中国多发性骨髓瘤诊治指南培训课件

中国多发性骨髓瘤诊治指南(修订)多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是壹种克隆性浆细胞异常增殖的惡性疾病，在诸多国家是血液系统第2位常見惡性肿瘤，多发于老年，目前仍無法治愈。伴随新药不停問世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不停改善和完善，每两年壹次的中国MM诊治指南的更新對于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。临床体現MM常見的症状包括骨髓瘤有关器官功能损伤的体現，即"CRAB"症状[血钙增高(calciumelevation)，肾功能损害(renalinsufficiency)，贫血(anemia)，骨病(bonedisease)，详見诊断原则]，以及淀粉样变性等靶器官损害等有关体現。诊断原则、分型、分期壹、诊断所需的检测项目(表1)[1,2]對于临床疑似MM的患者，针對MM疾病要完毕基本检查项目的检测，有条件者可進行對诊断病情及预後分层具有重要价值的项目检测。二、诊断原则参照美国国立综合癌症网络(NCCN)及国际骨髓瘤工作组(IMWG)的指南[3]，诊断無症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)和有症状骨髓瘤(活動性骨髓瘤)的原则見表2，表3。三、分型根据异常增殖的免疫球蛋白类型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。深入可根据轻链类型分為κ型和λ型。四、分期按照老式的Durie-Salmon(DS)分期体系[4]和修订的国际分期体系(R-ISS)[5]進行分期(表4，表5)。鉴别诊断MM需与可出現M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的單克隆丙种球蛋白病(MGUS)、华氏巨球蛋白血症(WM)、冒烟型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或骨外)、POEMS综合征、反应性浆细胞增多症(RP)、浆母细胞性淋巴瘤(PBL)、單克隆免疫球蛋白有关肾损害(MGRS)[6]，骨损害需与转移性癌的溶骨性病变等鉴别。其中，MGRS是由于單克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液學变化更靠近MGUS，但出現肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白沉积等病变所致。MM的预後评估与危险分层MM在生物學及临床上都具有明显的异质性，提议進行预後分层。MM的精确预後分层仍然在研究探索中[7,8]。MM的预後原因重要可以归為宿主原因、肿瘤特性和治疗方式及對治疗的反应3個大类，單壹原因常并局限性以决定预後。宿主原因中，年龄、体能状态和老年人身心健康评估(geriatricassessment，GA)评分可用于评估预後。肿瘤原因中，Durie-Salmon分期重要反应肿瘤负荷与临床進程；R-ISS重要用于预後判断(表5)。此外，Mayo骨髓瘤分层及風险调整改疗(MayoStratificationofMyelomaAndRisk-adaptedTherapy，mSMART)分层系统也较為广泛使用，以此提出基于危险分层的治疗(表6)。治疗反应的深度和微小残留病(MRD)水平對MM预後有明显影响。疗效评判原则参照IMWG疗效原则[9]，分為老式的疗效原则和MRD疗效原则，提议仅在有条件單位開展MRD检查進行疗效评价。老式疗效原则包括严格意义的完全缓和(sCR)、完全缓和(CR)、非常好的部分缓和(VGPR)、部分缓和(PR)、微小缓和(MR)、疾病稳定(SD)、疾病進展(PD)。MRD疗效评价原则包括持续MRD阴性、流式MRD阴性、测序MRD阴性和原有影像學阳性的MRD阴性。MRD检测在CR的基础上進行。下文各疗效评判原则中，"持续两次检测"是指在開始新的治疗方案之前的任意時间點進行的两次检测。壹、老式的IMWG疗效原则1．sCR(严格意义的完全缓和)：满足CR原则的基础上加上血清游离轻链(FLC)比值正常以及經免疫组化证明骨髓中無克隆性浆细胞。骨髓克隆性浆细胞的定义為应用免疫组化措施检测持续两次κ/λ>4∶1或<1∶2(分别针對κ型和λ型患者，计数≥100個浆细胞)。2．CR(完全缓和)：血清和尿免疫固定電泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞<5%；對仅依托血清FLC水平作為可测量病变者，除了满足以上CR原则外，還规定血清FLC的比值持续两次评估均恢复正常(0.26～1.65)。3．VGPR(非常好的部分缓和)：血清蛋白電泳检测不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳仍阳性；或M蛋白減少≥90%且尿M蛋白<100mg/24h；在仅依托血清FLC作為可测量病变的患者，除满足以上VGPR的原则外，還规定持续两次受累和未受累血清FLC之间的差值缩小>90%。壹、老式的IMWG疗效原则4．PR(部分缓和)：(1)血清M蛋白減少≥50%，24h尿M蛋白減少≥90%或降至<200mg/24h；(2)假如血清和尿中M蛋白無法检测，则规定受累与未非受累血清FLC之间的差值缩小≥50%，以替代M蛋白原则；(3)假如血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，并基线骨髓浆细胞比例≥30%時，则规定骨髓内浆细胞数目減少≥50%；(4)除了上述原则外，假如基线存在软组织浆细胞瘤，则规定可测量病变SPD(最大垂直径乘积之和)缩小≥50%。以上指標均需持续两次评估，同步应無新的骨质病变发生或原有骨质病变進展的证据。5．MR(微小缓和)(仅用于难治/复发MM的评价)：血清M蛋白減少25%～49%并且24h尿轻链減少50%～89%。假如基线存在软组织浆细胞瘤，则规定可测量病变SPD缩小25%～49%。溶骨性病变的数量和大小没有增長(可容許压缩性骨折的发生)。6．SD(疾病稳定)：不符合CR、VGPR、PR、MR及PD原则，同步無新的骨质病变或原有骨质病变進展的证据。壹、老式的IMWG疗效原则7．PD(疾病進展)：符合如下1项即可(如下所有数据均与获得的最低数值相比)：(1)血清M蛋白升高≥25%(升高绝對值≥5g/L)或M蛋白增長≥10g/L(基线血清M蛋白≥50g/L時)；(2)尿M蛋白升高≥25%(升高绝對值≥200mg/24h)；(3)假如血清和尿M蛋白無法检出，则规定受累与非受累血清FLC之间的差值增長≥25%(增長绝對值>100mg/L)；(4)假如血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，则规定骨髓浆细胞比例升高≥25%(增長绝對值≥10%)；(5)出現新的软组织浆细胞瘤病变：原有1個以上的可测量病变SPD從最低點增長≥50%，或原有的≥1cm的病变其長轴增長≥50%；(6)循环浆细胞增長≥50%(在仅有循环中浆细胞作為可测量病变時应用，绝對值规定至少為200個细胞/μl)。8．临床复发(clinicalrelapse)：符合如下1项或多项：(1)出現新的骨病变或者软组织浆细胞瘤(骨质疏松性骨折除外)；(2)明确的(可测量病变SPD增長50%且绝對值≥1cm)已經有的浆细胞瘤或骨病变增長；(3)高钙血症；(4)Hb下降≥20g/L(与治疗或非MM原因無关)；(5)從MM治疗開始血肌酐上升≥176.8μmol/L(2mg/dl)并且与MM有关；(6)血清M蛋白有关的高黏滞血症。9．CR後复发(relapsefromcompleteresponse)：符合如下1项之壹：(1)免疫固定電泳证明血或尿M蛋白再次出現；(2)骨髓浆细胞比例≥5%；(3)出現PD的任何其他体現。二、IMWGMRD疗效原则

(如下疗效评估原则目前国内大多数單位尚無法開展)1．持续MRD阴性(sustainedMRD-negative)：新壹代流式(newgenerationflow，NGF)或新壹代测序(newgenerationsequencing，NGS)检测骨髓MRD阴性并且影像學检测阴性，至少间隔1年两次检测均為阴性。深入的评估用MRD阴性持续時间描述，例如"5年MRD阴性"。2．流式MRD阴性(flowMRD-negative)：NGF检测显示骨髓無表型异常的克隆性浆细胞，流式采用EuroFlow原则操作规程(或者应用通過验证的等效措施)，最低检测敏感度為105個有核细胞中可检测出1個克隆性浆细胞。3．测序MRD阴性(sequencingMRD-negative)：NGS检测显示骨髓無克隆性浆细胞，克隆定义為应用LymphoSIGHT平台(或者通過验证的等效措施)進行DNA测序，未发既有两個相似的序列。最低检测敏感度為105個有核细胞中可检测出1個克隆性浆细胞。二、IMWGMRD疗效原则

(如下疗效评估原则目前国内大多数單位尚無法開展)4．原有影像學阳性的MRD阴性(imaging-positiveMRD-negative)：规定NGF或NGS检测MRD阴性，并且原有PET-CT上所有高代謝病灶消失，或者病灶原则摄取值(SUV)低于纵隔血池，或者低于周围正常组织的SUV值。5．MRD阴性後复发(relapsefromMRDnegative)：失去MRD阴性状态(NGF或者NGS证明存在克隆性浆细胞，或影像學提醒MM复发)；固定電泳或蛋白電泳检测血清或尿中M蛋白再現；骨髓中克隆浆细胞≥5%；出現任何其他疾病進展状况(例如新的浆细胞瘤、溶骨性破壞或高钙血症)。MM的治疗与随访监测壹、MM的初始治疗(壹)無症状骨髓瘤暂不推荐治疗，高危無症状骨髓瘤可根据患者意愿進行综合考虑或進入临床试验。(二)孤立性浆细胞瘤的治疗無论是骨型還是骨外型浆细胞瘤首选對受累野進行放疗(≥45Gy)，如有必要则行手术治疗。疾病進展至MM者，按MM治疗。(三)有症状骨髓瘤的初始治疗1．诱导治疗：患者的年龄(原则上≤65岁)、体能及伴随疾病状况决定其造血干细胞移植条件的适合性。移植候选患者应注意尽量不选用损伤造血干细胞并影响其動员采集的方案，硼替佐米皮下使用可減少周围神經病变发生率。适于移植患者的诱导治疗可选下述方案：•硼替佐米/地塞米松(VD)•来那度胺/地塞米松(Rd)[10]•来那度胺/硼替佐米/地塞米松(RVd)•硼替佐米/阿霉素/地塞米松(PAD)•硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松(VCD)•硼替佐米/沙利度胺/地塞米松(VTD)•沙利度胺/阿霉素/地塞米松(TAD)•沙利度胺/地塞米松(TD)•沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松(TCD)•長春新碱/阿霉素/地塞米松(VAD)不适合移植患者的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用如下方案：•馬法兰/醋酸泼尼松/硼替佐米(VMP)•馬法兰/醋酸泼尼松/沙利度胺(MPT)•馬法兰/醋酸泼尼松/来那度胺(MPR)•馬法兰/醋酸泼尼松(MP)(三)有症状骨髓瘤的初始治疗2．自体造血干细胞移植(ASCT)：肾功能不全及老年并非移植禁忌证。相比于晚期移植，初期移植者無事件生存期更長。對于原发耐药患者，ASCT可作為挽救治疗措施。對于移植候选者，提议采集足够2次移植所需的干细胞量。若第1次移植後获得CR或VGPR者，可不考虑序贯第2次移植；若初次移植後未达VGPR，可序贯第2次移植。高危患者也許更能获益于双次移植。序贯第2次移植壹般在初次移植後6個月内進行。3．巩固治疗：為深入提高疗效反应深度，以强化疾病控制，對于ASCT後未获得CR以上疗效者，可采用原诱导方案短期巩固治疗2～4個疗程。4．维持治疗：维持治疗可延長疗效持续時间以及無進展生存時间。可选用来那度胺、硼替佐米或沙利度胺單药，或联合糖皮质激素。5．异基因造血干细胞移植：年轻、高危患者可考虑异基因造血干细胞移植。二、复发MM的治疗治疗方案：•首先推荐進入适合的临床试验。•伊沙佐米/来那度胺/地塞米松(IRd)[11]。•硼替佐米、来那度胺、沙利度胺是治疗复发MM的关键药物，常与在功能上具有相加或协同作用的药物(如蒽环类、烷化剂、糖皮质激素)联合使用，详细参見初治方案。•条件合适者進行自体或异基因造血干细胞移植。•對于對硼替佐米、来那度胺双耐药的患者，可以考虑DCEP±V、DT-PACE±V方案(其中沙利度胺可用来那度胺替代)。二、复发MM的治疗伴随新药的广泛应用，MM患者的缓和深度及缓和持续時间越来越好，不過患者最终仍将复发或進展。复发患者的异质性较大，需要對复发患者進行個体化评估以决定治疗的時机及药物。针對复发MM的治疗開始之前，通過包括完善病史、体检、细胞遗传學检测以及针對"SLiM-CRAB"有关检查，来明确是仅有生化复发還是临床复发或活動性复发。仅有生化复发的患者不需要立即治疗，這些患者假如出現單克隆球蛋白增速加紧(如3個月或更短時间增長1倍)時，才应當開始治疗。對于無症状的生化复发患者，受累免疫球蛋白上升速度缓慢，仅需观测，提议3個月随访1次。對于伴有SLiM-CRAB的临床复发患者，需要尽快启動治疗。對于6個月以内复发的患者，可换用其他作用机制的药物联合方案；對6～12個月复发的患者，首选换用其他作用机制的药物联合方案，也可使用原药物再治疗；對于12個月以上复发的患者，可使用原方案再诱导治疗，也可换用其他作用机制的药物方案。假如從未使用過某壹类(种)新型作用机制的药物，首选包括此类(种)药物的方案。對于复发的MM患者，应尽量延長患者的治疗時间。三、原发耐药MM的治疗换用未用過的新方案，如能获得PR及以上疗效，条件合适者应尽快行ASCT；符合临床试验者進入临床试验。除以上方案外，有如下方案可供选择：•地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂±硼替佐米(DCEP±V)•地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米(DT-PACE±V)•大剂量环磷酰胺(HD-CTX)•低剂量环磷酰胺/醋酸泼尼松(CP)四、支持治疗1．骨病的治疗：口服或静脉使用双膦酸盐(包括氯屈膦酸、帕米膦酸二钠和唑来膦酸)。双膦酸盐合用于所有需要治疗的有症状MM患者。無症状骨髓瘤不提议使用双膦酸盐，除非進行临床试验。静脉制剂使用時应严格掌握输注速度。静脉使用双膦酸盐提议在MM诊断後前2年每月1次、2年之後每3個月1次持续使用。口服双膦酸盐可以長期使用。若出現了新的骨有关事件，则重新開始至少2年的治疗。使用前後注意监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量。假如在原发病治疗有效的基础上出現肾功能惡化，应停用双膦酸盐，直至肌酐清除率恢复到基线值±10%。唑来膦酸和帕米膦酸二钠有引起下颌骨壞死的报道，尤以唑来膦酸為多，双膦酸盐使用前应當進行口腔检查，使用中防止口腔侵袭性操作。如需進行口腔侵袭性操作，需在操作前後停用双膦酸盐3個月，并加强抗感染治疗。對即将发生或已經有長骨病理性骨折、脊椎骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗。低剂量的放射治疗(10～30Gy)可用于缓和药物不能控制的骨痛。在干细胞采集前，防止全身放疗。2．高钙血症：水化、碱化，如尿量正常，则曰补液2000～3000ml；补液同步合理使用利尿剂以保持尿量>1500ml/d；药物治疗包括大剂量糖皮质激素、降钙素以及双膦酸盐；应用作用较快的针對原发病治疗的方案如含硼替佐米的方案可迅速纠正高钙血症；合并肾功能不全時可行血液或腹膜透析。四、支持治疗3．肾功能不全：水化、碱化、利尿，以防止肾功能不全；有肾功能衰竭者，应积极透析；防止使用非甾体消