优化转移性结直肠癌化疗-生物靶向联合治疗

优化转移性结直肠癌化疗-生物靶向联合治疗第一页，共39页。转移性结直肠癌诊疗的近期进展近年来靶向药物的出现使得转移性结直肠癌的治疗药物变得丰富FOLFOX及FOLFIRI化疗方案仍然是治疗的基石在单药或联合化疗中卡培他滨可替代静脉应用5FU总体上，缓解率、PFS及OS得到改善近期单克隆抗体的疗效在较早阶段治疗中被验证生物标记物与药物基因组学特征的发展使得“个体化”治疗成为可能第二页，共39页。结肠癌的治疗药物5FU/LV-推注-连续输注卡培他滨优福定/LV伊立替康奥沙利铂贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗瑞戈非尼……..DPDUGT1A1KRAS第三页，共39页。近十年来总生存获益逐步改善0510152025Saltz,NEJM20005-FU推注Douillard,Lancet20005-FU静滴Saltz,NEJM2000IFLDouillard,Lancet2000FOLFIRIGoldberg,JCO2004FOLFOXHurwitz,NEJM2004IFL+贝伐珠单抗Tournigand,JCO2004FOLFIRI后序贯FOLFOXDouillard,JCO2009FOLFOX+帕尼单抗VanCutsem,NEJM2009FOLFIRI+西妥昔单抗OS(月)SaltzJCO2008FOLFOX+贝伐珠单抗FOLFOX+西妥昔单抗Bokemeyer,AnnOnc201122.823.923.5第四页，共39页。转移性结直肠癌的化疗基石FOLFOX或FOLFIRI?口服或静脉氟尿嘧啶类?我们能找到最好的化疗基石吗?第五页，共39页。开普拓

180mg/m2IV+LV5FU互为1，2线序贯联合治疗前瞻性、多中心、随机、III期研究FOLFIRIFOLFOX6奥沙利铂100mg/m2IV+LV5FU

RFOLFOX6FOLFIRI直至进展直至进展直至进展直至进展A组B组Tournigandatal.JClinOncol2004;22:23-30第六页，共39页。疗效A组B组FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRIPn1098111169ORR(CR)%53(3)1554(5)40.68ORR+SD%79638135中位TTP14.411.50.65中位生存20.421.50.9015个月无进展4940第七页，共39页。疗效终点一线至疾病进展时间二线至疾病进展时间Logrankp=0.21率0.00.20.40.60.81.0048121620242832中位(月)

FOLFIRI8.5FOLFOX8.1月率0.00.20.40.60.81.0061218月中位(月)

FOLFIRI2.5FOLFOX4.1第八页，共39页。总体安全性NCI-CTC3-4度发生率340613912095103117FOLFIRIn=68FOLFOXn=82110口腔炎313恶心924脱发(2度)340神经毒性°(3度)1114腹泻1*6发热性中性粒细胞减少4425中性粒细胞减少FOLFOXn=110FOLFIRIn=110A组B组°特定修正的Levy量表*1例因毒性死亡第九页，共39页。FOLFIRI/FOLFOX研究:结论一种互为一线的序贯治疗策略:

适合绝大部分患者

中位生存期超过20个月

根据疗效与安全性资料:

FOLFIRI应作为一线治疗

FOLFOX应作为二线治疗第十页，共39页。一线FOLFIRI二线FOLFOX序贯的原理疗效与中位生存相同FOLFIRI一线治疗可使至肿瘤进展时间延长3个月FOLFIRI一线治疗中断治疗的患者更少FOLFIRI一线治疗后更多患者能接受二线治疗FOLFOX二线治疗的缓解率更高FOLFIRI后FOLFOX的序贯方案15个月无进展有优势FOLFIRI一线治疗的安全性更好(骨髓毒性更少，无神经毒性，但增加上消化道毒性)第十一页，共39页。转移性结直肠癌的强化一线治疗FOLFIRINOX/FOLFOXIRI第十二页，共39页。.FalconeAetal.JCO2007;25:1670-1676©2007byAmericanSocietyofClinicalOncology三药化疗方案FOLFOXIRI治疗mCRC第十三页，共39页。.FalconeAetal.JCO2007;25:1670-1676©2007byAmericanSocietyofClinicalOncologyFOLFOXIRIvsFOLFIRI一线治疗mCRC的疗效缓解率:FOLFOXIRI:66%FOLFIRI:41%R0切除率(仅肝转移.):FOLFOXIRI:36%FOLFIRI:12%第十四页，共39页。氟尿嘧啶在mCRC中的基石地位-口服氟尿嘧啶卡培他滨:

非劣效于IV5FU连续输注-FOLFOXvsXelox/Capox-FOLFIRIvsXeliri/Capiri第十五页，共39页。

0 5 10 15 20 25 30月PFS估计值NO16966-1:PFSXELOX显示非劣效:

ITT分析达到主要终点HR=1.04[97.5%CI0.93–1.16]1.00.80.60.40.208.58.0上限≤1.23

(非劣效性界限)FOLFOX/FOLFOX+安慰剂/FOLFOX+贝伐珠单抗 N=1017;826个事件

XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+贝伐珠单抗 N=1017;813个事件CassidyJetal2006ESMO第十六页，共39页。NO16966PFS化疗+贝伐珠单抗获益:

XELOX与FOLFOX亚组XELOX亚组

HR=0.77[97.5%CI0.63–0.94](ITT)p=0.00269.37.41.00.80.60.40.20

0 5 10 15 20 25月PFS估计值XELOX+安慰剂 N=350;270个事件

XELOX+贝伐珠单抗 N=350;258个事件FOLFOX亚组

HR=0.89[97.5%CI0.73–1.08](ITT)p=0.18719.48.61.00.80.60.40.20

0 5 10 15 20 25月FOLFOX+安慰剂 N=351;277个事件

FOLFOX+贝伐珠单抗 N=349;255个事件第十七页，共39页。MEXICO研究:FOLFIRI-BevvsXELIRI-BevDucreuxM.etalASCO2009PFS与OS贝伐珠单抗+FOLFIRI(n=73)PFS与OS贝伐珠单抗+XELIRI(n=72)第十八页，共39页。化疗药物相关的药物基因组学生物标志物-5FU:DPD,TS-奥沙利铂:ERCC1?-伊立替康:UGT1A1第十九页，共39页。UGT1A1与伊立替康.UGT1A1使伊立替康活性代谢产物SN-38失活包括3种主要的基因表型、结合胆红素(直接胆红素)以及失活的SN-38UGT1A1*1/*1(6/6),UGT1A1*1/*28(6/7)UGT1A1*28/*28(7/7)[10-15%的患者]

UGT1A1*28/*28(7/7)与毒性增加相关UGT1A1*1/*1(6/6)与UGT1A1*1/*28(6/7)可能从增加剂量中获益第二十页，共39页。InnocentiFetal.JCO2004;22:1382-1388©2004byAmericanSocietyofClinicalOncologyUGT1A1表型与总胆红素水平治疗前总胆红素(mg/dl)TA插入与缺失基因型第二十一页，共39页。InnocentiFetal.JCO2004;22:1382-1388©2004byAmericanSocietyofClinicalOncologyUGT1A1表型与伊立替康相关的骨髓抑制ANC最低值(μl-1)TA插入与缺失基因型第二十二页，共39页。Anti-CancerDrugs2009,20:867–879伊立替康的剂量强度与耐受性表2伊立替康相关中性粒细胞减少与UGT1A1状态及伊立替康剂量(presentedbyHoskinsetal.)伊立替康剂量(mg/m2)所有患者3/4度血液学毒性UGT1A12*28(7/7)患者3/4度血液学毒性发生率作者第二十三页，共39页。伊立替康的剂量强度疗效UGT1A16/6或6/7表型患者中剂量递增是可行的最多600mg/m²单药Q3w或FOLFIRI中的260mg/m²应开展以UGT1A1基因分型指导下的剂量调整治疗HDFOLFIRImCRC一线治疗(260mg/m²)RR: 57%缓解持续时间: 11mTTP: 9mOS: 22mR0切除: 28%中位DI: 117mg/m²/wDucreuxM.etalOncology200817-24第二十四页，共39页。单克隆抗体一线治疗转移性结直肠癌单克隆抗体的靶点有两条通路:通过VEGF配体的血管生成贝伐珠单抗(安维汀®)通过EGF受体的增殖通路西妥昔单抗(爱必妥®)帕尼单抗(Vectibix®)第二十五页，共39页。抗血管生成MoAb对mCRC一线治疗的影响贝伐珠单抗,一种人源化的VEGFMoAb是唯一获批用于治疗转移性结直肠癌的药物贝伐珠单抗联合所有化疗方案一线和二线治疗都有活性其耐受性资料可接受第二十六页，共39页。化疗基础上联合贝伐珠单抗研究概览

PFSCTCT+BevHRKabbinavar5FULV5.68.80.63p<0.001SaltzNO10966Folfox/Xelox89.40.83=0.002HechtsPACE对照组Oxali-11.4-TREEOxali/5FU7.19.5-HurwitzIFL6.210.60.54p<0.001BIC-CFolfiri7.611.2-BRITE-10-BEAT-10.8-化疗基础上联合贝伐珠单抗一致地改善了PFS(相对改善范围:17-71%)第二十七页，共39页。Kras状态与一线化疗wtKrasFolfiriFolfiricetuxFolfoxFolfoxCetuxFolfoxFolfoxPaniRR%4357p=0.000134570.0024857*PFSm8.49.9HR0.70*7.28.3HR0.56*810HR0.80*OSm2023.5HR0.80*18.522.8HR0.85**19.723.9HR0.83**mtKrasRR%363152340.024040PFSm7.77.4HR1.17**8.65.5HR1.72*8.87.3HR1.29*OSm16.716.2HR1.03**17.513.4HR1.29**19.315.5HR1.24**CRYSTALOPUSPRIME*显著性p值**非显著性p值第二十八页，共39页。mCRC中的KRASKras是抗EGFRMoAB疗效的重要预测因子只有非Kras突变的患者可从EGFRMoAb治疗中获益在Kras突变型中，抗EGFR联合奥沙利铂是有害的联合伊立替康无有害效应但也没有增加获益第二十九页，共39页。抗EGFR单克隆抗体联合化疗所有的联合化疗方案都一样吗?COIN的问题NordicVII的问题AIO研究中的Xeliri-Xelox第三十页，共39页。抗EGFRMoAb联合静脉化疗一线治疗KRAS

野生型人群的获益1.DouillardJY,etal.JClinOnc2010;27:4697-4705,2.VanCutsemE,etal.NEnglJMed2009;360:1408-17,3.MaughanT,etal.EJC2009;7(suppl):a6LBA,4.BokemeyerC,etal.AnnOnc2011;doi:10.1093/annonc/mdq632

,0.101.002.00HRnHR(95%CI)无进展生存期中位差异(月)OPUS4-FOLFOX±西妥昔单抗1790.57(0.38-0.86)1.1CRYSTAL2-FOLFIRI±西妥昔单抗3480.68(0.50-0.94)1.2COIN3-mFOLFOX±西妥昔单抗2430.72(0.53-0.98)NR总生存OPUS4-FOLFOX±西妥昔单抗0.86(0.60-1.22)4.3COIN3-mFOLFOX±西妥昔单抗0.93(0.69-1.25)NRCRYSTAL2-FOLFIRI±西妥昔单抗0.84(0.64-1.11)3.9靶向药物更好单纯化疗更好1-FOLFOX±帕尼单抗6560.80(0.66-0.97)1.60.83(0.67-1.02)4.21-FOLFOX±帕尼单抗*ITT人群第三十一页，共39页。抗EGFR抗体:

联合含奥沙利铂化疗对PFS的影响1.BokemeyerC,etal.AnnOncol2011;22:1535-46;2.DouillardJY,etal.JClinOncol2011;29(Suppl):3510;3.MaughanTS,etal.Lancet2011;377:2103-14;4.TveitK,etal.AnnOncol2010;21(S8):LBA20.由于并非头对头研究，因此为非正式比较;*KRASwt人群;#OxMdG,奥沙利铂+修改的deGramont方案HR(95%CI)0.101.002.00n奥沙利铂+静脉氟尿嘧啶其他含奥沙利铂化疗0.80(0.67

0.95)656PRIME2-FOLFOX±帕尼单抗*0.77(0.591.01)244COIN3-mFOLFOX#±西妥昔单抗*0.57(0.38

0.86)179OPUS1-FOLFOX±西妥昔单抗*1.02(0.86

1.26)485COIN3-XELOX

西妥昔单抗*1.07(0.79

1.45)194NORDICVII4-FLOX

西妥昔单抗*HR靶向药物更好单纯化疗更好第三十二页，共39页。1AIOCRC研究组:KRK-0104

研究设计卡培他滨西妥昔单抗+伊立替康n=185R1卡培他滨西妥昔单抗+奥沙利铂一线治疗mCRC主要终点:缓解率(ORR)次要终点无进展生存期(PFS)疾病控制率(DCR)3/4度(NCICTC)毒性MoosmannNetal.JCO2011;29:1050-1058第三十三页，共39页。卡培他滨/伊立替康(CAPIRI)联合西妥昔单抗与卡培他滨/奥沙利铂(CAPOX)联合西妥昔单抗治疗KRAS野生型与突变型患者

(wt)与突变型患者的总生存(A,B)与无进展生存期(C,D)MoosmannNetal.JCO2011;29:1050-1058©2011byAmericanSocietyofClinicalOncolo