第五节镇痛药镇痛药是作用于中枢神经系统的阿片受体对痛觉中枢

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化工生物技术教研室第五节镇痛药镇痛药是作用于中枢神经系统的阿片受体，对痛觉中枢产生选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。在治疗剂量下，它不影响意识和其他感觉(如触觉、听觉、视觉等)。该类药物大部分若连续、反复使用有麻醉作用和成瘾性，故又称为麻醉性镇痛药，并被联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品，其镇痛效果和作用机制既不同于解热镇痛药，也有别于麻醉药。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室镇痛药分类镇痛药按结构和来源分为：吗啡生物碱类合成镇痛药镇痛药的构效关系内源性多肽类物质昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室一、吗啡及其半合成衍生物

吗啡（Morphine）是存在于阿片中的一种生物碱。1805年德国药师Sertürner首次从阿片中提取得到吗啡，并仿希腊睡梦之神Morpheus而名之1927年Gulland等阐明吗啡的基本结构1952年Gates等全合成吗啡成功1968年进一步证实其绝对构型由于吗啡全合成成本太高，现一般仍从植物中提取获得吗啡的来源昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室吗啡的结构特点吗啡分子母核为部分氢化的菲核结构，是由A、B、C、D、E五个环稠合组成的刚性分子。其中B/C环呈顺式、C/D环呈反式、C/E呈顺式C5、C6、C9、C13、C14为手性碳原子，但只有16个光学异构体，天然提取的吗啡为左旋体；C3上有酚羟基、C6上连有醇羟基、C7-C8之间是双键、C4-C5之间有一氧桥、N17上有一个甲基。昆明冶金高等专科学校

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吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系，当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾性变化，右旋吗啡无镇痛作用。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室吗啡的结构修饰

（1）将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性和成瘾性均下降。产生了可待因(镇咳药)、乙基吗啡等药物。（2）将吗啡3,6位两个羟基双乙酰化，镇痛活性和成瘾性均增加，产生海洛因，为毒品。

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化工生物技术教研室（4）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙吗啡(那洛啡)。类似物纳洛酮或纳曲酮还是吗啡受体纯拮抗剂。三者都是吗啡中毒的解救剂，也是研究阿片受体的理想工具药。（3）将吗啡6位羟基氧化成酮，7,8位双键还原，14位引入羟基得羟吗啡酮。镇痛活性和成瘾性均增加；将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活性下降，它们都曾用作镇痛药。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室讨论：试归纳一下吗啡经过哪些结构修饰后可降低其成瘾性？

（1）将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性和成瘾性均下降。如可待因、乙基吗啡等。（2）将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活性下降。（3）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮等。

课堂活动1昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室典型药物盐酸吗啡性状:本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。吗啡具有酸碱两性，其17位叔氮基团能与无机酸生成稳定的盐，临床常用其盐酸盐。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室稳定性：吗啡及其盐酸盐含有酚羟基，见光易氧化变色。其水溶液放置后，可自动氧化生成毒性较大的双吗啡（又称伪吗啡）、N-

氧化吗啡和微量甲胺等。

本品在盐酸或磷酸等酸性溶液中加热可发生脱水及分子重排反应生成阿扑吗啡。

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化工生物技术教研室鉴别：本品水溶液遇中性FeCl3试液呈蓝色；与甲醛、硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）

作用：本品为阿片μ受体激动剂。具有镇痛、镇咳、镇静作用，但有便秘等不良反应。临床主要用于抑制剧烈疼痛或麻醉前给药。连续使用可有成瘾性，并对呼吸抑制，应严格按照国家有关法令进行管理。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室盐酸纳洛酮性状：本品为白色结晶或类白色结晶性粉末，有吸湿性；在水、稀酸、强碱中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚、氯仿中几乎不溶。其水溶液显酸性。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室鉴别：因含酚羟基可与FeCl3试液反应显淡蓝紫色。作用：本品为阿片受体专一性拮抗剂，其拮抗阿片受体的作用强度为μ受体＞κ受体＞δ受体。是研究阿片受体的理想工具药，也是吗啡中毒的解毒剂。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室二、合成镇痛药

通过对吗啡分子中E、C、B、D环依次进行去除或开环，发现了以下四类主要的合成镇痛药。吗啡烃类将吗啡的呋喃环（E环）去除即得吗啡烃(又称吗啡喃)母核，常用药物有布托啡诺。苯吗喃类将吗啡烃母核再去除环己烯（C环），并在断裂处残留小的烃基（甲基）得苯吗喃类衍生物，其典型药物是喷他佐辛。类似物有氟镇痛新等，其镇痛作用比喷他佐辛强，兼有安定和肌松作用。结构类型及典型药物昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室苯基哌啶类此类药物可看作是吗啡分子只保留苯环和哌啶环的类似物。常见典型药物有哌替啶和芬太尼等氨基酮类本类药物可看成是在苯基哌啶类的基础上，将哌啶环打开的类似物，也称双苯基丙胺类。临床使用的药物有美沙酮。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室1、吗啡烃类酒石酸布托啡诺性状：本品为白色粉末，在水和稀酸中易溶稳定性：需密封、避光保存作用：本品既是阿片μ受体拮抗剂，又是κ受体激动剂，有双重作用，称为部分激动剂或拮抗性镇痛药。主要用于中、重度疼痛止痛和辅助麻醉。成瘾性小，但长期使用也产生依赖性。有首过效应，不能口服。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室2、苯吗喃类又名镇痛新。喷他佐辛旋光性：本品有手性碳，具旋光性，左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍，临床常用外消旋体。性状：本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦；氯仿中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可与酸成盐溶于水。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室鉴别：本品含酚羟基，其稀硫酸液加FeCl3试液显黄色；含双键，其盐酸液能使高锰酸钾褪色。作用：本品为阿片κ受体强激动剂，但对μ受体有微弱拮抗作用，也称部分激动剂。镇痛作用为吗啡的1／3；几无成瘾性，副作用小，但应防止滥用。本品口服有首过效应，生物利用度为20％～50％。口服制剂一般用其盐酸盐，皮下肌注或静脉滴注给药制剂常用其乳酸盐。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室3、苯基哌啶类化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐又名度冷丁。盐酸哌替啶性状：本品为白色细小的结晶性粉末，无臭；在水、乙醇中易溶。易吸潮，见光易变质，应密闭、避光保存。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室稳定性：本品虽含酯键，但因邻位苯基和哌啶基的空间位阻影响，使其不易水解。其水溶液在pH=4时最稳定，短时间煮沸，不被破坏。鉴别：本品水溶液加碳酸钠试剂，即析出油滴状的哌替啶，干燥后凝成黄色或淡黄色固体。本品遇甲醛、硫酸试液显橙红色；其乙醇溶液可与苦味酸试液产生黄色沉淀。作用：本品为阿片μ受体激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10，作用时间短；成瘾性较吗啡弱。常用于各种剧痛的镇痛，还有解痉作用。口服有首过效应，应注射给药。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室枸橼酸芬太尼性状：本品为白色结晶性粉末，味微酸；在热异丙醇中易溶，水和甲醇中可溶，氯仿和乙醚中微溶。作用：本品为强效阿片μ受体纯激动剂。具有高效、高亲脂性和持效时间短的特点，常用于外科手术前后镇痛或辅助麻醉；也可做成经皮给药系统制剂用于癌症剧痛的止痛。但成瘾性较强。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室4、氨基酮类性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦；在水、醇和氯仿中易溶，不溶于乙醚。盐酸美沙酮旋光性：本品有一手性碳原子，具有旋光性，左旋体的镇痛作用比右旋体强20倍。药用品为外消旋体。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室稳定性：本品水溶液见光分解，变成棕色；其旋光度会随pH改变而降低。作用：本品为阿片μ受体激动剂。镇痛作用较强，临床常用于创伤、癌症剧痛和手术后止痛。并有显著镇咳作用，还用于戒毒治疗(脱瘾疗法)。但长期使用也有成瘾性。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室三、镇痛药的构效关系总结天然镇痛药及合成镇痛药的结构特点，并进行镇痛药的构效关系研究表明，吗啡及其半合成衍生物和各类全合成镇痛药虽然结构复杂多样，却具有类似的药理作用。主要原因是吗啡及其衍生物具有共同的药效构象，通过与体内有三维立体结构的阿片受体的结合与相互作用产生镇痛活性；并依此出现了所谓“三点论”的阿片受体学说。昆明冶金高等专科学校

化工生物技术教研室该学说提出了镇痛药的共同药效模型（构效关系）及阿片受体模型，具体概括为以下三点：分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。都有一个碱性中心，并能在生理pH下部分电离成阳离子，以便与受体表面的阴离子部位相结合。分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性中心和苯环几乎处于同一平面上，以便与受体结合；哌啶环的乙撑基突出于平面之前，