治疗消化性溃疡药物

医学生文献学习治疗消化性溃疡药物Pharmacology目录1抗酸药2抑制胃酸分泌药3胃黏膜保护药4抗幽门螺杆菌药治疗消化性溃疡药物消化性溃疡（pepticulcer）主要指发生于胃和十二指肠的慢性溃疡，包括胃溃疡和十二指肠溃疡。治疗消化性溃疡药物发病机制目前认为在胃壁和十二指肠壁内外和周围同时存在致溃疡因素和防御因素，二者失衡导致溃疡发生，具体如下：致溃疡因素：包括胃酸、胃蛋白酶、感染幽门螺杆菌（Helicobacterpylori）、外源性胃损伤化学物质（如非甾体抗炎药（NSAIDs）和酒精）。防御因素：包括胃黏膜、胃黏液、HCO3-、保护性前列腺素和黏膜修复等。促进因素：精神紧张、焦虑、吸烟和饮食不当有促进溃疡发生的作用。临床上治疗消化性溃疡的药物主要有4大类抗酸药；抑制胃酸分泌药；胃黏膜保护药；抗幽门螺杆菌药01一、抗酸药药理作用抗酸药（antacids）是一类能中和胃酸、降低胃内容物酸度的弱碱性无机化合物。主要用于消化性溃疡和反流性食管炎。抗酸药作用主要有：①口服后在胃内直接中和胃酸，升高胃内容物pH。②降低胃蛋白酶活性：胃蛋白酶原在酸性环境（pH 1.5～5.0）中变为胃蛋白酶，可消化各种蛋白质，包括胃组织自身的蛋白质。胃蛋白酶作用的最适pH为1.0～2.0，在pH 4.0～5.0时几乎无活性。因此，抗酸药可解除胃酸和胃蛋白酶对胃黏膜与十二指肠黏膜的消化侵蚀和刺激作用，缓解溃疡的疼痛。③有些抗酸药如氢氧化铝、三硅酸镁等还能形成胶状保护膜，覆盖于溃疡面和胃黏膜发挥保护作用。临床应用常用的抗酸药及其作用特点如下：碳酸钙：中和胃酸作用较强、作用快而持久（可持续约3小时）。也可用作补钙剂。中和胃酸时产生CO2，可引起嗳气、腹胀；加之进入小肠的Ca2+可促进胃泌素的分泌，从而引起反跳性胃酸分泌增加。氢氧化镁：口服后中和胃酸作用较强、起效较快。Mg2+

有导泻作用，少量吸收后经肾排出，肾功能不良可引起血中Mg2+浓度升高。三硅酸镁：抗酸作用较弱、作用慢而持久，在胃内生成的胶状二氧化硅对溃疡面有保护作用。氢氧化铝：中和胃酸作用较强、起效缓慢、作用持久。作用后产生的氧化铝具有收敛、止血和致便秘作用。长期服用可影响肠道对磷酸盐的吸收。碳酸氢钠：俗称小苏打，作用强、起效快、作用持续时间短暂。中和胃酸时产生CO2，可引起嗳气、腹胀，继发性胃酸分泌增加。口服后可被肠道吸收，导致血液和尿液碱化。临床应用不作为治疗消化性溃疡的首选药物：由于单一的抗酸药物仅仅是直接中和已经分泌的胃酸，而不能调节胃酸的分泌，有些甚至可能造成反跳性的胃酸分泌增加，故不能作为治疗消化性溃疡的首选药物。抗酸药多为复方制剂：以增强治疗效果，减少不良反应，如复方氢氧化铝片（含氢氧化铝、三硅酸镁、颠茄流浸膏）、氢氧化铝凝胶、氢氧化镁混悬剂等02二、抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药分类：包括H₂受体阻断药、H⁺-K⁺-ATP酶抑制药、M胆碱受体阻断药及胃泌素受体阻断药。定义：抑制胃酸分泌药又称抑酸药，能通过各种机制抑制胃酸分泌，是治疗消化性溃疡的首选药物。​胃酸分泌调控机制​胃酸由胃壁中的壁细胞分泌，受神经和激素体液系统的复杂整合调控。​迷走神经释放的乙酰胆碱（ACh）、肠嗜铬样细胞（ECLcell）释放的组胺、胃窦部的G细胞（内分泌细胞）释放的胃泌素，对胃酸分泌起重要调控作用。​壁细胞的基底膜侧存在M胆碱受体、胃泌素受体和组胺H₂受体，这3种受体兴奋分别通过不同途径，最终使壁细胞黏膜侧（胃腔侧）的H⁺-K⁺-ATP酶活性增加。​H⁺-K⁺-ATP酶作为质子泵，向胃黏膜腔排出H⁺（质子），同时将K⁺泵入壁细胞，使胃液pH维持在0.9～1.8，而壁细胞内的pH为7.3。抑制胃酸分泌药常用药物依据大量研究证明，虽ACh和胃泌素直接作用也能促进壁细胞的胃酸分泌，但肠嗜铬样细胞释放的组胺是促进胃酸分泌最重要的调节途径，因此H₂受体阻断药和H⁺-K⁺-ATP酶抑制药是临床上最常用的抑制胃酸分泌药。（一）H2受体阻断药临床常用的H2受体阻断药：西咪替丁（cimetidine，甲氰咪胍）雷尼替丁（ranitidine）法莫替丁（famotidine）尼扎替丁（nizatidine）（一）H2受体阻断药体内过程本类药物口服吸收迅速，1～3小时后达到血药浓度峰值。与血浆蛋白结合率较低。仅小部分（10%～35%）被肝脏代谢。以代谢产物或原形药物从肾脏滤过排出，部分经肾小管分泌排出，故肌酐清除率降低的患者应减少药量。血液透析只能排出少量药物，故晚期肝病合并肾功能不良的患者慎用。临床常用的H2受体阻断药药物名称生物利用度/%相对作用强度血浆半衰期/小时疗效持续时间/小时西咪替丁8011.5～2.36雷尼替丁505～102～2.712法莫替丁40323＞12尼扎替丁＞905～101～28（一）H2受体阻断药药理作用及机制受体阻断药竞争性地阻断壁细胞基底膜的H2受体。对基础胃酸分泌的抑制作用最强，对进食、胃泌素、迷走神经兴奋以及低血糖等诱导的胃酸分泌也有抑制作用，对夜间胃酸分泌具有良好的抑制作用，可减少夜间胃酸分泌，对十二指肠溃疡具有促进愈合作用。（一）H2受体阻断药临床应用为治疗胃及十二指肠溃疡疾病的最常用药物。主要应用于胃和十二指肠溃疡，能减轻溃疡引起的疼痛，促进胃和十二指肠溃疡的愈合。亦可应用于无并发症的胃食管反流综合征和预防应激性溃疡的发生。（一）H2受体阻断药不良反应不良反应发生率较低（＜3%），其中西咪替丁不良反应较多。以轻微的腹泻、便秘、眩晕、乏力、肌肉痛、皮疹、皮肤干燥、脱发为主。中枢神经系统反应较为少见，可出现嗜睡、焦虑、幻觉、谵妄、语速加快、定向障碍等。长期大剂量使用西咪替丁，偶见男性出现精子数目减少、性功能减退、男性乳腺发育、女性溢乳等内分泌系统症状，原因为西咪替丁与雄激素受体结合并拮抗其作用。偶见心动过缓、肝肾功能损伤、白细胞减少等。（一）H2受体阻断药药物相互作用西咪替丁是肝药酶抑制剂，可抑制苯二氮䓬类、华法林、苯妥英钠、普萘洛尔、茶碱、奎尼丁等药物在体内转化，使上述药物血药浓度升高（二）H+-K+-ATP酶抑制药又称质子泵抑制药。疗效显著、确切，不良反应少，是应用最广的抑制胃酸分泌的药物。临床常用的有：奥美拉唑（omeprazole）兰索拉唑（lansoprazole）泮托拉唑（pantoprazole）雷贝拉唑（rabeprazole）艾司奥美拉唑（esomeprazole）（二）H+-K+-ATP酶抑制药药理作用与作用机制药物基本属性：H⁺-K⁺-ATP酶抑制药属于弱酸性的苯并咪唑类化合物，pKa约为4，为前体药物（prodrug，前药），激活需酸性环境。激活与作用过程：在酸性的壁细胞分泌小管内，转化为次磺酸（sulfenicacid）和亚磺酰胺（sulfenamide）；亚磺酰胺与H⁺-K⁺-ATP酶α亚单位的巯基共价结合使酶失活，减少胃酸分泌。作用特点：H⁺-K⁺-ATP酶是胃酸分泌最后环节，质子泵抑制药对M胆碱受体、H₂受体和胃泌素受体兴奋等各种因素引起的胃酸分泌均有抑制作用。体内活性代谢产物与质子泵结合牢固不可逆，抑制胃酸分泌作用强大（使胃酸分泌减少80%～95%）且持久（24～48小时），虽血浆半衰期仅0.5～2小时。（二）H+-K+-ATP酶抑制药药理作用与作用机制对胃内环境及相关物质影响：使胃内pH升高，反馈性使胃黏膜中G细胞分泌胃泌素，血中胃泌素水平升高；因对组胺、五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌抑制明显，继发性胃泌素水平升高不显著影响抑制胃酸效果。使胃蛋白酶产生减少，对胃黏膜有显著保护作用。对幽门螺杆菌作用：研究证明此类药物对幽门螺杆菌有抑制作用。1（二）H+-K+-ATP酶抑制药临床应用消化性溃疡、反流性食管炎、幽门螺杆菌感染、上消化道出血、佐林格 - 埃利森综合征（Zollinger-Ellison syndrome）和非甾体抗炎药所致的胃溃疡。（二）H+-K+-ATP酶抑制药不良反应不良反应很少，偶见恶心、呕吐、腹胀、便秘、腹泻、头痛、皮疹等。注意事项本类药物对肝药酶有一定抑制作用，与华法林、地西泮、苯妥英钠等药合用，可使上述药物体内代谢速率减慢；慢性肝病或肝功能减退者，用量宜酌减；长期服用者，应定期检查胃黏膜有无肿瘤样增生。奥美拉唑第一代质子泵抑制剂。体内过程可口服或静脉给药。口服易吸收，单次用药的生物利用度为35%，Tmax 1～3小时，反复用药的生物利用度增加，可达60%。餐后给药吸收延迟，但不影响吸收总量。药理作用奥美拉唑具有强大而持久的抑制胃酸分泌作用。一次口服40mg，3天后胃酸分泌仍部分受抑制。连续服用的效果优于单次服用，每天口服40mg，连服8天，24小时胃液pH平均升高至5.3。奥美拉唑对阿司匹林、乙醇、应激所致的胃黏膜损伤有预防保护作用；有抗幽门螺杆菌作用。兰索拉唑兰索拉唑（lansoprazole）为第二代质子泵抑制药，能选择性进入壁细胞并在此长时间滞留，故作用时间长。抑制胃酸分泌作用与奥美拉唑相同，同时也有保护胃黏膜、抗幽门螺杆菌及增加胃泌素分泌作用。泮托拉唑和雷贝拉唑泮托拉唑（pantoprazole）与雷贝拉唑（rabeprazole）属于第三代质子泵抑制药。口服后吸收迅速，半衰期较短。两药的抗溃疡作用与奥美拉唑相似，但泮托拉唑在pH3.5～7的条件下较稳定。研究显示，雷贝拉唑在抗胃酸分泌能力和缓解症状、治愈黏膜损害的临床效果方面远优于其他抗酸药物。两药对肝脏CYP450酶的亲和力弱于奥美拉唑和兰索拉唑，对其他药物代谢的影响大大降低，使药物治疗更加安全。不良反应轻微，发生率约2.5%。妊娠期和哺乳期妇女禁用。M胆碱受体阻断药可用于治疗胃、十二指肠溃疡，其抑制胃酸分泌的机制有：阻断壁细胞上的M受体，抑制胃酸分泌；阻断胃黏膜中嗜铬细胞上的M受体，减少组胺的释放；阻断胃窦G细胞上的M受体抑制胃泌素的分泌，而间接减少胃酸的分泌。M受体阻断药还有解痉作用。目前该类药物在临床应用较少。（三）M胆碱受体阻断药（三）M胆碱受体阻断药阿托品和溴丙胺太林可减少胃酸分泌，解除胃肠痉挛，但不良反应较多。哌仑西平（pirenzepine）和替仑西平（telenzepine）能选择性阻断胃壁细胞M1受体，常规剂量仅抑制胃酸分泌，对唾液腺、平滑肌和心房M受体亲和力低。不良反应以消化道症状为主（如口干），还可出现视物模糊、头痛、眩晕、嗜睡等。1（四）胃泌素受体阻断药胃泌素受体阻断药抗溃疡作用机制有：与胃泌素竞争胃泌素受体，抑制胃酸和胃蛋白酶分泌；促进胃黏膜黏液合成，增强胃黏膜的黏液 -HCO3-保护屏障。（四）胃泌素受体阻断药丙谷胺（proglumide）口服吸收迅速，生物利用度为60%～70%。可用于治疗胃和十二指肠溃疡、胃炎等。因其抑酸作用较弱，临床已不再单独应用于治疗溃疡病。本药还有利胆作用。（五）其他——伏诺拉生伏诺拉生（vonoprazan）是一种新型的抑酸药，属于钾离子竞争性酸拮抗剂（P-CAB）。该药通过与钾离子竞争，与H+-K+-ATP酶非共价结合，可逆性抑制H+-K+-ATP酶活性。与质子泵抑制药相比，本药为非前体药物，无须激活，可同时抑制静息和活化状态质子泵；t1/2约7小时，且在酸性环境下稳定，抑酸作用强。口服易吸收，其抑酸作用不受食物影响。不良反应以腹泻、便秘等胃肠道反应为主。肝、肾疾病患者慎用本药。由于升高胃pH，本药不宜与口服生物利用度受胃内pH影响的药物合用。我国批准本药用于治疗反流性食管炎，日本批准联合用药根治幽门螺杆菌感染。03三、胃黏膜保护药定义：指增强胃黏膜屏障功能的药物。胃黏膜屏障构成细胞屏障：由胃黏膜细胞顶部的细胞膜和细胞间的紧密连接组成，可抵抗胃酸和胃蛋白酶。黏液-HCO₃⁻屏障：是双层黏稠胶冻状黏液，内含HCO₃⁻和不同分子量糖蛋白，疏水层位于黏液下层，主要由磷脂组成；存在于胃液的是可溶性黏液，位于黏膜细胞表面的是可见性黏液（厚度0.2-0.6mm，覆盖黏膜细胞表面起保护作用）；HCO₃⁻与可见性黏液相混合，在胃黏膜表面形成黏液不动层，构成该屏障，形成pH梯度（胃腔面pH1-2，近黏膜细胞面pH7），防止胃酸和胃蛋白酶损伤胃黏膜细胞。三、胃黏膜保护药相关物质分泌与作用：黏液和HCO₃⁻均由胃黏膜层表浅上皮细胞分泌；这些细胞基底侧有前列腺素E₂（PGE₂）和前列腺素I₂（PGI₂）受体，激动时促进黏液和HCO₃⁻分泌，增加胃黏膜血流量，促进胃黏膜损伤创面愈合。胃黏膜屏障受损影响：胃黏膜屏障功能受损可导致溃疡发作。药物作用机制：增强胃黏膜屏障的药物通过增强胃黏膜的细胞屏障和/或黏液-HCO₃⁻屏障发挥抗溃疡作用。三、胃黏膜保护药米索前列醇（Misoprostol）药物属性：人工合成的PGE₁衍生物。作用机制：进入血液后与壁细胞和胃黏膜浅表细胞基底侧的前列腺素受体结合。胃黏膜保护作用：抑制壁细胞的胃酸分泌（对基础胃酸分泌、组胺及胃泌素等刺激引起的胃酸分泌均有抑制作用，一次应用200μg，抑制率可达75%-95%，抑酸作用持续3-5.5小时）。促进浅表细胞分泌黏液和HCO₃⁻。抑制胃蛋白酶分泌。增加胃黏膜血流，促进胃黏膜上皮细胞增殖重建。米索前列醇（Misoprostol）临床应用：治疗胃和十二指肠溃疡，预防复发。尤其适用于治疗和预防由NSAIDs引起的消化性溃疡、胃出血。因能引起子宫收缩，尚可用于药物流产、产后止血。不良反应：主要表现为腹泻、腹痛、恶心、腹部不适（大多数不影响治疗）。也有头痛、头晕等。禁忌证：孕妇及对前列腺素类过敏者禁用。恩前列素恩前列素（enprostil）作用似米索前列醇特点是作用持续时间较长，一次用药，抑制胃酸作用持续12小时。药物属性：蔗糖硫酸酯的碱式铝盐。作用过程：口服后在胃酸中解离为氢氧化铝和硫酸蔗糖复合离子。临床应用：治疗消化性溃疡、反流性食管炎、慢性糜烂性胃炎及幽门螺杆菌感染。不良反应：最常见为便秘，发生率约为2%。硫糖铝（sucralfate）硫糖铝（sucralfate）药理作用：氢氧化铝中和胃酸。硫酸蔗糖复合离子聚合成不溶性的带负电荷的胶体黏稠多聚体，能黏附于胃、十二指肠黏膜表面，增加黏膜表面不动层的厚度、黏性和疏水性。与胃蛋白酶络合，抑制该酶分解蛋白质。与溃疡或炎症表面带正电荷的蛋白质络合，与溃疡面的亲和力为正常黏膜的6倍，牢固地黏附于上皮细胞和溃疡基底部，在溃疡面形成保护屏障，阻止胃酸和消化酶的侵蚀。促进胃、十二指肠黏膜合成PGE₂，从而增强胃、十二指肠黏膜的细胞屏障和黏液-HCO₃⁻屏障。增强表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子的作用，使之聚集于溃疡区，促进溃疡愈合。抑制幽门螺杆菌，阻止其蛋白酶、脂酶对黏膜的破坏。硫糖铝（sucralfate）注意事项硫糖铝在酸性环境中起保护胃、十二指肠黏膜的作用，故应在餐前1小时空腹服用，且不宜与抗酸药及抑制胃酸分泌药合用；因增厚胃黏液层，硫糖铝可降低苯妥英钠、地高辛、酮康唑、氟喹诺酮及甲状腺素的生物利用度；少量Al3+可被吸收，肾衰竭患者禁用。其他具有胃、十二指肠黏膜保护作用的药物枸橼酸铋钾（三钾二枸橼酸铋，胶体次枸橼酸铋）：作用机制：不中和胃酸也不抑制胃酸分泌，在胃液酸性条件下，于溃疡表面或溃疡基底肉芽组织形成坚固的氧化铋胶体沉淀，成为保护性薄膜，减少胃内容物对溃疡部位的侵蚀；抑制胃蛋白酶活性；促进黏膜合成前列腺素；增加黏液和HCO₃⁻分泌；改善黏膜血流；对幽门螺杆菌有一定抑制作用；促进溃疡组织修复和愈合。临床应用：用于胃、十二指肠溃疡，复合溃疡、多发溃疡、吻合口溃疡、糜烂性胃炎等。其他具有胃、十二指肠黏膜保护作用的药物替普瑞酮（teprenone）：药物属性：萜烯类衍生物。作用机制：具有组织修复作用，强化抗溃疡作用；增加胃黏液合成、分泌，使黏液层中脂类含量增加，疏水性增强，防止胃液中H⁺回渗作用于黏膜细胞。临床应用：用于胃溃疡，也可用于急性胃炎和慢性胃炎的急性加重期。不良反应：轻微，极少数患者有便秘、腹胀，皮肤瘙痒，天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）轻度增高，一般停药后可消失。瑞巴派特（rebamipide）：作用机制：保护胃黏膜及促进溃疡愈合；增加胃黏膜血流量和黏液分泌量，促进内源性前列腺素E₂合成，清除黏膜上皮氧自由基，减少幽门螺杆菌感染。临床应用：主要用于治疗胃溃疡，可治疗和预防非甾体抗炎药与乙醇引起的胃溃疡和应激性溃疡，改善急