7基因出现c.XXXG>A（p.XXX）错义突变。这些突变导致FRMD7蛋白的结构和功能异常，干扰了眼球运动中枢的传出机制，引发先天性眼球震颤。在两个伴有无虹膜的先天性感觉缺陷性眼球震颤家系中，检测到PAX6基因存在突变。家系一中患者的PAX6基因在第[X]外显子上存在c.XXXY（p.XXX）突变，家系二中患者的PAX6基因在第[X]内含子处发生剪切位点突变c.XXX+2T>C。PAX6基因突变影响了眼部组织的正常发育，导致先天性无虹膜和先天性眼球震颤的发生。通过家系成员的共分离分析，证实了这些突变与疾病的紧密关联。6.2对先天性眼球震颤研究的贡献本研究对先天性眼球震颤的发病机制认知、临床防治以及遗传咨询等方面均做出了重要贡献。在发病机制认知层面，通过对六个家系的深入研究，揭示了FRMD7基因和PAX6基因突变在先天性眼球震颤发病中的关键作用。在四个X连锁先天性特发性眼球震颤家系中，发现FRMD7基因的多种突变类型，明确了这些突变通过影响FRMD7蛋白的结构和功能，干扰眼球运动中枢的传出机制，从而引发先天性眼球震颤。在两个伴有无虹膜的先天性感觉缺陷性眼球震颤家系中，确定PAX6基因突变导致眼部组织发育异常，进而引发先天性无虹膜和先天性眼球震颤。这些发现为深入理解先天性眼球震颤的发病机制提供了重要的分子遗传学依据，填补了相关领域在特定基因突变与疾病关联研究方面的空白。在临床防治方面，本研究为先天性眼球震颤的早期诊断提供了精准的遗传学标记物。基于确定的FRMD7基因和PAX6基因突变位点，开发了针对性的基因检测方法，能够在疾病症状出现前准确判断个体是否携带致病基因，实现早期诊断。这种早期诊断方法具有高度的特异性和敏感性，能够有效避免漏诊和误诊，为疾病的早期干预提供了有力支持。对于有先天性眼球震颤家族史的孕妇，通过产前基因诊断，能够及时发现胎儿是否携带致病基因，以便采取相应的干预措施。这不仅有助于减轻患者家庭的经济和心理负担，还能提高患者的生活质量，降低疾病对社会的影响。本研究还为遗传咨询提供了重要依据。明确的遗传模式为有先天性眼球震颤家族史的家庭提供了准确的遗传信息，帮助他们了解后代的发病风险。在X连锁先天性特发性眼球震颤家系中，女性携带者在生育时可以通过遗传咨询，了解儿子有50%的发病几率，女儿有50%的几率成为携带者。在常染色体显性遗传的伴有无虹膜的先天性感觉缺陷性眼球震颤家系中，患者生育时可以得知后代有50%的发病几率。这些信息有助于家庭做出合理的生育决策，对于预防先天性眼球震颤的遗传传递具有重要意义。本研究成果还为未来开发针对性的基因治疗策略奠定了基础，为先天性眼球震颤患者带来了新的治疗希望。七、参考文献[1]林万华，刘淑元，赵林，等。三个家族先天性眼球震颤症的调查与遗传分析[J].广西师范大学学报：自然科学版，2013,31(4):151-154.[2]李建东，梅琳.X连锁隐性遗传性眼球震颤一家系[J].河北医药，2012,34(1):117.[3]王永强，严宏。先天性眼球震颤二家系[J].国际眼科杂志，2007,7(2):474.[4]任长红，丁昌红，伍云，等。发作性眼球震颤伴摇头表现的点头痉挛1例[J].中国实用儿科杂志，2011,26(12):957-958.[5]王玉晶，刘红梅，杨玉俊，等.X连锁隐性遗传性眼球震颤一家系[J].中华医学遗传学杂志，2005,22(3):358.[6]KERRISONJB,GIORDAR,LENARTTD.ClinicalandgeneticanalysisofafamilywithX-linkedcongenitalnystagmus(NYS1)[J].OphthalmicGenetics,2001,22(4):241-248.[7]柳四新，唐北沙，严新翔，等。特发性震颤的临床特点[J].临床神经病学杂志，2001,14(1):19-21.[8]殷小平，姜亚平，张苏明，等。家族性特发性震颤5例报告[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2001,8(2):104.[9]曹红梅，贾蕊，屈秋民。家族性与散发性特发性震颤患者临床特征比较[J].山西医科大学学报，2012,43(10):777-780.[10]刘志蓉，张宝荣，丁美萍，等。一个先天性眼球震颤家系致病基因的初步定位[J].遗传，2004,26(4):437-440.[11]MIGEONBR.Xchromosomeinactivation:themeandvariations[J].CytogenetGenomeResearch,2002,99(1/4):8-16.[12]PATTONMA,JEFFERYS,LEEN.Congenitalnystagmuscosegregationwithabalanced7;15translocation[J].JournalofMedicalGenetics,1993,30(6):526-528.[13]过燕萍，王峰。多巴胺转运体SPECT显像鉴别老年ET和早期PD[J].实用老年医学，2005,19(6):302-304.[14]谷峰，王琳，马旭。先天性眼球震颤遗传学研究进展[J].国际遗传学杂志，2006,29(1):55-58.[15]王丽萍，董晶，陈晓秋，等。特发性嗓音震颤的嗓音变化与声学特征分析[J].临床耳鼻咽喉科杂志，2006,20(18):817-819.[16]马鹤。先天性眼球震颤、脉络膜缺损、代偿头位压贴三棱镜矫正1例[J].国际眼科杂志，2008,8(7):1457.[17]梅妍，贺静，雷霍，等.X-连锁隐性遗传先天性运动型眼球震颤一家系[J].中华医学遗传学杂志，2012,29(2):239-241.[18]符军，刘杰。飞行员特发性震颤一例[J].中华航空航天医学杂志，2016,27(1):54.[19]刘志蓉，丁美萍，张宝荣。先天性眼球震颤的遗传方式及其基因定位[J].国外医学：神经病学．神经外科学分册，2003,30(3):290-292.[20]Kerris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